冻干制剂工艺研究培训课件
B真空冷冻干燥技术PPT课件
SIP 在线灭菌
蒸汽灭菌 121 ℃ F0>8
SIP
VHP 气化双氧水灭菌
气体灭菌 VOP 臭氧消毒
EO 环氧乙烷灭菌
目前国际、国内的GMP标准主要推荐使用蒸汽灭菌的方法
CIP在线清洗
复压过滤器的灭菌与完整性试验
冻干结束后,为了向药瓶内导入包括不活性气 体的无菌气体,必须在复压回路设置无菌过滤 器。
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GMP 无菌技术
无菌技术 按照现行的药品生 产管理法规，对整 个药品生产过程进 行控制，以防止制 品在生产过程中不 被污染。
冻干原理
冻干（冷冻干燥）是将含水物质，先冻 结成固态，而后使其中的水分从固态升 华成气态，以除去水分而保存物质的方 法。
冷冻干燥的应用
医药行业 如：生物工程、生物制品（疫苗、血制
真空冷冻干燥技术
设计制造技术
控制 制造 设计 真空
冷冻 循环
冻干技术 利用冻干的微观 机理，使用冻干 曲线来最大程度 做出好的产品， 并且不断的优化 曲线，来节约生 产运行成本。
冷冻干燥
优化曲线 冻干工艺
冻干技术
FDA
设计制造技术 通过合理的利用冻干原 理，并且结合其他现代 技术，生产制造一台能 够符合现代药品生产的 冻干设备。
真空冷冻干燥原理ppt课件
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真空冷冻干燥过程中关键的概念
1.共晶温度 2.共溶温度
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真空冷冻干燥过程中关键的概念
共晶温度：当溶液温度达到某一温度时，其液态和所形成固态 中的组分完全相同，这时的温度称为共晶温度。 一般预冻过程应低于其共晶温度10-20℃。
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真空冷冻干燥过程中关键的概念
共溶温度：固态混合液体在升温熔化过程中，当达到某一温度时，固体中开 始出现液态，此温度称为溶液的共溶温度。 在一次干燥中物料冻结层的温度一定要低于其共溶点。
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真空冷冻干燥的程序
4、整个升华干燥的时间约12-24小时左右，与产品在每瓶内的装量，总装量， 玻璃容器的形状、规格，产品的种类，冻干曲线及机器的性能等等有关。 5、冻干结束后，要放干燥无菌的空气进入干燥箱，然后尽快地进行加塞封口， 以防重新吸收空气中的水份。
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真空冷冻干燥有下列优点
1．冷冻干燥在低温下进行，因此对于许多热敏性的物质特 别适用。 2．在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小。 3．微生物的生长和酶的作用无法进行。
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4．体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。
5．干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而 完全。
6．干燥在真空条件下进行，一些易氧化的物质得到了保护。
7．干燥能排除95-99%以上的水份。
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真空冷冻干燥缺点
冷冻干燥成本高（投资费用与运行成本都很高）。 冷冻干燥时间长，生产周期长。
真空冷冻干 燥原理
.ห้องสมุดไป่ตู้
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注射用胸腺五肽为什么不直接加热干燥或者晾 干，而要真空冷冻干燥？
冻干工艺的优化ppt参考课件
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Key Thermal Properties 主要的热性质
• Degree of Supercooling 过冷度
• Eutectic or Collapse Temperature 共晶或塌陷温度
• Degree of Crystallization 结晶度
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Basic Definition of a Eutectic 共晶点的基本定义
冷冻干燥是一个是物质稳定的过程，在该过程中，冻干 的溶剂先结晶，在产品中形成一定的结构，然后靠升华 和解吸附作用将溶剂的量减少至不足以维持生物生长和 发生化学反应的程度。
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Basic Difference 基本差别
• Lyophilization – product remains frozen during the drying process 冻干-干燥过程中产品保持冷冻
• The degree of crystallization is the ratio of the ice formed in the product to the amount of ice formed in an equal amount of water. 结晶度是指产品中形成的冰的量和等量水形成 的冰的量的比率
• That temperature at which the number of degrees of freedom in a system during freezing is zero. (f = 0) 冷冻过程中，该温度下系统的自由度为零
• The point of intersection between the solubility curve for a saturated solution and the depression of the freezing point of the solvent 饱和溶液的溶解曲线和溶剂结冰点凹陷的交点
03-冻干工艺培训教材第一章、前言
03-冻干工艺培训教材第一章、前言一、国内、外真空冷冻干燥技术的进展1、国外真空冷冻干燥技术的进展历程及现状冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不通过液体状态而直截了当升华，如此干燥后的物质，其物理、化学和形状差不多不变，有效成分缺失小，复水性好，密封储存周期长。
冷冻干燥能专门好的储存食物早就为人们所知，古代北欧的海盗利用干寒空气的自然条件来干燥和储存食物，确实是其中一例。
然而，将冷冻干燥作为科学技术，依旧近百年来的事。
1890年阿特曼（Altmann）改变过去制作标本的方法，采纳冷冻干燥的方法成功冻干储存了各种器官和组织，他的工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在制作生物标本中的最早应用。
1909年谢盖尔（Shackell）将冻干引入细菌学和血清学领域。
他采纳盐冰预冻，在真空状态下，用硫酸作吸水剂，对补体、抗毒素、狂犬病毒等进行冻干，其设备虽十分简单，但却是后世先进冻干机的雏形。
1912年卡瑞尔（Carrel）第一提出用冻干技术为外科移植储存组织。
1935年第一台商业用冻干机咨询世，1940年冻干人血浆开始投入市场。
第二次世界大战中，由于冻干人血浆和青霉素的大量需求，推动了冻干在医药、血液制品等方面的应用和迅速进展。
战后，冻干法又迅速扩展到各种疫苗、药品等领域。
1930年弗洛斯道夫进行了食品冻干的试验，1949年他在著作中展望了冻干在食品中和其他疏松材料方面应用的前景。
二次世界大战后，英国食品部在阿伯丁的试验工厂也进行了食品冻干的研究。
他们在综合了当时一些研究成果的基础上，于1961年公布了试验成果，证明冻干法用于食品加工是一种能获得优质食品的方法。
随后在美、日、英、加等国相继建立起冻干食品的工厂，到1965年全球已有食品冻干厂50多家。
现在冻干食品除在宇宙航行、军队、登山、航海、探险等专门场合受到欢迎外，在一样的民用食品中也确立了稳固的地位。
目前，世界上已有较大规模的真空冷冻干燥食品企业130多家.真空冻干食品也在欧美日等国市场迅速流行。
03-冻干工艺培训教材第一章、前言
第一章前言一、国内、外真空冷冻干燥技术的发展1、国外真空冷冻干燥技术的发展历程及现状冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。
冷冻干燥能很好的保存食物早就为人们所知，古代北欧的海盗利用干寒空气的自然条件来干燥和保存食物，就是其中一例。
但是，将冷冻干燥作为科学技术，还是近百年来的事。
1890年阿特曼（Altmann）改变过去制作标本的方法，采用冷冻干燥的方法成功冻干保存了各种器官和组织，他的工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在制作生物标本中的最早应用。
1909年谢盖尔（Shackell）将冻干引入细菌学和血清学领域。
他采用盐冰预冻，在真空状态下，用硫酸作吸水剂，对补体、抗毒素、狂犬病毒等进行冻干，其设备虽十分简陋，但却是后世先进冻干机的雏形。
1912年卡瑞尔（Carrel）首先提出用冻干技术为外科移植保存组织。
1935年第一台商业用冻干机问世，1940年冻干人血浆开始投入市场。
第二次世界大战中，由于冻干人血浆和青霉素的大量需求，推动了冻干在医药、血液制品等方面的应用和迅速发展。
战后，冻干法又迅速扩展到各种疫苗、药品等领域。
1930年弗洛斯道夫进行了食品冻干的试验，1949年他在著作中展望了冻干在食品中和其他疏松材料方面应用的前景。
二次世界大战后，英国食品部在阿伯丁的试验工厂也进行了食品冻干的研究。
他们在综合了当时一些研究成果的基础上，于1961年公布了试验成果，证明冻干法用于食品加工是一种能获得优质食品的方法。
随后在美、日、英、加等国相继建立起冻干食品的工厂，到1965年全球已有食品冻干厂50多家。
现在冻干食品除在宇宙航行、军队、登山、航海、探险等特殊场合受到欢迎外，在一般的民用食品中也确立了稳固的地位。
目前，世界上已有较大规模的真空冷冻干燥食品企业130多家.真空冻干食品也在欧美日等国市场迅速流行。
冻干工艺培训教材(东富龙)-第三章、冻干机的结构和配置
第三章 冻干机的结构与配置第一节 冻干机在冻干药品生产过程中的关系冻干机在冻干药品生产过程中的关系如下：主要灭菌。
将药品主药和辅料溶解在适当的溶剂中（注射用水）。
用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后用0.22μm 的过滤器除菌过滤。
将已除去的药液灌注到容器中，并在容器端口半上胶塞。
在无菌环境中把半上胶塞的药液或开口托盘（冻干原粉）移至冻干机的干燥箱内搁板上，有的工艺的这一步也可能采用另一腔室先进行预冻结。
通过冻干机的运行，对搁板冻结、抽真空和对搁板加热供能，使药品在固态下，通过升华除去大部分的水分。
然后加热蒸发解吸附去除残余水分。
通过安装在干燥腔室内的液压或螺杆式升降装置全压塞（小瓶冻干）。
对托盘中块状粉进行粉碎、过筛、装桶、加内塞（托盘冻干）。
由此可见，冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备，制品中的水分由它来去除。
制品在冻干腔室内的无菌状态下完成干燥、解吸附除去水分和全压塞等操作。
后 处 理药液配置第二节冻干设备的系统组成产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行，这个装置叫做真空冷冻干燥机，简称冻干机。
冻干机主要由制冷系统、真空系统、循环系统、液压系统、控制系统、CIP/SIP 系统及箱体等组成。
一、制冷系统制冷系统在冻干设备中最为重要，被称为“冻干机的心脏”。
制冷系统由制冷压缩机、冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀所构成，主要是为干燥箱内制品前期预冻供给冷量；以及为后期冷阱盘管捕集升华水汽供给冷量。
冷冻干燥过程中常常要求温度达到-50℃以下，因此在中、大型冷冻干燥机中常采用两级压缩进行制冷。
主机选用活塞式单机双级图3-1制冷系统压缩机，每套压缩机都有独立的制冷循环系统，通过板式交换器或冷凝盘管，分别服务于板层和冷凝器。
根据控制系统的运行逻辑，压缩机可以独立制冷板层或制冷冷凝器。
制冷机组应有足够大的制冷量储备，能应付绝大多数制冷异常的情况，即使满负荷工作时，也不至于达到系统极限。
在制冷系统中，除装有显示的高、中、低压、油压力表外，还装有各种压力控制器。
冻干机生产使用培训课件
度以下，但这里玻璃化转变温度不是指完全的玻璃化，因为完全的玻璃化是指整
个样品都形成了玻璃态，实现完全玻璃化要求极高的地降温速率，几乎是不可能
的。冻干过程呢个的玻璃化温度指最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度。因为在冻
结过程中随着冰晶的析出，剩余溶液的浓度逐渐增加，当达到一定浓度时，剩余
的水分不再结晶，此时的溶液达到最大冻结浓缩状态，对应得温度称为最大冻结
反复预冻升华法：某些共溶点较低的制品，即便很低的温度下也不能达到完全冻结。 外观看好象已经冻结完全，但在升华过程中，往往冻快软化，产生气泡，并在制品表 面形成粘稠状网状结构，影响升华干燥的进行，如蜂蜜、王浆等其物质结构比较复杂 又粘稠的制品往往不易冻结，在升华中出现上述情况。可采用反复预冻方法来解决。 应用此种方法，可提高冻干效率，也改善了制品的质量，缩短冻干周期。
水的三相点的温度是0.01℃， 压强是546.84Pa
冻干理论知识
溶液的冷冻干燥过程
• 冻干溶液一般都是配置成含固体物质4%-15%的稀溶液。 • 溶液里水的组成：
1、大部分水是以水分子的形式存在于溶液中的自由水。 2、少部分是吸附于固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一 些极性基团上的结合水。
3、固定于生物体和细胞中的水，大部分也是可以冻结和升华的 自由水。也含有一些不能冻结、很难去除的结合水。
和通常的干燥方法如晒干、烘干、煮干、喷雾干燥相比， 有以下优点：
• 它是在低温下干燥，不使蛋白质产生变性，使微生物 之类失去生物活力。
• 由于是低温干燥，使物质中的挥发性成分和受热变性 的营养成分和芳香成分损失很小。
• 在低温干燥过程中，微生物的生长和酶的作用几乎无 法进行，能最好的保持物，溶 质颗粒之间的“液态桥”已被冻成“固态桥”，两颗粒间的相对 位置已经被固定下来，并且两颗粒之间不存在气液界面的表面张 力，随着溶剂的不断升华，“固桥”不断减少，但两颗粒之间的 相对位置已不再发生变化，直至“固态桥”完全消失。
冻干工艺的优化ppt
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根据产品的性质、市场需求和生产成本等因素，选择适合的冻干工艺。
共性问题和个性问题
不同产品在冻干过程中可能遇到的问题既有共性也有个性，需要针对具体情况制定相应的解决方案。
比较不同产品的冻干工艺
不同产品由于性质不同，适用的冻干工艺也会有所不同。
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冻干工艺优化效果评估
评估冻干制品的外观是否符合要求，如是否有裂纹、气泡等。
预冻温度
降低预冻温度可以增加干燥时间，提高干燥效果。但过低会导致冰晶过大，不利温度可以加快升华速度，但过高的温度会导致产品过热或升华不完全。
升华压力
提高升华压力可以提高升华速度，但过高的压力可能导致产品结构变化或设备负荷过大。
升华干燥优化
降低解吸温度可以减少解吸时间，提高干燥效率；但过低可能导致产品过冷或解吸不完全。
冻干工艺原理
冻干工艺的定义与原理
冻干工艺分类
根据不同的干燥物料和干燥目的，冻干工艺可分为普通冻干和真空冷冻干燥两种。
冻干工艺应用
冻干工艺广泛应用于医药、生物、食品、化工、材料等领域，特别适合于需要保留原有结构和活性的物料的干燥。
冻干工艺的分类及应用
冻干工艺发展趋势
随着科技的不断进步和应用领域的拓展，冻干工艺技术也在不断发展和改进，如采用更加先进的控制系统和更加优化的干燥工艺，以提高干燥效果和产品质量。
增加产品收率
提高产品质量与收率
节能降耗
通过控制冻干温度和时间，降低能源消耗，减少生产成本。
降低运营成本
通过优化冻干工艺，减少设备损耗和维修成本，降低整体运营成本。
降低能源消耗与成本
缩短生产时间
通过优化冻干工艺，减少冻干时间和生产周期，提高生产效率。
冻干工艺培训教材(东富龙)-第七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证
冻干工艺培训教材（东富龙）-第七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证冷冻干燥技术笫七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证第一节GMP对药品工艺验证的要求GMP对药品工艺验证的原则要求是：1、药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。
2、产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。
当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行验证。
3、应根据验证对象提岀验证项LI、制定验证方案，并组织实施。
验证工作完成后应写出验证报告，山验证工作负责人审核批准。
4、验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。
验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。
5、药品生产过程的验证内容必须包括：a）空气净化系统b）工艺用水及其变更c）设备清洗d）主要原辅材料变更e）灭菌设备和药液滤过及灌封（分装）系统。
（适用于无菌药品生产过程的验证）第二节药品冷冻干燥的GMP验证方案以南海朗肽公司的“外用重组碱性成纤维细胞生长因子冻干粉主产丄艺验证方案”为例，来说明药品冷冻干燥的GMP _£艺验证。
一、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案1、方案起草审批75笫七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证设备名称设备编号验证方案编号起草姓名日期起草人审核姓名日期质管部长批准姓名日期验证委员会主任2、验证人员名单部门姓名生产管理部质量管理部设备动力部验证小组组长3、概述3.1冻干粉剂培养基无菌灌装模拟试验验证方案已执行并得到认可，在此基础上，对外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产过程进行全面验证，证明整个生产系统能够生产出符合质量标准的产品。
3.2验证LI的:通过本方案的实施证明外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉的整个生产过程能进行严格的控制，生产工艺具有良好稳定性，产品质量符合本公司内控标准。
3、3本方案在车间试产的前三批产品的生产过程中实施。
冷冻干燥原理培训课件(冻干原理)解析
▪ 真空系统对于产品的升华干燥是必不 可少的。
1.3 加热系统
▪ 加热系统对于不同的冻干机有不同的 加热方式。有的是利用直接电加热法； 有的则利用中间介质来进行加热，由 一台循环泵泵使中间介质不断循环。
▪ 加热系统的作用是对冻干箱内的产品 进行加热，以使产品内的水份不断升 华，并达到规定的残余水份要求。
1.4 控制系统
▪ 控制系统由各种控制开关，指示调节 仪表及一些自动装置等组成，它可以 较为简单，也可以很复杂。一般自动 化程度较高的冻干机则控制系统较为 复杂。
▪ 控制系统的功用是对冻干机进行手动 或自动控制，操纵机器正常运转，以 冻干出合乎要求的产品来。
2、冻干机的组成按结构分
▪ 由冻干箱或称干燥箱、冷凝器或称水 汽凝集器、冷冻机、真空泵和阀门、 电气控制元件等组成。
▪ 冷凝器的功用是把冻干箱内产品升华 出来的水蒸气冻结吸附在其金属表面 上。
四、共溶点及其测量方法
1.共熔点的概念
▪ 制品内的各种组份全部冻结成固体的 温度即为共熔点。
2、共熔点的意义
▪ 由于冷冻干燥是在真空状态下进行。只有 制品全部冻结后才能在真空下进行升华， 否则有部分液体存在时，在真空下不仅会 迅速蒸发，造成液体的浓缩使冻干制品的 体积缩小；而且溶解在水中的气体在真空 下会迅速冒出来，造成象液体沸腾的样子， 使冻干产品鼓泡，甚至冒出瓶外。
2.1 冻干箱
▪ 冻干箱是一个能够致冷到-40℃左右， 能够加热到+50℃左右的高低温箱， 也是一个能抽成真空的密闭容器。
▪ 它是冻干机的主要部分，需要冻干的 产品就放在箱内分层的金属板层上， 对产品进行冷冻，并在真空下加温， 使产品内的水份升华而干燥。
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冻干制剂工艺研究
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2.6 冻干中常出现的异常现象和处理方法
1.产品抽真空时喷瓶：预冻温度没有低于共熔点温度，或已 低于共熔点温度，但时间还不够，导致产品没有冻实。或在
升华干燥阶段中供热太快、受热不匀，导致局部熔化，在抽
真空时喷瓶。
2.产品有干缩和鼓泡现象：这是由于在升华中加热太高或局部真空
不良使产品温度超过了熔点温度出现了局部熔化，由液体蒸发为汽
冻干制剂工艺研究
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冻干制剂工艺研究
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2.7 冻干技术的优缺点
优点：
1.可避免药品因高温而分解，如产品中的蛋白质、多肽、 酶类不易变性。
2.所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性。
3.含水量低，一般在1%~3%范围内，且在真空中进行干燥， 故不易氧化，有利于产品长期贮存。
4.产品中的微粒较少。
4.酸碱调整剂 在冷冻干燥过程和储存过程中，能将生物制 品的pH调整到活性物冻质干制的剂工最艺研稳究定区域的物质。1如4 磷酸、
C.升华干燥（一次干燥）：
在低温下对物料加热，使其中被冻结成冰的“自由水” 直接升华成水蒸气。一般包括“一次升华法”和“反复
冷冻升华法”。一次干燥结束后，药品中大约90％ 的水分被除去。
5.产品剂量准确，外观冻优干制良剂工。艺研究
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缺点： 1.溶剂选择范围窄。 2.有些产品冻干后溶解性下降，重新溶解出现浑浊。 2.需特殊设备，耗时较长，成本较高。
冻干制剂工艺研究
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实例——注射用辅酶A的无菌冻干制剂
【处方】辅酶A
56.1单位
主药
水解明胶
5mg
填充剂
甘露醇
10mg
填充剂
葡萄糖酸钙
体，造成体积缩小，严重的熔化会产生鼓泡。解决方法是降低加热
温度和提高冻干箱的真空度，应控制产品温度，使它低于共熔点温 度5℃。
冻干制剂工艺研究
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3.产品颜色不均匀：产品 有结晶花纹，这是由于冷 冻速率缓慢引起的，解决 方法是提高冷冻速率不在 0℃左在的温度停留，使 产品冻结成较小的晶体。 有时产品中能看到一圈颜 色较深的分层线，这往往 是升华中短时间真空不良 造成的，短暂停电会产生 这种现象
1969年，世界各地纷纷制定GMP计划，国际贸易组织决定执行
冻干的GMP标准。
冻干制剂工艺研究
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冻干制剂工艺研究
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原理
干燥是物品的失水过程， 利用水的三相图可以说明冻干 的过程和原理。
三线： OA,OB,OC分别为水 的三态转化平衡曲线。
一点：O点为冰水气的三相 平衡点，该点温度为0.01 ℃， 压力为4.6mmHg(0.61KPa).
1mg
填充剂
半胱氨酸
0.5mg
抗氧剂
• 冻干后的物料，经密封后，可以在室温或4℃以下长 期保存。
冻干制剂工艺研究
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发展概况
1933年，美国宾州大学用玻璃器皿系统，首次实现血清的冷冻 干燥。
1928年，发现青霉素；1938年，实现青霉素的冷冻干燥，并使 冻干的青霉素在二战期间的临床医学上得到了重要应用。几年 后，冻干成为保存疫苗的一种常用方法。
冻干制剂工艺研究
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按保护剂功能和性质分类：
1.冻干保护剂 在冻结和干燥过程中，可以防止活性组分发 生变形的物质，如甘油、二甲亚砜（DMSO)、蔗糖等。
2.填充剂 能阻止有效组分随水蒸气一起升华逸散，并使有 效组分成形的物质，如甘露醇、乳糖、明胶等。
3.抗氧化剂 用作防止生物制品在冷冻干燥过程以及储存过 程中发生氧化变质的物质，如维生素D、维生素E、蛋白 质水解物、硫代硫酸钠等。
冻干制剂工艺研究
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A.降温，冷冻：处于a点的水经
过恒压降温过程，将沿ab线移动
并在OA的交叉点上结冰，最后
到达b.
B.抽真空：b经过恒温降压到达c。
C.升华：再经恒压升温操作，冰
沿着cd方向移动，在OC的交叉
点上开始汽化为水蒸气，到达d
处。
冻干制剂工艺研究
b
a
c
d
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冻 干 机
冻干制剂工艺研究
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冻干制剂工艺研究
为解决巴西咖啡过剩问题，1938年雀巢公司发明了咖啡的冷冻
干燥。
冻干制剂工艺研究
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（随着冻干技术的发展，冻干理论和工艺的研究也逐渐兴旺起 来。）
1944年，Flosdorf撰写了世界上第一部有关冻干技术和理论的 专著。
1951年和1958年先后在伦敦召开第一届和第二届冻干专题讨论 会。
1963年，美国最先制定冻干药品GMP生产标准。
冻干后结构图
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冷冻干燥的保护剂
在药品的冷冻干燥和储藏过程中，很多因素 （如化学成分、冻结速率、干燥固体中剩余水分、 储存环境的温度和湿度等）都会影响其中活性组分 的稳定性，甚至导致失活。大量的实验研究表明大 多数的药品和生物制品都需要添加合适的冷冻干燥 保护剂和添加剂，配制成混合液后，才能进行有效 的冷冻干燥和收藏。
D.解吸干燥（二次干燥）：
在较高温度下加热，使物料中被吸附的部分“束缚水” 解吸，变成“自由”的液态水，再吸热蒸发成水蒸气。
二次干燥结束后，药品中含水量一般低于3％。
冻干制剂工艺研究
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E.装封过程：
为了防止氧化和水蒸气对冻干药品的污染，保 证药品能长期稳定地储存，一般可在冻干室内 直接利用加塞系统，把瓶塞压紧；也可向冻干 室内冲入氮气后进行密封包装。
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冷冻干燥系统的主要组成
冻干箱：放置湿物料，，箱 内设有若干层隔板隔板，内 置冷冻管和加热管，
制冷系统：为冷凝器和冻干 箱提供冷源，在恒压降温阶 段使用
真空系统：在恒温降压阶段 使用 加热系统：在恒压升温阶段 使用 冷阱：使升华的水蒸汽冷凝
冻干制剂工艺研究
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冷冻干燥的制备工艺流程
A.药品准备： 无菌配液→过滤→分装（安瓿 瓶或西林瓶） 药品溶液要保持一定的浓度： 为了有利于干燥和冻干后形成 稳定的多孔结构， 大多需要添加赋形剂：对于激 素、酶、疫苗等剂量相对较小 的热敏型药品 加入冻干保护剂：为保护含 有 蛋 白质 , 多肤等成分 的药物的 活性和药 物的原有 晶型冻干制剂工艺研究
冻干制剂工艺研究
加热蒸发干燥
湿物 料
冷冻干燥
血液制品，性Biblioteka 不稳定的 化学药，中药冻干制剂工艺研究
干 燥 固 体 制 品
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定义
• 冷冻干燥是把含有大量水分的物料预先进行降温， 冻结成冰点以下的固体，在真空条件下直接升华，从而去 除水分得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华除水分 的目的，所以也可称作升华干燥。