新药研发失败案例及风险评估
新药研发失败案例
对制药公司来说,当一个新药开发进展到Ⅲ期临床试验阶段,如果一切数据比较令人满意,适应症又很明确,那么离最后的成功——批准上市进而获得丰厚的利润也许只有一步之遥。否则稍有差池,这些处于研发晚期阶段药物的失败将重创大型制药公司。在过去的2010年,一些大型制药公司的Ⅲ期试验失败新药令人扼腕叹息。
NO.1 Dimebon 适应症:阿尔茨海默病研发者:Medivation和辉瑞
阿尔茨海默病药物Dimebon顺利进入Ⅲ期临床试验阶段,给患者带来很大希望。辉瑞向Medivation支付高达7.25亿美元的资金,以获得Dimebon。Medivation从辉瑞获得2.25亿美元的首付款,及高达5亿美元的里程金。然而,最近两项对阿尔茨海默病和亨廷顿氏病患者的晚期试验让研究者大失所望。Dimebon对阿尔茨海默病的糟糕试验结果公布之后,Medivation 的股票也随之急剧下跌。Dimebon在Ⅲ期临床试验中的失败对Medivation本来就处于亏损的财务来说更是雪上加霜。
NO.2 Ocrelizumab 适应症:类风湿性关节炎研发者:罗氏
2009年末,Ocrelizumab看起来似乎有治疗类风湿性关节炎“重磅炸弹”级药物的潜质,不过最终还折戟于Ⅲ期阶段。几个月前,研究者发现服用Ocrelizumab的患者有死亡病例,于是罗氏终止了Ocrelizumab对类风湿性关节炎的研究。对于罗氏来说,这一意外挫折在公司的药物开发项目中实属罕见。研究者并没有对把Ocrelizumab打入冷宫,罗氏继续对这一药物治疗多发性硬化症进行研发,目前处于中期阶段。不久前,罗氏与其合作伙伴Biogen Idec得到了一些正面的数据,然而对类风湿性关节炎这一适应症来说,Ocrelizumab已寿终正寝了。
NO.3 Taspoglutide 适应症:糖尿病研发者:罗氏和Ipsen
继Ocrelizumab失败之后,更让罗氏雪上加上的是糖尿病药物长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)Taspoglutide由于胜算不高而受到广泛质疑。就在年初,分析家认为GLP-1药物年销量可达到数十亿美元,引领糖尿病新药开发的浪潮。去年6月,Ocrelizumab的Ⅲ期研究结果安全数据出现了麻烦。不久前,罗氏和Ipsen的研究者称由于胃肠道反应问题不得不中止Ocrelizumab的研究。短短几个月,Ocrelizumab的命运发生翻天覆地的变化。
NO.4 Semagacestat 适应症:阿尔茨海默病研发者:礼来
阿尔茨海默病是一种非常复杂的疾病,不过礼来还是愿意接受这项挑战。礼来的Semagacestat 由于可能会加重阿尔茨海默病患者的病情而被迫终止。虽然礼来在这一次的开发中失败了,但由于该药的研究进展到了晚期,礼来在这一具有巨大前景市场走在了前列,为将来寻找不同的药物作用机制奠定了基础。
NO.5 ASA404 适应症:肺癌研发者:Antisoma和诺华
当发现ASA404治疗肺癌的Ⅲ期数据非常糟糕之时,诺华被迫终止了此项研究,而英国Antisoma公司的高管Glyn Edwards却决定向前看,称:“我们需要尽快把股东的投资转移到新的项目上,不应为现在纠缠不清。”投资者也想寻找新的价值,尤其是为了挽回抑制股票下跌导致的损失。其实ASA404在Ⅲ期的失败在Ⅱb期已出现苗头。
NO.6 NOV-002 适应症:肺癌研发者:Novelos Therapeutics
在俄罗斯试验、批准和上市的治疗非小细胞肺癌药物NOV-002本可以增加更多疗效的证据,不过在一项12个国家903名非小细胞肺癌患者的研究中发现,与卡铂联合紫杉醇相比,NOV-002联合化学药物并不能提高患者的整体存活率。NOV-002试验结果公布之后,Novelos 的股票更是缩水81%,下跌至每股30美分。
NO.7 Zibotentan 适应症:前列腺癌研发者:阿斯利康
2010年年初,分析家尤其看好阿斯利康的口服前列腺癌药物Zibotentan,认为有可能会对新批准的价格昂贵的Dendreon公司的前列腺癌疫苗Provenge形成竞争。然而最终Dendreon公
司无须为此担心。9月末,阿斯利康宣布通过每日一次阻断内皮素通路的Zibotentan在Ⅲ期控制癌症扩散研究中失败。阿斯利康被迫公布了Zibotentan中期研究数据,彻底使此药陷入开发的无望状态。
NO.8 Vicriviroc 适应症:HIV 研发者:默沙东
当先灵葆雅对Vicriviroc正在研究中时,分析家大胆预测Vicriviroc的开发将于2010年完成,到2013年将获得7.5亿美元的市场。默沙东收购先灵葆雅获得vicriviroc主要也是看中该药的市场前景。2010年初,默沙东研究人员称设计阻止病毒进入细胞内的趋化因子受体5(ccR5)拮抗剂Vicriviroc的两项Ⅲ期试验显示,在主要终点中这一药物并没有如此效果。几个月后,默沙东终止了Vicriviroc这一药物的研究。
NO.9 Recentin 适应症:结肠癌研发者:阿斯利康
阿斯利康在2010年经历了晚期阶段产品失败的多事之秋。公司连续两项Ⅲ期项目失败之后,再次被迫终止了结肠癌药物Recentin的开发。Ⅱ期研究结果显示Recentin联合化学药物可以延缓疾病的进程,不过整体存活率没有提高成为主要败笔。
NO.10 NV1FGF 适应症:严重肢体缺血研发者:赛诺菲-安万特和Vical
赛诺菲曾对NV1FGF寄予厚望,Ⅲ期研究设计是为了观察与安慰剂相比,NV1FGF对预防严重肢体缺血死亡和发病具有的疗效。然而最终的研究结果显示,NV1FGF并没有显示出预期的结果。
新药研发风险与评估
药品研发项目投入大、周期长、成功率低，将项目管理的理论和方法引入药品研发领域，对其进行全方面、全过程的管理，是提高新药研发管理水平的有力手段，对药品生产企业加强研发项目管理、增强竞争力具有现实意义。
药品研发项目投资多、周期长、成功率低，因而进行科学的风险管理从而提高药品研发的成功率非常重要。风险识别就是发现潜在风险的过程，是研发项目风险管理的首要环节。关于研发风险识别的研究大多是一些定性分析，可归纳为两个方面：
（1）从风险来源角度进行分析
从研发面临的不确定性出发，周寄中等认为项目层次的研发风险主要是指技术风险和市场风险，它们分别来自技术和市场的成熟度。毛荐其等将外部环境的不确定性、项目本身的难度和复杂性以及创新者的能力作为风险的来源，并认为研发项目的风险包括技术风险、市场风险、财务风险、政策风险、生产风险和管理风险。在对这几类风险分析的基础上，毛荐其等列出了各类风险包含的24种细分风险。
（2）从结果与预期比较的角度进行分析
史密斯认为，研发过程中，如果无法按计划书要求开发出新产品，则存在技术上的风险，如果产品达到开发计划书要求，但不能成功实现商业化，则存在市场风险。这方面研究确定技术创新项目有无风险的关键是如何确定预期目标，如何对预期目标进行测度。
本文认为应该将研发阶段和风险类别相结合，如果单独从阶段特征或风险特征来考察研发风险，则忽视了两者之间的联系。
一、研发项目风险的来源
结合药品研发的实际情况，研发项目风险主要有技术风险、生产风险、市场风险、管理风险、资金风险、环境风险和其他风险。
技术风险的主要影响因素包括研发能力、技术的竞争优势和技术的产业化潜力、技术的生命周期以及知识产权等方面。市场风险的主要影响因素有市场竞争优势、市场增值潜力、市场规模、市场产品周期、产品的商业化运作水平以及竞争对手等方面。资金风险的主要影响因素包括融资方案、企业自有资金、资本运营、项目成本、利率汇率税率的变动等。管理
风险的主要影响因素有管理者的素质和管理体系的素质。生产风险的主要影响因素包括原材料和能源供应能力、生产设备和工艺水平、生产人员构成、生产费用的满足程度等。环境风险的主要影响因素包括经济环境、政策环节和金融环境。除了考虑宏观的政治、经济环境和金融环境外，还需考虑医药行业的行业发展趋势和相关法规，包括国家正在进行的医疗体制改革、药政管理机构的调整、药品价格、国家基本药物制度、信的药品注册管理办法以及其相关细则对药品项目的影响等因素。其他因素需要根据具体项目具体分析，如资信体系风险主要考虑研发人员的道德风险等。
除了以上风险以外，新药研发还有一些自身特有的潜在风险。主要体现在新药研发项目生命周期中的四个阶段：
（1）实验室发现阶段的决策风险，包括项目可行性研究、市场需求等方面。
（2）临床前研究阶段的技术风险和药物固有的风险，技术风险包括技术不成熟、不先进和技术的难度、复杂性等方面；药物固有风险表现在安全性低、活性不高、稳定性不好等方面。
（3）临床研究阶段的质量风险、法律风险和管理风险。
（4）新药申报阶段主要考虑药品注册法规或相关政策变化带来的风险。二、研发风险阶段的划分
研发大致分为决策阶段、技术阶段、生产阶段、市场阶段。决策阶段包括：市场调研与技术预测、技术评价与创意筛选、可行性研究与论证决策、项目立项与计划制订。技术阶段包括：项目启动与技术方案实施、技术难点攻关及相应技术研究、信产品或新工艺的设计、新产品试制、中间试验、产品定型。生产阶段包括：试产及小批量生产、大批量生产。市场阶段是指新产品的市场营销。每个阶段都有其特定的风险。
不同行业之间的研发过程会存在差异，使得研发各阶段的风险在形式上、内容上、特征上不尽相同。在制药行业，一般需经过以下5个阶段（决策阶段除外）：（1）概念开发与前期研究。包括化合物方案筛选，成分提取或合成，药理学及动物学实验。（2）临床前试验。包括进一步筛选方案，毒性、药理性、副作用、耐药性试验，合成路径备选，稳定性分析与试验，临床试验准备。（3）临床试验。包括健康志愿者试验，病人试验，剂量、用法、禁忌、毒性等的规定、生产方法与工艺设计、工厂设计。（4）专家评审、检验、注册与生产。（5）销售。
综上所述，本文认为应该将研发阶段和风险类别相结合，如果单独从阶段特征或风险特征来考察研发风险，则忽视了两者之间的联系。
三、项目风险因素的层次和相互关系
新药研发项目的风险是一动态负责体系，项目风险因素及其要素，需从项目整体上综合考虑。各个因素及其要素在体系中有着不同的地位和层次关系，并且这种地位和层次关系随项目的进展而不断变化。通常这些指标的第一个特征是层次性，各类指标被划分为若干层次，下一层次的指标是上一层次指标的细分。第二个特征是定性指标较多，而定量指标很少，对于风险的综合处理和计算，是一瓶颈。第三个特征是主因素相互关联，相互影响，各要素相互关联，相互影响，主因素和各要素形成一立体交互网络体系。对于具体项目而严，往往是牵一发而动全身。
此外，由于新药研发是一个价值不断发现的过程。随着药物研发的不断深入，各种风险的地位和主次关系也会发生相应的变化，在研发实验室阶段，主要为资金风险和研发技术风险；如进入中试阶段，市场风险、技术风险和生产风险则为主要风险指标；到达申报阶段，主要考虑政策风险和管理风险；成功开发，到达上市阶段，则主要考虑市场推广的资金风险、营销风险和市场竞争风险。
对于项目投资和成果转化而言，对于处于不同阶段的新药项目，对其进行评价时，需考
虑的风险侧重点也不同。对于早期项目，更看重项目的发展性和其潜在的市场价值及其技术风险；对于中试和临床前申报阶段的项目，市场需求、技术适用、专利、生产实施条件、相关法律法规是需要着重考虑；对于取得临床研究批准文号的项目，则需重点考虑临床研究的技术质量风险、市场定位、产品壁垒和保护等因素；对于已经上市的品种，产品综合竞争力、市场营销风险以及产品生命周期等因素是关键因素。
风险识别是发现潜在风险的过程，是研发项目风险管理的首要环节。将研发阶段和风险类别相结合，分层次识别药品研发项目风险，对药品生产企业加强研发项目管理、增强竞争力具有重要意义。一个新药项目适用风险评估指标体系，不但是一个辅助决策工具，而且是一各自我诊断工具。对投资人或研发管理者全面、系统、客观的全要素评价研发项目风险，具有非常重要的意义。利用评估指标体系，投资人或研发管理者能全方位、多视角地剖析和挖掘项目的投资价值，最大限度地降低投资风险。对企业而言，利用评估体系可以对企业的内部机制、发展环境和条件、产品技术方案、资金筹措计划、未来收益等进行自我诊断，并以此为参考进行自我改造，提升自身潜质，以适应市场的发展。
2013级专业硕士宋鹏飞
新药研发的定义及过程
.2新药研发的定义及过程 从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是 一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物 的有效性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市 的证明文件。 从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究” 及“药物临床研究”三个阶段。通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究” 这两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有 侧重点。 “药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在 找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用 机理的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研 究工作，涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学 等学科。药物发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研 活动，失败率极高，不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高 校或者科研院所在从事基础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学 校科研经费拨款，各级政府科研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。 “药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的 是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究， 这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审 评，审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究，安 全性评价、药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、 药剂学、药物分 析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等学科。
患者报告结局的国际应用进展研究
患者报告结局的国际应用进展研究 患者报告结局（Patient-Reported Outcome，PRO）是指直接来自患者的关于治疗产出及自身健康状况的报告。研究患者报告结局相关领域的国际进展情况，在介绍患者报告结局相关概念的基础上，对其国际上目前的应用进展加以概述，深入探讨目前该领域面临的挑战，并提出改善问题的建议。最后，对该领域的发展前景进行展望。 标签：患者报告结局；应用进展；挑战；建议 近年来，“以患者为中心”这一理念越来越为医疗业所重视，患者的主观感受备受国内外医学专家的关注。因此，患者报告结局（Patient-Reported Outcome，PRO）这一概念逐渐成为国内外的研究热点。那么，这一概念在各国的应用进展如何？应用过程面临什么挑战？未来将如何解决？随着医学的发展，新技术的不断引入，政策法规的日趋完善，该领域的发展前景如何？本文将就以上问题逐一探讨。 1患者报告结局概述 1.1概念 患者报告结局是一种由多种潜在评价终点组成的涵盖性术语，是未经医疗专业人士解释的患者对自身健康产出的主观、直接的评价。患者报告结局在慢性疾病及致残性疾病领域广泛应用，因为相比治愈疾病，这些领域药物更常见的治疗终点是缓解症状、恢复机体功能以及提高生存质量。患者报告结局可作为临床试验中的主要终点，如肠易激综合症、偏头痛以及疼痛领域；它可为诸多疾病治疗领域提供主要支持性数据，比如失眠、哮喘以及精神疾病领域；它可用于评估治疗的获益及毒性，如在肿瘤领域引入其全面的评价治疗对患者健康相关生命质量；患者报告结局也被用于评估治疗满意度、依从性及看护者负担。 1.2测量方法 广义上，患者报告结局共有两类测量方法，分别是特定疾病评价和总体评价。根据不同的症状以及特定肢体功能的影响，前者可根据特定的症状和机体功能有成千上万种分类；后者通常考量患者的综合健康状况，如欧洲五维健康量表（EQ-5D），六维度健康量表（SF-6D）等。广义分类的两种方法通常结合使用，特定疾病评价具有更强的信度和效度，总体评价可跨越病种界限评价总体情况。 除以上所述的多指标测量方法之外，也可以就治疗方案实施后健康状况的变化以及不良反应情况向患者提出个体化的问题。 1.3PRO与HRQoL
妇科肿瘤患者报告结局的研究进展(完整版)
妇科肿瘤患者报告结局的研究进展（完整版） 妇科肿瘤是常见的生殖系统疾病，其中以宫颈和卵巢肿瘤最为常见。2018年在全球范围内宫颈癌发病率位列全部恶性肿瘤第4位，且近年来呈年轻化趋势［1］。妇科肿瘤患者有其特殊的疾病轨迹及伴随症状，如性健康问题、生殖器和生育能力下降、性欲减少等，在治疗过程中生理与心理问题较为突显，对生活质量影响较大［2-3］。因此，了解与疾病及治疗相关的心理感受、功能状态、症状负担等主观感受是提高护理质量的关键组成部分［4］。患者报告结局（patientreported outcomes，PROs）着重评估相关症状或副作用对患者总体健康状况和生活质量影响的严重程度。PROs全面充分考虑了生存期、生命质量和治疗负担等问题，学者倡导将其作为肿瘤治疗效果的综合评估，以充分获得患者对自身症状、功能和整体幸福感的认知［5-6］。目前，多种临床护理评估量表，如疼痛评估量表、生活质量评估量表，焦虑抑郁量表、护理满意度量表等均已广泛应用于临床，且取得一定成效。本文就近年来国内外针对妇科肿瘤PROs应用的研究进展进行综述，为其临床照护措施提供参考。 1 PROs的概述 PROs是一个广义的概念，是由多种潜在评价终点组成的涵盖性术语，是患者对自身疾病、诊治照护、卫生保健服务模式等产生的主观的、
直接的评价和感受［7］。PROs的主要内容包括患者的健康状态、生活质量、症状报告、疗效满意度、护理满意度及患者体验等［8］。FDA 将其划分为以下几类：优疾病相关体验和对日常生活及社会功能的影响，例如日常生活变化、社会角色、自尊和行为表现的影响等；悠患者症状强度、严重程度、对功能的影响等相关信息，例如疼痛、疲乏、精力等；忧患者满意度，包括治疗、护理、环境、卫生等方面；尤患者依从性，主要受个人信仰和价值观等因素影响；由健康相关生活质量，在肿瘤领域里，同一疾病有不同治疗体验的评价标准［9］。 2 妇科肿瘤PROs的测量工具 PROs有总体评价和特定疾病评价2种测量方法［10］。总体评价具有普适性，可用于多种疾病，应用范围广泛。特定疾病评价是为特定疾病设计的测量工具，仅限于特定疾病的评价。普适性PROs可用于妇科肿瘤，可一定程度反映患者的相关问题，但衡量相关结局指标的代表性和敏感性较差。特异性PROs测量工具可精准识别妇科肿瘤患者相关特殊疾病问题，更具特异性、准确性及高效性。 2.1 在宫颈癌中的应用 在宫颈癌中，欧洲肿瘤研究与治疗中心癌症患者生活质量问卷宫颈癌模块（EORTC QLQCX24）在国外应用最普遍［11］。QLQCX24是在
新药研发-前药的设计
前药设计原理与应用实例 张世平制药工程2111107010 摘要本文主要总结了前药设计的基本原理和在新药发现中的应用，并列举了几个相关的前药设计的应用实例。 关键词：前药设计，应用实例，药理学和药动学 The principle of pro-drug design and Applied Cases ABSTRACT : the basic principles for pro-drug design and their applications in new drug discovery are summarized in the paper, and some relative cases about pro-drug design were listed. Key words : pro-drug design ; applied cases；pharmacology and Pharmacokinetics 1 前药概述 前药是指在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。它是将原药与一种载体经化学键连接，形成暂时的化学结合物或覆盖物，从而改变或修饰了原药的理化性质，随后在体内降解成原药而发挥其药效作用[1]。前药设计在克服药物用药障碍、增强化学及代谢稳定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作用时间、提高生物利用度，以及减轻不良反应等应用中，已经成为一种有效策略而广为接受。前药是一类由于结构修饰后分子中的活性基团被封闭了起来而本身没有活性,但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。在体内,尤其是作用部位经酶或非酶作用,如水解或氧化还原反应,前药的修饰性基团被除去,恢复成原药而发挥药效。这种利用在体内逐渐转变为有效药物而把有生物活性的原药潜伏化的道理,称之为前药原理[2]。 前体药物的研究不仅可以在新药研发中作为一种解决药物缺陷的手段，同时也是一种“me-too”或“me-better”新药开发模式。即在别人专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造，研究出自己的专利药物。其实，无论在药物发现还是发展阶段，前药策略都已经成为改善药理活性化合物的物理化学、生物药剂学、药代动力学性质的一种重要工具。在已经批准的药物中，约5％～7％可以归为前药，而且前药策略在药物发现早期阶段的应用呈上升趋势[3]。由此可见，前药设计原理在新药研发的道路上还是有莫大的潜力的。 2 .前体药物在体内转化为母体药物的三种途径 1．直接在胃肠道内转化为母体药物，以母体药物的形式吸收进入体内。例如前体药物奥沙
国内新药研发合作与技术转让案例数据汇编
[资料] 国内新药研发合作与技术转让案例数据汇编(2010年5月28日发表) 来自丁香园freelane 4月28日,广东华南新药创制中心和丽珠集团、广州银河阳光生物制品有限公司在珠海就精致乙脑疫苗项目签署了技术转让和产业化合作协议,转让价为2100万元。这既是华南新药创制中心成立17个月来的第一个转让成果。估计这是处在临床前的项目，转让价格应该包括首付和后续的历程碑支付。 https://www.360docs.net/doc/d15462341.html,/News/Surprise/5683.html 第二军医大学南京军医学院分子医学研究所徐根兴教授的人体内皮生长抑制素endostatin“饿死肿瘤”技术最近获得了400万元技术转让费。他将与江苏吴中生物医药研究所共同开发“饿死肿瘤”基因针剂和基因治疗雾化剂。 在新加坡上市的亚洲药业集团（AsiaPharm）以8000万元人民币（1600万新元）向广州的莱泰制药买下癌症治疗注射药品希美納（CMNa）的专利权、程序科技、生产执照、行销网络、以及该药品在中国注册的所有权限。 希美納在2002年6月获得中国国家药品监督管理局颁发的国家一类新药证书，是世界上唯一一种为癌症化疗而制的 化学增敏剂（sensitizer）。希美納由具有增敏活性的硝基咪唑类化合物与具有能浓集于肿瘤部位的氨三乙酸类化合物化学合成,既有利于提高瘤内药物浓度而提高放化疗，同时又因降低了其亲脂性、改变了其脂水分配系数，从而降低了神经毒性，解决了过去增敏剂类化合物神经毒副作用大、难用于临床的一大难题，在提高肿瘤放化疗效果上取得了突破性进展。（驻新加坡使馆经商参处） 2009年8月下旬，中国技术交易所成立后首单技术转让项目——国家3.1类化学药新药盐酸马尼地平及片技术项目以550万元人民币正式成交。天津药物研究院作为技术持有方，通过中国技术交易所的技术转移平台成功将这一新药项目转让给了扬子江药业集团。该项目的成交标志着中国技术交易所已经正式启动了技术交易的平台服务工作，在明确了“技术、产权、交易”的工作思路后，通过打造技术与资本高效对接的服务平台、科技成果产业化的支撑平台、股权激励改革试点工作的操作平台、技术成果转移转化的综合服务平台来推动技术交易工作的全面展开。 国内药厂引进国外技术案例 https://www.360docs.net/doc/d15462341.html,/bbs/post/view?bid=114&id=17194133&sty=1 目前市场上可知的新药转让价位 1、中药1类X0200003 藤黄酸 中国药科大学2003-09-29 广谱抗肿瘤药，转让给江苏康缘药业股份有限公司，1800万，目前II期临床研究阶段X0200004 注射用藤黄酸中国药科大学2003-09-29 2、化药一类盐酸槐定碱注射液 江西中医学院李雪梅教授开发，1999年该药转让给吉林通化方大药业股份有限公司，转让费高达2000万元，有突出的社会效益与经济效益。2005年8月，槐定碱及其制剂“盐酸槐
如何选择肿瘤临床试验的结果和终点(综述)
如何选择肿瘤临床试验的结果和终点（综述） 临床试验的结果和终点应当结合治疗方法和癌症类型，因为这些因素能够影响临床医生和患者的期望值。来自加拿大的多伦多大学Princess Margaret 癌症中心的Wilson 等联合了美国、澳大利亚和英国的研究者，在综述中探讨肿瘤临床试验结果与终点的问题，文章于2015 年 1 月发表于The Lancet Oncology。 作者在综述中就临床试验设计的终点问题展开论述：如何明确终点的重要性、如何使终点为患者所了解、患者报告结局的结果怎样提高使用、如何预测终点发顺应试验设计变化和治疗性干预、以及如何将这些改进整合到临床试验和临床实践中。 临床试验终点必须反映患者的获益，表明肿瘤大小的变化具有临床相关性，无论是绝对值大小（缓解和进展）或与对照的相对值（进展）。临床试验设计的改进应同时改进现有终点指标。临床试验各方需共同决定研究的最佳手段，确定责任并优化现有资源的使用。 背景 癌症治疗优先关心的问题是患者生存时间更长或生活质量更好，能够兼顾二者是最理想的。讨论肿瘤试验的结果和终点，就必须考虑癌症类型和治疗方法，因为这些参数可影响临床医生和病人的期望。本综述讨论了总生存期作为临床试验终点的长处及挑战，包括交叉的作用、疾病进展后的治疗、支持疗法的采用。 这带来了一些重要问题：谁来决定什么是合适的终点、应该如何向患者解释临床试验所选择的终点、患者报告结局在肿瘤临床试验中是否未受重视也未得到充分利用、应该更好的应用终点指标来反映患者的临床获益、这些终点指标应该如何纳入临床试验的设计和临床实践中？ 确保患者安全的同时，优化临床试验设计和开发需要可重复的、有效的、合适的终点指标。能够最好地利用现有资源以及有临床获益的明确终点，在设计临床试验时同等重要。如采用中间或替代终点，需评估以确保有效的替代性。替代终点的有效性可能随时间而改变，新治疗方法临床试验中使用替代终点需要不可测的假设。 一篇跨越20 年的美国食品和药物管理局（FDA）药品审批的综述显示，在药品审批中越来越多使用时间事件（time to event）终点，如进展时间或无进展生存期（PFS），2006-11 年有43％的批准药物采用时间- 事件终点，而在 6 年前这个数据为33％（即2000-2005 年），之前十年（1990-1999 年）更低，仅为13％。 鉴于不断变化的环境以及新治疗方法的出现，一种方法可能要定期再评估，以确定替代终点是否仍有临床意义。本综述根据癌症类型讨论评估试验结果的重要注意事项和局限性，为前进方向提供导航。 谁来决定什么最重要 临床医生、患者、监管机构和企业是决定哪些终点具有临床相关性的试验各方。监管机构拥有负责药品批准的最终决定权。这种决定是安全性和疗效数据的全面审查与使患者得到更好治疗选择的宗旨之间所取得的平衡。虽然首先目标是证明生存期获益，但FDA 和欧洲药品管理局等监管机构也承认替代终点，在特定疾病中能够客观地衡量患者获益的终点。 作者在第一篇综述中介绍了缓解率，它在FDA 的突破性药物审批过程中尤为重要，可使新药尽早用于患者。但这种策略有研究者质疑也有研究者拥护，是否恰当仍有待商榷。试验设计和适当的终点选择强调的是监管部门批准新药时要求提供的论证证据。尽管越来越多的意见分歧导致了药物的超适应症使用（off-lable），但对于多数国家，药物获得监管部门的批准被视为药品合理使用的通道。 应该如何对患者解释临床试验所选择的终点指标 临床试验终点选择的争论点是患者的生存与死亡的问题。临床试验的开展原因对于研究者来说显而易见，但对于普通大众可能却不是那么清楚，对患者乃至其治疗医生可能也不具吸引力。 总生存期对预后较好的疾病可能并非现实的测定终点。因此试验可能会选择能够替换真实终点的替代性终点。试验的参加者不一定需要了解中间终点的意义。患者需要能够反映他们的体验、能够获得最相关治疗的终点。替代终点的验证可以在线进行，如美国临床肿瘤学会（ASCO）的CancerLinq 为这类活动提供了平台。 在上千名患者参与的大型试验中，新药与标准治疗可能只有1-3 个月的小幅生存期差异。虽然结果差异显著，但药物的作用可能并没有临床意义。目前没有任何指南规定治疗性新药获得批准所需达到的临床获益的门槛。其他终点，如药物不良反应或严重不良事件，对患者也有重要意义，生活质量终点能够真实反映患者的日常身体机能。最重要的是，药物毒性对患者的临床获益无害，但如果临床试验中发现和报告的药物毒性，其毒性评估仍
201112 患者报告结局_PRO_在临床疗效评价体系中的应用与思考(T)
临床决策研究 医学与哲学（临床决策论坛版）２ ０１１年１２月第３２卷第１２期总第４４３期Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈｉｌｏｓｏｐｈｙ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｃｉｓｉｏｎ Ｍａｋｉｎｇ Ｆｏｒｕｍ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｄｅｃ ２０１１，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．１２，Ｔｏｔａｌ Ｎｏ．４４３ １ 患者报告结局（ＰＲＯ） 在临床疗效评价体系中的应用与思考＊ 吕宏梅① 张岩波 ②△ 摘要：现代医疗模式的转变，使得患者对疾病的直接感受，对疗效的评价，成为临床决策和药物安全性评价的重要指标。而ＰＲＯ量表的问世，使患者有机会真正参与到医疗过程中来，也为临床疗效评价及药物管理提供了珍贵资料。本文将通过什么是ＰＲＯ、ＰＲＯ的价值以及ＰＲＯ的发展近况来对ＰＲＯ做一个初步的介绍，以便为后来的研究者提供可能的帮助。关键词：患者报告结局，量表评价，体系研究 中图分类号：Ｒ－０５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００２－０７７２（２０１１）１２－０００１－０３Ｔｈｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ（ＰＲＯ）ｉｎ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ＬＶ Ｈｏｎｇ－ｍｅｉ，ＺＨＡＮＧ Ｙａｎ－ｂｏ．Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｙｕａｎ０３０００１，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ，ｔｈｅ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｆｅｅｌ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｂｅｃｏｍｅ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎｄｅｘｅｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃ ｄｅｃｉｓｉｏｎ－ｍａｋｉｎｇ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｓａｆｅｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｃａｌｅ ｏｆ ＰＲＯ，ｍａｋｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｖｅ ａ ｃｈａｎｃｅ ｔｏ ｒｅａｌｌｙ ｉｎｖｏｌｖｅ ｉｎ ｍｅｄｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｒｏｃｅｓｓ．Ａｌｓｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ａ ｌｏｔ ｏｆ ｖａｌｕａｂｌｅ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｔｈｉｓ ａｒ－ｔｉｃｌｅ ｗｉｌｌ ｇｉｖｅ ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｒｅｅ ａｓｐｅｃｔｓ：ｗｈａｔ ｉｓ ＰＲＯ，ｔｈｅ ｖａｌｕｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＰＲＯ ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏｐ ｒｏｖｉｄｅ ａｓｓｉｓｔａｎｔ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｌａｔｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ．Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ：ｐａｔｉｅｎｔ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＰＲＯ），ｓｃａｌｅ ｖａｌｕａｔｉｏｎ，ｓｙｓｔｅｍ ｓｔｕｄｙ 在临床研究中， 通过测评患者对自身疾病症状及其对日常生活所造成的影响所持的态度，来决定治疗方案 以及作为评价疗效的工具已经越来越普遍［ １－２］ 。而临床研究领域关键人物也开始认识到了ＰＲＯ测评日益增 长的价值［３］ 。２００６年２月美国ＦＤＡ（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）发布了关于ＰＲＯ应用于新药研制和疗 效评价的指南草案［４］ ，意味着ＰＲＯ正成为评价疗效和 药物安全性的重要组成部分。而患者也终于能够参与到治疗方案的制定中来，甚至有可能参与到药物安全性和药价的制定过程中。那到底什么是ＰＲＯ，ＰＲＯ为何受到如此重视，将走向何方？本文对此做以下阐述。１ 什么是ＰＲＯ１．１ ＰＲＯ的概念及内容 患者结局报告（ｐ ａｔｉｅｎｔ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ，ＰＲＯ）是指直接来自于患者对自身健康状况、功能状态以及治疗感受的报告，其中不包括医护人员及其他任何人员的解释。ＰＲＯ数据是通过一系列标准化的问卷收集而来的，这些问卷作为测评工具，由明确的概念框架构成，其 中包括了症状、功能（活动限制） 、健康形态／健康相关生命质量（ＨＲ ＱＬ）或生命质量以及患者期望等各个层面的内容［５］ 。 ①山西医科大学 山西太原 ０ ３０００１②山西医科大学卫生统计教研室 山西太原 ０ ３０００１＊基金项目：山西省科技基础条件平台建设项目，项目编号：２０１００９１０１８ １．２ ＰＲＯ的分类 １． ２．１ 普适性量表：普适性量表一般没有特殊的年龄限制、不针对某种疾病，亦不是为某种治疗方式而制定。它们包含了多重的概念，试图更广泛地涉及到患者群体和普通人群。事实上，对于特殊疾病患者群体，普适性量表会包含一些与其疾病不相关的内容，无疑也会错过一些特别重要的部分。 １． ２．２ 特异性量表：特异性量表一般是有针对性的，它可以是针对某种疾病、特定患者，也可以是表述功能状况的。特异性量表因他们特定的内容对健康状况的特殊变化有更好的反应，而在临床上获得更好的反响。１． ３ ＰＲＯ与ＨＲＱＬ的关系ＦＤＡ曾对ＨＲＱＬ下过定义：ＨＲＱＬ（ｈｅａｌｔｈ ｒｅｌａｔ－ｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）是一个涉及多领域的概念，它能够表达患者对疾病及治疗方式的总体感觉；ＰＲＯ作为一种量表测评形式，远比ＨＲＱＬ的范围涉及的要广。而 ＨＲ ＱＬ则是ＰＲＯ必要的组成部分，是健康状况无法取代的［ ６］ 。２ ＰＲＯ的价值所在 Ｐ ＲＯ能够在短短的几十年间，逐步被人们重视并得到认可是有一定原因的。伦敦白皮书“Ｏｕｒ Ｈｅａｔｈ，Ｏｕｒ Ｃａｒｅ，Ｏｕｒ Ｓａｙ” 提出健康和社会服务机构应该更多地为患者和用药者的需要、选择和喜好负责［ ７］ 。针对长期慢性病患者，要想让其学会自我照护，尽量减少疾病带来的不利和不便，直接来自患者的感受和意愿便是工作开展的起点，也是疗效评价最重要环节。
患者报告结局在结直肠癌治疗中应用的价值与 意义
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(4), 464-469 Published Online April 2019 in Hans. https://www.360docs.net/doc/d15462341.html,/journal/acm https://https://www.360docs.net/doc/d15462341.html,/10.12677/acm.2019.94072 The Value and Significance of Patient Reported Outcome in the Treatment of Colorectal Cancer Qiong Zhang*, Yize Li, Lei Wen, Hongmei Zhang# Department of Oncology, Xijing Hospital, The Air Force Military Medical University, Xi’an Shaanxi Received: Apr. 5th, 2019; accepted: Apr. 17th, 2019; published: Apr. 24th, 2019 Abstract This article reviews the application of patient reported outcomes in the treatment of colorectal cancer, and discusses its role in the prognosis of patients, the decision-making of clinicians, the overall evaluation of patients’ quality of life, and the evaluation of adverse reactions after chemo-radiotherapy. It also expounds the current situation and existing problems in China. Keywords Patient Reported Outcome, Colorectal Cancer 患者报告结局在结直肠癌治疗中应用的价值与意义 张琼*，李沂泽，文磊，张红梅# 空军军医大学西京医院肿瘤科，陕西西安 收稿日期：2019年4月5日；录用日期：2019年4月17日；发布日期：2019年4月24日 摘要 本文综述了患者报告结局在结直肠癌治疗中的应用，探讨了它对患者预后判断，对临床医生治疗决策，*第一作者。 #通讯作者。
病人报告的临床结局研究与实际应用
病人报告的临床结局研究与实际应用（作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 作者：张艳宏, 刘保延, 何丽云, 訾明杰 【摘要】从“患者报告的资料”角度评估临床疗效越来越受到重视。本文从病人报告的临床结局的概念出发，论述了目前国外关于病人报告的临床结局研究成果，并以中风痉挛性瘫痪为例，探讨如何从中风痉挛性瘫痪患者报告的临床结局角度进行临床疗效评价。 【关键词】病人结局评价; 中风; 偏瘫; 评价研究 Abstract: Clinical evaluation proceedings from patient reported outcomes (PRO) are being concerned increasingly. Based on the concept of PRO, the report discusses the findings in the research recently made at home and abroad. PRO from apoplexy patients with spastic paralysis was taken as an example in the exploration of how to evaluate the curative effects in clinical practice on the basis of PRO. Keywords: patient outcome assessment; stroke; hemiplegia; evaluation studies 病人报告的临床结局（patient reported outcomes, PRO）是从病
新药研发过程
新药研发投资大，周期长，风险高。制药行业的普遍经验是一个新化学实 体药物的开发周期在10年以上成本在10亿美元以上。从候选药物到最终 产品上市其成功率只有一成。 新药研发是一项系统工程，涉及药学、药理、临床医学、伦理等各个相关 学科的相互配合与协作。其过程受国家相关政策、人类社会健康卫生的需 要等因素的影响。由于影响因素众多，新药研究的成功率也较低。 由于影响因素众多，新药研究的成功率也较低。统计 数据显示，过去整个制药行业从临床Ⅱ期进入Ⅲ期的成 功率平均达到25%。即使被批准上市的药物中也只有三分之一能被市场所接 受。因此只有克服及把握好新药研发中的难点与关键点，新药研发才有可 能取得包括市场销售等方面的成功。而目前认为，新药研发过程不仅仅是 指按照相关技术指导原则进行的生产前研究，也包括药品在上市后的Ⅳ期 临床研究及临床再评价研究，现就其进行扼要的论述。 剂量探索试验是新药临床试验的重要环节,应贯穿于新药研发的各个阶段, 其中又以I期和II期临床试验为重。I期临床试验主要用于探索新药的毒性, 即确定最大耐受剂量;II期临床试验主要用于探索新药的有效性,即确定剂 量效应关系和最小有效剂量。但目前国内对剂量探索试验重视程度不够,申 报的临床试验剂量往往在试验前已经由申办方或者相关研究人员确定,“剂 量探索”流于形式。究其原因,一是由于剂量探索试验属于新药剂量的初步探 索,药物有效性及安全性往往未知,而该试验又需要设置多个剂量组,因此面 临了更多的伦理学考验;二是剂量探索试验往往需要较大样本量,国内的申 办单位难以承受所带来的巨大风险。因此,国内很少有相关研究文献,对于剂 量探索试验设计及分析方法研究基本属于空白。除了上述实际应用中存在 的困难外,剂量探索试验对统计学家也提出了相应的挑战:剂量探索试验属 于多臂试验,应用多重比较的方法进行最小有效剂量估计不可避免。应用多 重比较时,即要防止I类错误的膨胀又要保证足够的检验效能;在自适应设计, 除了多臂问题以外,进行期中分析时也要考虑I类错误膨胀的问题,因此选择 合适的多重比较方法是剂量探索试验中的关键问题。 药物研发流程 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。 总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。
里恩ePro电子化的患者报告临床结局介绍
里恩ePro电子化的患者报告临床结局介绍 基于患者报告的临床结局(PatientReported Outcome,PRO)是指直接来自于患者 对自身健康状况、功能状态以及治疗感受的报告，其中不包括医护人员及其他任何人员的解释。PRO数据通过一系列标准化的问卷收集而来，这些问卷作为测 评工具，由明确的概念框架构成，其中包括症状、功能(活动限制)、健康形态/ 健康相关生命质量(HRQL)或生命质量以及患者期望等各个层面的内容。PRO可 为医生的诊断治疗提供更加有力的参考，对临床治疗实践具有十分重要的意义。分类： (1)普适性量表 普适性量表一般没有特殊的年龄限制，不针对某种疾病，亦不是为某种治疗方式而制定，它们包含了多重的概念，试图更广泛地涉及到患者群体和普通人群。(2)特异性量表 特异性量表一般是有针对性的，可以是针对某种疾病(如，糖尿病)、特定的患者人群(如老年人)或特殊的问题(如疼痛)，也可以是表述功能状况(如日常活动能力)。特殊疾病的量表也许因为其特定的内容对健康状况的特殊变化有更好的反应，而在临床上获得更好的反响。 功能特点： (1)微信互通
里恩ePro与微信实现了消息主动推送和实时填报功能，受试者打开微信进入管理员已经授权填写的表单页面填写数据，由被动的电话或者短消息提醒模式变为系统自动根据设定的访视周期定时推送提醒。 (2)数据安全池 受试者在ePro系统中填写信息后，数据不直接进入EDC数据库，数据首先进入独立于EDC数据库的数据缓冲池，研究者对受试者填写的数据进行审核和确认，审核通过后的数据才正式解析进入对应的CRF页面中。 (3)灵活的权限设定 管理员可以根据不同项目的需求，开放不同的表单页面权限，非授权的表单页面受试者无权在ePro中查看和填写。 (4)主动推送 里恩ePro系统根据管理员预先设定的访视间隔微信推送填写提醒，有效提高受试者的访视依从性，同时大幅减轻研究者手动通知的工作量。
新药研发的定义及过程
新药研发的定义及过程 从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是 一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物的有效 性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市的证明文件。 从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究”及“药物临床研究”三个阶段。通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究”这 两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有侧重点。“药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在 找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用机理 的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研究工作， 涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学等学科。药物 发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研活动，失败率极高， 不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高校或者科研院所在从事基 础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学校科研经费拨款，各级政府科 研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。“药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究，这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审评，审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究，安全性评价、药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、药剂学、药物分析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等学科。 新药研发的特点 从以上对新药研发内容的分析我们可以看出新药研发的工作除公认的周期长、投入大外还具有以下几方面的特点: (l)涉及学科领域广泛 新药研发牵涉到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学、药代动力学、药物制剂等十几门学科甚至更多。而且有些研究工作虽属同一学科，却属不同领域，如临床前研究和临床研究都涉及到药效学，但临床前为体外药效学，为细胞层面的研究，而临床研究为体内药效学包括动物体内与人体内药效学研究，两者属于完全不同的领域。而且即使是创新程度最低的改变剂型的研究，也要涉及到药剂学、药物分析学、药代动力学、护理学、统计学等学科。 (2)某些研究环节需要特殊资质 因为临床试验是以人体为试验对象，涉及到人身健康，所以临床试验必须经由国家认定的具有临床研究资质的医院完成。在临床前研究阶段以及发现阶段时 期某些试验必须使用动物进行诸如药代动力学研究、体内药效研究、安全性评价等研究工作，承担这些研究的单位必须持有《试验动物许可证》。 (3)存在不确定性 从整体上看，创新药物的研发不同于仿制药物的开发，仿制药物的开发是一 种验证性行为，而创新药物的开发是一种探索性行为，存在不确定性。从阶段上看，发现阶段要合成大量的全新化合物，并设计出特殊的筛选模型筛选出先导化合物进行下一阶段的研究，实现的是突破性的进展，其创新程度最高，不确定性也最高。发现阶段得到的先导化合物通过临床前研究阶段进行的安全、有效方面的测试，以及药代动力学、药学方面的研究改良其结构、改进其工艺并确定最佳给药途径，最后通过制剂研究确定合适的剂型，这一阶段与发现阶段相比，创新程度己大为降低，实现的已不是突破性的创新，而是改进创新，不确定性较发现阶段降低。临床前研究得到的制剂最后通过临床研究的测试，并根据反馈结果进一步改良其结构或者剂型后，最终确定为治疗药物上市，这一阶段大部分研
新药研发的艰难
新药研发的艰难新药研发在西方是个相对成熟的行业，而中国则刚刚进入这个领域。本系列将为中国从事创新药物研发的同行们提供一些基本信息。 ? 本章将讨论新药研发的复杂性。世界上有能力做创新药物的国家可能不到能在奥运会拿金牌的国家的三分直译。美国在有巨大市场（7000亿美元）的吸引之下，制药公司每年投入400-500亿美元的研发经费。这些经费用于吸引制药界的顶级人才，建立和维护研发的宏观设施，开展研发活动等。这样巨额投入，加上几十年的经验，每年FDA批准的新分子药物在25个左右，其中3-5个是全新机理药物。一个企业必须有足够的人才，经验，和财力才有可能成功地把新药做到上市，而只有极少数企业能达到这样的规模。现在美国4300家研发企业中，只有6%的企业上市过至少一个新药，就是说94%的公司从未上市任何药物。 0.48%的企业（这些企业集中在欧美发达国家）发现了50%的所有上市药物，就是说99.5%的公司只能去分剩下的50%。综合这些基本事实，加上中国在创新药物领域缺少实战经验，我们国内的绝大多数新药研发公司发现并上市新药的机会是很小的。这个残酷的现实迫使企业必须选择正确的切入点, 尽力避免损伤投资者对这个脆弱的新兴工业的信心。 新药研发为什么如此艰难呢？新药研发从来都很难，但由于以下几个原因近些年变得尤其困难。第一，容易的疾病（急性，外源性，机理单一简单如细菌感染）已经可以比较好地控制。目前的主要疾病都是慢性，内源性病，机理复杂多样，每个疾病在分子水平都是多种疾病的组合，任何一个药很难对多数病人有效。历史上慢性病药物的发现多起源于临床上的意外发现，比如大多数中枢神经药物均由少数几个意外发现衍生而来。当今的基因-蛋白-药物发现模式对于很多主要疾病，如中枢神经，肥胖等药物发现效率极低，因为没有可靠的动物模型和相关生物标记。第二，药监部门对药物的疗效，安全性要求提高。据Cochrane的估计，目前市场上的药物只有11%达到了当今药监部门的疗效要求。安全性的要求同样严格，对于某些非致命性疾病，每数万病人发生一例严重副反应则被认为是不够安全。Merck的Vioxx 每4000人引起一例心梗，就被迫撤市。这样小概率的事件几乎无法在临床前预测，所以很多特异性很弱的测试（如hERG）加到了先导物优化程序中, 增加了潜在药物被误伤的机会。同样，临床实验的任何安全性信号都可以中止一个来之不易的潜在药物。第三，研发费用增长迅速。由于疗效空间变小，安全性容忍度下降，必须通过更大的临床实验才能充分鉴定潜在药物，从而大大增加研发成本，也大大降低药企对风险的容忍，我们无法知道有多少潜在的重磅药物被错误地中止。 ? ? 为了给大家一些基本概念，我列举几个历史上的几个实例。大家可以看到新药研发人员所面临的复杂情况和必须做的艰难决定。第一个例子是有关他汀类药物。这是历史上最成功的药物，但其发现却充满艰辛。1976年，A. Endo从青霉发酵液提出一复杂天然产物叫compactin，是HMGCoA还原酶抑制剂，从而抑制胆固醇的生物合成。但给大鼠高剂量的compactin并无降血脂作用。公司因此停止了该项目。几个月后，不甘心的Endo给母鸡使用了compactin，发现有降血脂作用，从而重新启动了这个项目。这时Merck也加入了这个领域。Compactin 很快上了临床，但没多久高剂量compactin被发现在狗身上产生毒性反应，从而中止了它的临床实验。这时Merck自己的同类药物lovastatin已准备进入临床，听到这个消息后，Merck 立即停止了Lovastatin的开发。当时Merck的CEO Roy Vagelos自己就是脂代谢专家，他对这个机理非常感兴趣，所以决定彻底弄清毒性的本质。Merck用了3年时间仔细研究了lovastatin的安全性，证明所看到的毒性信号不是致癌的，因此再度开始了lovastatin的临床实验并于1987年上市，开辟了250亿美元的他汀市场。如果没有Endo的持之以恒，没有
新药研发基本流程
新药研发基本流程 概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现（Drug Discovery） 1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在
《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2.先导化合物（lead compound）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。 3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物（candidate）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。
新药研发基本流程
新药研发基本流程
新药研发基本流程 概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现（Drug Discovery） 1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学
的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2.先导化合物（lead compound）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物（candidate）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。