工艺变更指导意见
产品变更管理制度
产品变更管理制度一、前言产品变更管理是企业产品研发、制造和销售的重要环节，对于确保产品质量、满足客户需求、降低成本和提高效率都有着重要的作用。
因此，建立科学、规范的产品变更管理制度对于企业发展至关重要。
二、目的和依据1. 目的建立产品变更管理制度，旨在规范企业产品变更的流程和程序，确保产品变更的合理性和有效性，最大限度满足客户需求，降低变更带来的风险和成本。
2. 依据（1）国家相关法律法规和标准（2）企业质量管理体系（3）客户需求和市场竞争要求三、适用范围本制度适用于公司所有产品的设计、开发、生产和服务过程中的变更管理。
四、术语和定义1. 产品变更：指对产品设计、规格、工艺、原材料、零配件等进行修改或调整。
2. 变更申请：指产品变更过程中的正式申请文件，包括变更的原因、内容、影响分析等。
3. 变更评审：指对变更申请进行审核、评估、决策和控制的过程。
4. 变更实施：指经过评审批准后，对产品进行相应变更的具体操作。
5. 变更验证：指对产品变更后进行的验证、测试和确认。
6. 变更记录：指对产品变更相关的各项操作进行记录和归档。
五、变更管理流程1. 变更申请（1）任何部门在发现需求变更的情况下，应当向变更管理部门提交变更申请，详细描述变更的原因、内容和影响，同时提供相关的技术数据和支持文件。
（2）变更管理部门接收到变更申请后，应当立即启动变更流程，并组织相关人员进行评审和决策。
2. 变更评审（1）变更管理部门应当组织相关部门的专家和领导，对变更申请进行评审，分析变更的合理性、可行性、风险和影响，并提出意见和建议。
（2）变更评审过程中，需要进行多次讨论和修改，直到达成一致意见。
3. 变更批准（1）变更管理部门根据评审意见，做出是否批准变更的决策，并签署相应的文件。
（2）已经批准的变更申请，需及时通知相关部门和人员。
4. 变更实施（1）变更管理部门应当组织相关部门和人员，按照变更批准的内容和时间表，完成产品变更操作。
关于工程量清单计价施工合同价款确定与调整的指导意见
关于工程量清单计价施工合同价款确定与调整的指导意见工程量清单计价施工合同价款的确定和调整是建筑工程中至关重要的环节之一，直接影响着工程的进展和风险分担。
为了保障合同的公平性和合理性，制定本指导意见旨在为相关各方提供一些具体的规定和指导原则。
一、价款确定原则1. 价格公正原则：工程量清单计价施工合同价款的确定应当以公正、合理、公平的原则为基础，各项工程的费用应当按照市场行情、成本和合理利润进行合理的确定。
2. 合同文本约定原则：合同双方应在工程量清单计价施工合同中明确约定工程建设项目的价款计算方法、支付方式、增值税的计算方法等相关条款，以确保双方权益得到有效保障。
3. 法律依据原则：工程量清单计价施工合同价款的确定应当遵循相关法律法规的规定，同时参考国家标准和相关技术规范等。
4. 透明度原则：工程量清单计价施工合同价款的确定应当充分透明，避免引入不明确或模糊的条款，以减少纠纷的发生。
二、价款调整原则1. 变更指令原则：在工程施工过程中，如因设计变更、施工工艺变更等原因导致施工合同需要调整，应当经由书面变更指令确认，并按照变更指令中约定的方式进行合同价款的调整。
2. 增加费用原则：施工合同价款调整以合同约定的变更费用为主，包括但不限于设计变更、指令变更等引起的人工、材料、设备等费用的变动。
3. 减少费用原则：施工合同价款调整中，如发生原材料价格下降、工期缩短等情况，应当按照变更指令约定的方式进行费用的适当减少。
4. 劳动力成本调整原则：施工合同价款调整中，劳动力成本的调整应当遵循国家有关劳动法律法规的规定，确保劳动者权益的得到保护。
三、价款调整程序1. 变更指令的提出：施工合同的变更指令应由委托人书面提出，并明确变更的具体内容及理由。
2. 变更指令的确认：施工方收到变更指令后，应及时进行确认，并在合同规定的期限内提出变更后的工程量、费用等调整建议。
3. 双方协商确定：合同双方应在收到变更指令确认后的合理时间内进行协商，就价款调整进行详细讨论，确保双方权益的平衡。
安监总管三(2013)88号
国家安全监管总局关于加强化工过程安全管理的指导意见安监总管三〔2013〕88号各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团安全生产监督管理局,有关中央企业：化工过程（chemical process)伴随易燃易爆、有毒有害等物料和产品，涉及工艺、设备、仪表、电气等多个专业和复杂的公用工程系统。
加强化工过程安全管理,是国际先进的重大工业事故预防和控制方法，是企业及时消除安全隐患、预防事故、构建安全生产长效机制的重要基础性工作.为深入贯彻落实《国务院关于进一步加强企业安全生产工作的通知》(国发〔2010〕23号)和《国务院关于坚持科学发展安全发展促进安全生产形势持续稳定好转的意见》（国发〔2011〕40号）精神，加强化工企业安全生产基础工作,全面提升化工过程安全管理水平，现提出以下指导意见:一、化工过程安全管理的主要内容和任务(一）化工过程安全管理的主要内容和任务包括：收集和利用化工过程安全生产信息;风险辨识和控制；不断完善并严格执行操作规程；通过规范管理，确保装置安全运行；开展安全教育和操作技能培训；严格新装置试车和试生产的安全管理；保持设备设施完好性；作业安全管理；承包商安全管理;变更管理;应急管理；事故和事件管理;化工过程安全管理的持续改进等.二、安全生产信息管理(二）全面收集安全生产信息。
企业要明确责任部门，按照《化工企业工艺安全管理实施导则》（AQ/T3034）的要求，全面收集生产过程涉及的化学品危险性、工艺和设备等方面的全部安全生产信息,并将其文件化。
(三）充分利用安全生产信息。
企业要综合分析收集到的各类信息，明确提出生产过程安全要求和注意事项。
通过建立安全管理制度、制定操作规程、制定应急救援预案、制作工艺卡片、编制培训手册和技术手册、编制化学品间的安全相容矩阵表等措施，将各项安全要求和注意事项纳入自身的安全管理中。
（四)建立安全生产信息管理制度。
企业要建立安全生产信息管理制度，及时更新信息文件。
变更管理制度(安全三级)
风险评估和控制管理制度1目的为加强公司风险管理，预防事故发生，实现安全技术，安全管理的标准化和科学化，特制定本制度。
2范围适用于生产装置、设备、设施、储存、运输的风险评价与控制，适用于作业现场，生产经营活动的正常和非正常情况，包括新改扩建项目的规划、设计和建设、投产、运行、拆除、报废各阶段的风险评价、风险控制、风险信息更新以及危险源的管理。
3职责3.1总经理委派公司安全生产副经理组织建立危险源控制系统。
3.2安全生产副经理直接负责风险评价领导工作，组织制定风险评价程序和指导书，明确风险评价的目的、范围。
成立评价组织，进行风险评价，确定风险等级，主持年终全公司的风险评审工作。
3.3安质环部是风险评价的归管理部门，负责审查各部门确定的风险评价准则，负责公司重大风险分析记录的审查和控制效果的验收，建立、更新危险源档案，定期进行风险信息更新。
3.4各部门安全生产管理第一责任人负责低风险〔等级判定为重大风险以下（不包括重大风险）各级风险〕的风险分析记录审查与控制效果验收。
3.5公司各级管理人员应负责组织、参与风险评价工作，提供相关资料，鼓励从业人员积极参与风险评价和风险控制。
4 控制程序4.1风险的分级管理4.1.1公司的风险根据《安徽拓源公司风险评价准则》进行评价分级。
4.1.2各部门负责对所辖范围内所有直接作业、操作岗位、关键装置与重点部位进行风险评价。
4.1.3作业风险：巨大风险作业由所在部门负责人初审签字，经安质环部复检签字，报公司领导终审批准；重大风险作业由所在部门负责人初审签字后，报安质环部终审批准；中等风险、可接受风险和可忽略风险作业由所在班组班组长或班组安全监督员终审批准。
4.1.4岗位（装置、部位等）风险：巨大风险和重大风险所在的岗位（装置、部位等）由公司作为重点部位和关键装置按照《安徽拓源公司关键装置和重点部位安全管理制度》进行管理；中等风险、可接受风险和可忽略风险所在的岗位（装置、部位等）应由所在部门采取隔离、防护、制定操作规程等防范措施降低风险。
工艺危害分析作业规程参考附件
附件1 工艺危害分析有效性评估指南1 概述在基准工艺危害分析完成后，按工艺危害分析作业规程规定的周期（3年或5年），由一个符合本作业规程要求的分析小组对工艺危害分析进行更新和有效性评估，以保证工艺危害分析与工艺的实际情况保持一致。
对于那些发生多次工艺安全事故、具有极大危害、或经常发生重大变更的工艺，应考虑将更新和有效性评估的间隔调整到3年以内。
下文所述是对以前的工艺危害分析进行有效性评估的规则。
分析首先应确定先前的工艺危害分析是否符合基准工艺危害分析的要求，以及是否按照本作业规程的指导意见进行。
然后，检查自从工艺危害分析以来已实施的所有变更，确认是否对这些变更相关的危害控制进行了适当充分的分析。
有效性评估和更新的结果应当是一个新的、准确反映了装置当前操作状况的基准工艺危害分析。
有效性过程包括回顾和检查先前的工艺危害分析以及自上次工艺危害分析以来发生的所有变更。
2 步骤在启动有效性再确认过程前，应当确定先前的工艺危害分析是否符合基准工艺危害分析的要求。
如果确定先前的工艺危害分析中有严重的不足和疏漏，那么应该做一次新的工艺危害分析，而此规则也不再适用。
2.1 步骤1：资料收集a)必须收集大量的资料以评估自上次工艺危害分析以来实施的变更（见图B-1）。
b)工艺安全信息齐备并符合实际情况。
c)利用工艺危害分析小组的首次会议给分析小组成员分配收集资料的任务。
2.2 步骤2：评估工艺变更分析小组的经验有利于确定自上次工艺危害分析以来进行的变更的数量和重要性。
必须对以上要求收集的资料进行审阅，以便辨别和评估已实施的变更。
若发现工艺上有许多实质性变更，那么需重新做一次工艺危害分析。
2.3 步骤3：核实先前工艺危害分析的质量用[工艺危害分析有效性评估检查表]（见表01）来检查先前的工艺危害分析的质量。
没有完全符合检查表中要求的条目应当标记出来，然后在有效性再确认的过程中加以更新和补充。
此外，工艺危害分析小组应查看先前工艺危害分析中根据所用的具体的方法（如故障假设法或HAZOP法）提出的问题和回答，判断是否适用于现在的工艺流程情况。
变更管理MOC
为什么要实施变更管理？
-----事故教训之”法规要求“-危险化学品企业贯彻落实《国务院关于进一步加强企业安全生 产工作的通知》的实施意见（安监总管三〔2010〕186号）
12.加强变更管理。企业要制定并严格执行变更管理制度。 对采用的新工艺、新设备、新材料、新方法等，要严格 履行申请、安全论证审批、实施、验收的变更程序，实 施变更前应对变更过程产生的风险进行分析和控制。任
为什么要实施变更管理？
-----事故教训之” 2016年10月9日金陵石化炼油厂发生爆炸事故“ 2016年10月9日13:48，金陵石化重整芳烃联合装置在开工过程中，由于进料过滤器法兰 泄漏，发生一起爆炸事故。调查的原因是，过滤器垫片未按原设计选型并采购，而是在 仓库找了一个替代品。
为什么要实施变更管理？ - 许多事故的调查 工作发现，变更管理的失败是 事故发生的根本原因。 - 工业活动中的变化引起了大量的EHS事故。因此， 设备,工具,流程和组织结构变化的管理和控制对 安全健康和环境非常的重要。
为什么要实施变更管理？
-----事故教训之”英国Nypro爆炸事故“
1974年6月1日16时许，英 国Nypro公司发生爆炸事故， 造成厂内28人死亡，36人 受伤，厂外53人受伤，经 济损失达2.544亿美元。
为什么要实施变更管理？
-----事故教训之”英国Nypro爆炸事故“
事故经过 1974年3月27日傍晚，反应系统中的5号氧化反应槽的碳钢外壳发现150cm长的裂纹，造成环己烷外泄，其原因为硝酸类物质产生的应力腐 蚀。值班人员向主管报告经同意后，开始降低反应系统的压力和温度，准备停车检验泄漏点。经检验为氧化反应槽的内衬、外壳皆产生相当 程度的破裂，不适合再参与反应过程，因此决定拆下5号氧化反应槽，以便检修。 翌日早上，经厂务会讨论后，厂长与相关技术人员认为停车检修需要3—6个月，而当时英国国内对于己内酰胺的需求甚急，不适合停工降低 工厂产能，为了让该车间继续运行，决定将第5号氧化反应槽搬离，并在4号和6号氧化反应槽间连接一管线暂时以5座氧化反应槽维持生产。 在拆下5号氧化反应槽后，即进行修复工作。在装4号和6号氧化反应槽间连接管线时，施工人员仅在现场地面上以粉笔画一简单的修复工程图 样，并没有预先规划并绘制正规的设计工程图及必要的工程应力详细核算。现场以鹰架支撑管子。两氧化反应槽间因有高度差(约相差 35．5cm)，故以三曲旁通管作为两氧化反应槽间的连接管，而原来氧化反应槽出口处的伸缩接头管径为72cm，但当时厂内只有管径为 51cm的管线可用。施工人员经大概的计算后，认为51cM管线尚可提供反应时所需的流量，并以直管计算压力后得知其反应亦可承受操作时 的压力，决定以此管取代之。三曲旁通管仅以分成四点的鹰架支撑着，结构上并不坚固。于3月30日2时完成全部修复作业。 修复后经试漏检测即恢复生产。但到5月29日又发现泄漏。其位置为下部液面计处。于是将整个反应系统的压力降低至0．15MPa，并降低温 度使之冷却，停工2天执行部分修复工作。于6月1日4时再度开工。不久环己烷的循环部分又发生泄漏，因此停止加热，再度进行修补，至早 上5时才开工。在6月1日7时换班时，值班主管对压力情况未对下一班值班人员交代清楚，因此值班人员并未注意压力变化情况。 到6月1日下午，开始有可燃性气体外泄，但并无人员警觉或注意到。将近16时，空气中弥漫着大量的可燃性气体，并向外扩散。2分钟后， 可能在氢气2车间遇点火源着火，随即发生了爆炸。环己烷蒸气云的爆炸造成2个替代的伸缩接头受不当的外力引起破裂挫曲，而连接4号和6 号氧化反应槽的三曲管因爆炸而扭曲成“＜”形掉落在地面。由此可以推断出2个替代的伸缩接头受不了当时的外力引起破裂弯曲，造成容器 内环己烷大量外泄。
国家安全监管总局关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见安监总管三〔2017〕1号
国家安全监管总局关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见安监总管三〔2017〕1号各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团安全生产监督管理局，有关中央企业：为加强精细化工企业（以下简称企业）安全生产管理，进一步落实企业安全生产主体责任，强化安全风险辨识和管控，提升本质安全水平，提高企业安全生产保障能力，有效防范事故，现就加强精细化工反应安全风险评估工作提出如下指导意见：一、充分认识开展精细化工反应安全风险评估的意义精细化工生产中反应失控是发生事故的重要原因，开展精细化工反应安全风险评估、确定风险等级并采取有效管控措施，对于保障企业安全生产意义重大。
开展反应安全风险评估也是企业获取安全生产信息，实施化工过程安全管理的基础工作，加强企业安全生产管理的必然要求。
当前精细化工生产多以间歇和半间歇操作为主，工艺复杂多变，自动化控制水平低，现场操作人员多，部分企业对反应安全风险认识不足，对工艺控制要点不掌握或认识不科学，容易因反应失控导致火灾、爆炸、中毒事故，造成群死群伤。
通过开展精细化工反应安全风险评估，确定反应工艺危险度，以此改进安全设施设计，完善风险控制措施，能提升企业本质安全水平，有效防范事故发生。
二、准确把握精细化工反应安全风险评估范围和内容（一）企业中涉及重点监管危险化工工艺和金属有机物合成反应（包括格氏反应）的间歇和半间歇反应，有以下情形之一的，要开展反应安全风险评估：1.国内首次使用的新工艺、新配方投入工业化生产的以及国外首次引进的新工艺且未进行过反应安全风险评估的；2.现有的工艺路线、工艺参数或装置能力发生变更，且没有反应安全风险评估报告的；3.因反应工艺问题，发生过生产安全事故的。
（二）精细化工生产的主要安全风险来自于工艺反应的热风险。
开展精细化工反应安全风险评估，要根据《精细化工反应安全风险评估导则（试行）》（见附件）的要求，对反应中涉及的原料、中间物料、产品等化学品进行热稳定测试，对化学反应过程开展热力学和动力学分析。
化工企业泄漏管理指导意见
附件化工企业泄漏管理指导意见一、化工企业泄漏的主要形式和控制措施〔一〕化工企业生产工艺过程复杂，温度、压力等工艺条件苛刻，设备种类和数量多；当出现工艺波动、设备失效、违规操作、缺乏正确维护等情况均可造成易燃、易爆、有毒、腐蚀性介质从设备系统的动、静密封或缺陷部位处泄漏。
〔二〕化工企业生产过程中的泄漏主要包括易挥发物料的逸散性泄漏和各种物料的源设备泄漏两种形式。
逸散性泄漏主要是易挥发物料从装置的阀门、法兰、机泵、压缩机、开口阀、密闭系统密封处、排放口、人孔等发生非预期或隐蔽泄漏；源设备泄漏主要是物料非方案、不受控制地以泼溅、渗漏、溢出等形式从储罐、容器、槽车及其他用于转移物料的设备进入周围空间，产生无组织形式排放。
化工企业的泄漏控制措施主要包括泄漏检测与维修和源设备泄漏管理两个方面。
设备失效泄漏是源设备泄漏的一种较严重的表现形式。
〔三〕通过预防性、周期性的泄漏检测可以发现早期泄漏并处置，防止较大程度的泄漏发生。
泄漏检测与维修〔LDAR〕的实施内容依次为：配备检测仪器、培训检测人员、建立泄漏检测目录、编制泄漏检测与维修方案、验证维修效果、运行包括方案〔P〕、实施〔D〕、检查〔C〕、改良〔A〕环节的泄漏检测循环。
〔四〕通过实施源设备泄漏的全过程管理，可以有效控制泄漏事故发生。
源设备泄漏管理〔LOPC〕的实施内容包括：泄漏根原因的调查和处理、泄漏事件的评定、泄漏事件上报、各级泄漏事件率统计、泄漏绩效考核。
二、多层次、系统化的泄漏控制手段〔五〕开展泄漏危险源辨识与风险评估。
为控制泄漏，企业可依据有关标准、标准，对可能存在的泄漏风险进行辨识与评估，对风险分析结果、设备失效数据或历史泄漏数据进行分析，辨识出可能发生泄漏的部位和条件，结合物料危险性、泄漏量、设备类型对泄漏部位进行分级管理，提出防范措施。
对处于建设阶段的工艺装置，可全面识别和评估泄漏风险，采取措施控制工艺系统的泄漏危害；对已投产运行的工艺装置，可分析运行中的泄漏风险，提出防范措施、工艺系统发生变更时，应及时分析变更可能导致的泄漏风险。
关于加强精细化工反应安全风险评估工作安监总管三〔2017〕1号
国家安全监管总局关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见安监总管三（2017） 1号各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团安全生产监督管理局，有关中央企业：为加强精细化工企业（以下简称企业）安全生产管理，进一步落实企业安全生产主体责任，强化安全风险辨识和管控，提升本质安全水平，提高企业安全生产保障能力，有效防范事故，现就加强精细化工反应安全风险评估工作提出如下指导意见：一、充分认识开展精细化工反应安全风险评估的意义精细化工生产中反应失控是发生事故的重要原因，开展精细化工反应安全风险评估、确定风险等级并采取有效管控措施,对于保障企业安全生产意义重大。
开展反应安全风险评估也是企业获取安全生产信息，实施化工过程安全管理的基础工作，加强企业安全生产管理的必然要求。
当前精细化工生产多以间歇和半间歇操作为主，工艺复杂多变，自动化控制水平低，现场操作人员多，部分企业对反应安全风险认识不足，对工艺控制要点不掌握或认识不科学，容易因反应失控导致火灾、爆炸、中毒事故，造成群死群伤。
通过开展精细化工反应安全风险评估，确定反应工艺危险度，以此改进安全设施设计，完善风险控制措施，能提升企业本质安全水平，有效防范事故发生。
二、准确把握精细化工反应安全风险评估范围和内容（一）企业中涉及重点监管危险化工工艺和金属有机物合成反应（包括格氏反应）的间歇和半间歇反应，有以下情形之一的，要开展反应安全风险评估：L国内首次使用的新工艺、新配方投入工业化生产的以及国外首次引进的新工艺且未进行过反应安全风险评估的；2.现有的工艺路线、工艺参数或装置能力发生变更，且没有反应安全风险评估报告的；3.因反应工艺问题，发生过生产安全事故的。
（二）精细化工生产的主要安全风险来自于工艺反应的热风险。
开展精细化工反应安全风险评估，要根据《精细化工反应安全风险评估导则（试行）》（见附件）的要求，对反应中涉及的原料、中间物料、产品等化学品进行热稳定测试, 对化学反应过程开展热力学和动力学分析。
国家安全监管总局关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见
国家安全监管总局关于加强精细化⼯反应安全风险评估⼯作的指导意见各省、⾃治区、直辖市及新疆⽣产建设兵团安全⽣产监督管理局，有关中央企业：为加强精细化⼯企业（以下简称企业）安全⽣产管理，进⼀步落实企业安全⽣产主体责任，强化安全风险辨识和管控，提升本质安全⽔平，提⾼企业安全⽣产保障能⼒，有效防范事故，现就加强精细化⼯反应安全风险评估⼯作提出如下指导意见：⼀、充分认识开展精细化⼯反应安全风险评估的意义精细化⼯⽣产中反应失控是发⽣事故的重要原因，开展精细化⼯反应安全风险评估、确定风险等级并采取有效管控措施，对于保障企业安全⽣产意义重⼤。
开展反应安全风险评估也是企业获取安全⽣产信息，实施化⼯过程安全管理的基础⼯作，加强企业安全⽣产管理的必然要求。
当前精细化⼯⽣产多以间歇和半间歇操作为主，⼯艺复杂多变，⾃动化控制⽔平低，现场操作⼈员多，部分企业对反应安全风险认识不⾜，对⼯艺控制要点不掌握或认识不科学，容易因反应失控导致⽕灾、爆炸、中毒事故，造成群死群伤。
通过开展精细化⼯反应安全风险评估，确定反应⼯艺危险度，以此改进安全设施设计，完善风险控制措施，能提升企业本质安全⽔平，有效防范事故发⽣。
⼆、准确把握精细化⼯反应安全风险评估范围和内容（⼀）企业中涉及重点监管危险化⼯⼯艺和⾦属有机物合成反应（包括格⽒反应）的间歇和半间歇反应，有以下情形之⼀的，要开展反应安全风险评估：1.国内⾸次使⽤的新⼯艺、新配⽅投⼊⼯业化⽣产的以及国外⾸次引进的新⼯艺且未进⾏过反应安全风险评估的；2.现有的⼯艺路线、⼯艺参数或装置能⼒发⽣变更，且没有反应安全风险评估报告的；3.因反应⼯艺问题，发⽣过⽣产安全事故的。
（⼆）精细化⼯⽣产的主要安全风险来⾃于⼯艺反应的热风险。
开展精细化⼯反应安全风险评估，要根据《精细化⼯反应安全风险评估导则（试⾏）》（见附件）的要求，对反应中涉及的原料、中间物料、产品等化学品进⾏热稳定测试，对化学反应过程开展热⼒学和动⼒学分析。
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工艺变更指导意见 本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。 一、概述 工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。 任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。 二、基本原则 企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。 研究工作一般应考虑进行以下方面： 1、评估变更对药品的影响 产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。 除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。 2、评估变更前后产品的等同或等效性 在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。 这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析，严格意义上，变更前后产品并不是保持完全一致，而需保持等同、等效，即产品质量等同，临床治疗等效。 某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品质量、安全性和有效性产生一定影响。如果企业希望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品质产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧等。 3、关于研究用样品的考虑 企业进行工艺水平变更研究验证的样品一般应为生产规模样品，或至少在GMP车间生产的样品。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前三批生产规模样品和变更后至少一批生产规模样品或GMP车间生产的样品进行。变更后产品稳定性实验一般采用1-3批生产规模样品或GMP车间生产的样品进行3-6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前三批生产规模样品稳定性情况进行比较。稳定性实验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或结果提示产品稳定性差的，应选择较多的样品批次并延长考察时间。 三、原料药生产工艺的变更 （一）总体考虑 原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可能也就越大。为便于判断生产工艺变更对原料药质量的影响，通常以最后一步反应中间体作为分界线，因为整个生产工艺中除原料药外，对此中间体性质的了解是最清楚的，且此中间体之前生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质。 研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质情况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。例如，当原料药为具有活性的立体异构体或类似物的混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合质量标准的要求。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。 1、杂质情况是否等同 研究工作主要是评估已有杂质的含量是否增加，是否有新杂质产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。 生产工艺变更后确定从那步反应开始考察杂质情况，及建立适宜的杂质检测方法，对此项研究工作非常重要。最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质情况进行检查。如结果显示杂质情况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质情况不一，则需对后续各步反应中间体杂质情况进行考察。但是，一般这种理想情况因种种原因很难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，证明确证杂质情况的一致性。因此，工艺变更前后杂质情况是否等同可以通过对变更后任一中间体或原料药本身的杂质情况的比较研究来证明。对无法分离的多步反应中间体产物混合体，杂质检查结果是无法证明变更前后杂质水平一致性的。研究工作采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需提供详实的方法学研究资料。变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行，一般考察3批以上连续生产的产品，并与3批以上变更前产品结果进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质情况等同： （1）变更后中间体中未检出0.1%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度； （2）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内； （3）新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》的有关规定； （4）新的无机杂质符合《杂质研究的技术指导原则》的有关要求。 2、物理性质是否等同 一般而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常只有这一步操作决定了原料药的物理性质。因此，最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不太可能影响原料药的物理性质。但在特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质，也可能影响原料药的晶型等物理性质。因此，对于最后一步反应中间体以前的工艺变更，当原料药的物理性质与制剂性能有关时，除非已证明变更前后杂质情况等同，否则还需研究变更前后原料药的物理性质是否等同。可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，这里的晶型包含了水合物、溶剂化物及无定形物。个别情况下，其他物理性质可能也是需要考虑的研究内容。变更后一般考察3批以上连续生产的产品，并与3批以上变更前产品进行比较。当结果显示晶型及粒度符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。 如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药）的杂质情况，及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保持一致。这是评价原料药生产工艺变更是否合理的一个重要因素。如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的，应从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的研究。例如，杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定，或出现新杂质等，需重点对杂质的安全性进行研究，必要时还需证明相关制剂的生物等效性。 （二）变更评估要求 1、变更试剂、起始原料的来源 1.1变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源（供应商），而不变更其质量标准，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作。 1.2评估报告： 1.21说明变更的原因。 1.22提供新来源的具体单位及分析报告。 1.23提供变更后3批原料药的检验报告。
2、提高试剂、起始原料、中间体的质量标准 2.1这种变更主要包括增加试剂、起始原料、中间体的 新的质控项目、提高原有质控项目的限度要求，改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。 这类变更实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求，研究工作重点是对变更的分析方法进行方法学研究验证。其前提条件一是不降低试剂、起始原料的质量标准。 二是如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。 2.2 变更评估报告： 2.21说明变更的原因。 2.22提供新、旧质量标准。 2.23对新分析方法进行方法学研究验证。 2.24提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱。 2.25提供变更后3批原料药的检验报告。
3、变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准 3.1这类变更形式上对试剂、起始原料、中间体的质控 要求有所降低，但本质上，变更应不会对该步反应产物（或原料药）质量产生负面影响，即该步反应产物的杂质情况，或原料药的杂质情况在变更前后是等同的。 这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长期生产经验和数据积累的基础上，或在生产工艺和过程质控日渐成熟的基础上提出的。此类变更的前提条件之一是：变更后原料药的质量不得降低。 3.2 变更类型 3.21减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目， 例如，某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，删除沸点检查等。 3.22放宽限度。例如，拟将起始原料含量限度由98-102%修改为90-102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已超出此类变更的范畴，需要按照III类变更的要求进行更全面的研究。如无充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。 3.23采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、 灵敏度等方面并未得到改进和提高。 3.24由于原料供应商的变更或原料级别的变更而引起的质量标准的变更。如因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查。 3．3研究验证工作
按照本文总体考虑中阐述的基本思路和方法，对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行比较研究。 研究工作应围绕该步反应产物进行，如果变更前后杂质情况是等同的，则不需要再对原料药进行检查。对于是原料药进行比较研究的，需对杂质情况及与制剂性能有关的物理性质进行考察。 3．31前提条件 3.311不涉及最后一步反应中间体。 3.312不应导致原料药质量的降低。 3.4 变更评估报告: 3.41说明变更的原因及合理性。 3.42提供新的质量标准、检验报告及图谱。 3.43对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对 比研究。 3.431 如果原料的关键指标发生变更，可能会影响到产品质量的，应对中间体和最终产品的杂质状况进行评估，确定其杂质状况与原先的中间体或最终产品的杂质状况是否相当。 3．432 如果原料的质量指标的变更不会对最终产品的质量产生影响，则可不用做杂质状况评估：如： 3．4321 取消重重了的检测项目