抗肿瘤药物的研究进展
靶向抗肿瘤纳米药物研究进展
靶向抗肿瘤纳米药物研究进展论文摘要：靶向抗肿瘤药物特有的性质解决了传统的抗肿瘤药物的缺陷，使得抗肿瘤药物的进展到了一个新的阶段关键词：靶向抗肿瘤纳米肿瘤是当今严重威胁人类健康的三大疾病之一，而目前在临床肿瘤治疗和诊断中广泛应用的药物还多数为非选择性药物，体内分布广泛，尤其在一些正常组织和器官中也常有较多分布，常规治疗剂量即可对正常组织器官产生显著的毒副作用，导致患者不能耐受，降低药物疗效。
靶向制剂是以药物能在靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称, 属于第四代给药系统( drug delivery systerm, DDS) 。
靶向制剂给药后最突出的特点是利用药物载体系统将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区浓集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍,治疗效果明显提高。
减少药物对非靶向部位的毒副作用，降低药物治疗剂量并减少给药次数，从而提高药物疗效，这种治疗方法即被称为肿瘤靶向治疗。
现今在肿瘤靶向治疗领域，靶向抗肿瘤纳米药物研究正日益受到人们的普遍关注和重视，现就其近年来的研究进展综述如下。
1 靶向纳米药物的定义美国国家卫生研究院（NIH）定义：在疾病治疗、诊断、监控以及生物系统控制等方面应用纳米技术研制的药物称为纳米药物，其表面经过生物或理化修饰后可具有靶向性，即成为靶向纳米药物。
2 靶向纳米药物的特点基于纳米药物所特有的性质，决定了其在药物和基因运输方面具有以下几个优点：①可缓释药物，提高血药浓度，延长药物作用时间；②可减少药物降解，提高药物稳定性；③可保护核苷酸，防止其被核酸酶降解；④可提高核苷酸转染效率；⑤可建立新的给药途径。
而靶向纳米药物除这些固有优点以外，还具有：①可达到靶向输送的目的；②可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，进一步减少或避免药物的毒副作用等优点。
生物靶向纳米药物和磁性靶向纳米药物是目前靶向纳米药物研究的两大热点，并且都已具备了良好的研究基础。
3 靶向纳米药物的分类3.1被动靶向制剂微粒给药系统具有被动靶向的性能, 微粒的大小在011～3μm。
抗肿瘤免疫逃逸药物的研发现状与未来趋势分析
抗肿瘤免疫逃逸药物的研发现状与未来趋势分析一、引言癌症，这个让人闻风丧胆的名词，一直是医学界的巨大挑战。
尽管我们已经有了手术、化疗、放疗等多种治疗手段，但依然无法完全攻克这一难题。
近年来，随着对抗肿瘤免疫逃逸机制的深入研究，新的治疗方法和药物正在逐步浮现。
本文将通过详细分析当前抗肿瘤免疫逃逸药物的研发现状，并结合数据统计和理论研究，展望未来的发展趋势。
二、核心观点一：免疫检查点抑制剂的突破2.1 现有成果与数据支持过去十年中，免疫检查点抑制剂（如PD1/PDL1和CTLA4抑制剂）在癌症治疗中取得了显著进展。
根据美国临床肿瘤学会（ASCO）的数据，截至2023年，已有超过十种免疫检查点抑制剂获得FDA批准用于治疗不同类型的癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等。
这些药物通过阻断肿瘤细胞与免疫T细胞之间的“不要吃掉我”信号，重新激活免疫系统对癌细胞的攻击。
具体来说，纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为PD1抑制剂的代表药物，已经在多项临床试验中显示出卓越的疗效。
例如，在一项针对晚期非小细胞肺癌患者的临床试验中，使用帕博利珠单抗的患者其五年生存率从原来的10%提升至20%。
这些数据无疑为免疫检查点抑制剂的应用提供了强有力的支持。
2.2 面临的挑战尽管免疫检查点抑制剂在某些癌症治疗中表现出色，但它们并非万能药。
许多患者会对这些治疗产生耐药性，导致疗效下降。
根据《新英格兰医学杂志》发表的一项研究，约30%的患者在初次治疗后六个月内出现耐药现象。
耐药性的形成主要与肿瘤微环境中的多种因素有关，如抗原表达下调、代谢改变以及免疫抑制细胞的增加等。
免疫检查点抑制剂还可能引发免疫相关不良事件（irAEs），如肺炎、肝炎和结肠炎等。
这些副作用虽然可以通过药物管理，但仍给患者带来了额外的负担和风险。
三、核心观点二：新型免疫疗法的探索3.1 CART细胞疗法嵌合抗原受体T细胞（CART）疗法是一种革命性的癌症治疗方法，通过对患者自身的T细胞进行基因工程改造，使其能够特异性识别并杀灭癌细胞。
中药抗肿瘤药物的研发与前景：介绍当前中药抗肿瘤药物的研发情况以及未来的发展前景
中药抗肿瘤药物的研发与前景：介绍当前中药抗肿瘤药物的研发情况以及未来的发展前景中药抗肿瘤药物的研发进展迅速，吸引了广泛的科研兴趣和投资。
中药作为我国传统医学的瑰宝，在抗肿瘤领域展现了广阔的应用前景。
各类中药资源的多样性和丰富性为新药物的发现提供了坚实的基础。
同时，随着现代科技手段的广泛应用，科研人员能够更加深入地研究中药的药理作用和抗肿瘤机制。
未来，中药抗肿瘤药物的发展前景充满希望。
继续挖掘中药资源，发现新的药物候选物质，提高活性成分的纯度和稳定性，以及探索中西医结合治疗方案，都将为中药抗肿瘤药物的研发和应用提供更多机遇。
此外，加强临床研究，验证其疗效和安全性，将进一步推动中药抗肿瘤药物向前发展，为癌症患者提供更多有效的治疗选择，带来新的希望。
一、中药抗肿瘤药物的研发现状1. 中药的多样性：中国拥有丰富的中药资源，包括草本植物、动物性药材和矿物药物等多种类型。
这些中药资源中的许多已经被用于传统的抗肿瘤治疗，如连翘、黄芪、山楂等。
中药的多样性为抗肿瘤药物的研发提供了广泛的选择。
2. 抗肿瘤活性物质的发现：科研人员不断努力，致力于从中药中分离和鉴定具有抗肿瘤活性的化合物。
一些活性物质，如白藜芦醇、金黄色葡萄球菌等，已经显示出潜在的抗肿瘤作用。
这些物质可以干扰肿瘤细胞的生长、分化、凋亡和侵袭能力，从而抑制肿瘤的发展。
3. 中药的多靶点效应：中药往往具有多靶点的效应，可以同时干扰肿瘤细胞的多个生长和增殖途径。
这种多靶点的作用机制有助于提高抗肿瘤药物的疗效，减少耐药性的发生。
中药可以通过抑制血管生成、调节免疫功能、抗氧化等多种方式来影响肿瘤的生长和扩散。
4. 临床研究和临床应用：许多中药抗肿瘤药物已经进入了临床研究阶段，或者在部分肿瘤治疗中得到了应用。
这些临床研究的目的是验证中药药物的疗效和安全性，为其正式的临床应用提供依据。
一些中药药物，如清宁颗粒、曲妥珠单抗等，在特定类型的癌症治疗中已经显示出显著的疗效，为中药抗肿瘤药物的未来发展打下了坚实的基础。
抗肿瘤转移药物研究进展
抗肿瘤转移药物研究进展李劲（中国药房杂志社，重庆市 400042）癌症是严重威胁人类生命健康的疾病之一,肿瘤转移则是癌症患者死亡的最主要原因〔1〕。
某种程度上说，防止肿瘤转移即能控制肿瘤所致的死亡。
虽然国内外抗肿瘤转移药物研究的时间、人力、物力投入较多，但还没有一个真正的抗肿瘤转移药物上市。
相关研究领域尚缺乏系统、科学的评价手段和方法。
鉴于近期在国内有抗肿瘤转移的中药申报临床研究，本文拟结合近年来肿瘤转移研究的进展，对国内抗肿瘤转移的研究情况作一简介，供同行参考。
1 抗肿瘤转移药物研究现状肿瘤侵袭与转移是肿瘤细胞的恶性生物学行为,见于肿瘤发展的中后阶段。
肿瘤侵袭也称为肿瘤直接扩散(direct spread)[1,2]。
瘤细胞不连续性播散,并在远隔部位生长的过程为转移(metastasis)[3，4]。
上述过程是一个复杂的、多步骤的过程，大致包括肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离；降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞；进入循环系统随着血流到达并停留于远处的血管壁；穿过血管侵入细胞外基质,最后在特定的组织或器官形成转移灶[7]这样一个过程〔2〕。
关于肿瘤转移机制，分别有“种子和土壤”学说、“机械和解剖”学说、“过滤”学说等〔3〕,但均没有很强的说服力。
近年来随着分子生物学的发展，发现此过程分别受“转移相关基因”和“转移抑制相关基因”的调控，并且转移过程与各种细胞因子的功能失调密切相关〔4〕。
由于转移过程的复杂性，肿瘤转移的分子和细胞机制尚未真正阐述清楚。
肿瘤转移过程牵涉到细胞脱落、浸润、迁移运行、着床、新生血管生成等〔5〕，理论上讲，只要能够阻止上述一个或多个过程，就能抑制肿瘤转移。
目前抗肿瘤转移药物的研究也是针对肿瘤转移的各个环节，寻找具有不同药理作用的受试物。
研究较多的有抑制癌细胞粘附、抑制蛋白水解酶对基底膜降解、抑制癌细胞运动、抑制肿瘤新生血管形成、抗血管内凝聚以及抗信息传递的制剂等〔6〕。
靶向抗肿瘤药物的研究进展
靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。
基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。
1.1 EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。
中药抗肿瘤制剂多方位研究进展
研究中药抗肿瘤制剂与其他药物之间的相互作用，避免与其他药物产生不良的相互作用和配伍禁忌。
要点三
中药抗肿瘤制剂中的活性成分可以通过直接杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。
中药抗肿瘤制剂的药效学
直接杀伤肿瘤细胞
中药抗肿瘤制剂可以调节机体的免疫系统，增强机体的免疫功能，从而对肿瘤产生更好的治疗作用。
中药抗肿瘤制剂的研发与生产现状
VS
中药抗肿瘤制剂的研发和生产过程中面临着很多难点和挑战，如原料药的采购、生产工艺的优化、质量控制标准的制定和实施等。此外，中药抗肿瘤制剂的研发和生产还存在着缺乏规范化的管理和标准等问题。
产业化机遇
随着人们健康意识的提高和医药技术的不断发展，中药抗肿瘤制剂的市场需求不断增加，为中药抗肿瘤制剂的产业化发展提供了广阔的前景和机遇。同时，国家对于中医药的支持力度也在不断加大，为中药抗肿瘤制剂的产业化发展提供了更好的政策环境和市场机会。
中药抗肿瘤制剂的发展历程
直接抑制肿瘤细胞生长和增殖
中药抗肿瘤制剂的作用机制
调节机体免疫功能
减轻放化疗不良反应
预防和辅助治疗
02
中药抗肿瘤制剂的制备技术研究
煎煮法
将中药材加水煎煮，去渣取汁，经过浓缩、干燥等制成制剂。该方法操作简单，但提取效率较低，且可能引入有害物质。
浸渍法
将中药材浸泡在乙醇等溶剂中，提取有效成分，再经过浓缩、干燥等制成制剂。该方法操作简便，但提取效率较低，且溶剂残留可能影响制剂质量和安全。
需要结合具体中药材和制剂要求进行选择和优化，以达到最佳的制备效果和经济效益。
03
中药抗肿瘤制剂的药理学研究
药理学研究内容与方法
要点三
确定中药抗肿瘤制剂的活性成分
土大黄功效及抗肿瘤作用研究进展
土大黄功效及抗肿瘤作用研究进展土大黄是中国传统药物中常用的一种草药，也被称为胡黄连。
土大黄具有多种功效，例如清热解毒、利湿泄热、通便、杀虫等，被广泛用于治疗热病、湿热泄泻、黄疸、痔疮等疾病。
研究还发现土大黄具有抗肿瘤活性，被用于治疗多种肿瘤。
土大黄的抗肿瘤作用主要是通过多种途径实现的。
土大黄中的黄酮类化合物具有较强的抗氧化能力，可以抑制体内自由基的产生，减少肿瘤细胞的损伤和脱氧核糖核酸(DNA)的氧化，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
土大黄中含有丰富的大黄素，具有抗肿瘤、抗炎和免疫调节等活性。
大黄素通过影响肿瘤细胞凋亡和周期调节蛋白的表达，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
土大黄还能调节细胞凋亡相关信号通路和免疫调节相关基因的表达，增强机体的抗肿瘤免疫功能。
近年来，有越来越多的研究关注土大黄的抗肿瘤作用。
研究表明，土大黄能够抑制多种肿瘤细胞的增殖和转移，并且对多药耐药肿瘤细胞也具有较好的抑制作用。
一项研究发现，土大黄对人肺癌细胞A549的增殖和迁移具有明显抑制作用，并且抑制了细胞周期的进展。
土大黄还能够增强放疗和化疗的效果，减少肿瘤的侵袭和转移。
尽管土大黄具有多种抗肿瘤活性，但其使用还存在一些限制。
土大黄中的大黄素具有一定毒副作用，如果使用不当或过量使用，可能会引起肝脏损伤和肾脏损伤等不良反应。
土大黄虽然具有抗肿瘤活性，但其对正常细胞的毒副作用也比较大，容易导致造血功能不全、免疫功能下降等不良反应。
土大黄具有较强的抗肿瘤活性，被广泛用于治疗多种肿瘤。
土大黄的抗肿瘤作用主要通过抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和转移实现，可能与其含有的黄酮类化合物和大黄素等相关。
土大黄的使用还需要进一步研究，以解决其潜在的毒副作用和提高临床应用的安全性。
抗肿瘤复方药物研发的现状与挑战
抗肿瘤复方药物研发的现状与挑战1. 抗肿瘤复方药物研究的历史与发展自20世纪初以来，抗肿瘤药物的研发一直是医学领域的重点研究方向。
随着科技的进步和人们对肿瘤的认识不断深入，抗肿瘤复方药物的研究也取得了显著的进展。
从最初的单一药物到现在的多种药物联合使用，抗肿瘤复方药物的研究已经经历了几个阶段。
20世纪初，抗肿瘤药物的研究主要集中在细胞毒药和免疫治疗方面。
这些药物在一定程度上抑制了肿瘤的发展，但其副作用较大，且对某些肿瘤的有效性有限。
20世纪50年代至70年代，随着分子生物学的发展，人们开始关注肿瘤信号通路与靶点的研究。
这一时期的抗肿瘤药物主要以靶向治疗为主，如铂类化合物、蒽环类化合物等。
这些药物的疗效仍然有限，且易产生耐药性。
20世纪80年代至90年代，抗肿瘤药物的研究进入了基因工程时代。
通过基因工程技术，研究人员成功地将抗肿瘤药物与靶点结合，形成了第一代抗肿瘤复方药物。
这些药物在一定程度上提高了疗效，但仍存在许多问题，如安全性差、疗效不稳定等。
21世纪初至今，随着生物技术的不断发展，抗肿瘤复方药物的研究进入了多学科合作的时代。
研究人员开始运用基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多种技术手段，深入研究肿瘤的发病机制，寻找更有效的抗肿瘤靶点。
新型的抗肿瘤药物也得到了广泛应用，如小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂等。
这些药物在提高疗效的同时，也显著降低了副作用和耐药性的风险。
抗肿瘤复方药物的研究仍面临着许多挑战，肿瘤的多样性使得寻找有效的抗肿瘤靶点变得更加困难。
抗肿瘤药物的研发周期长、成本高，限制了其在临床中的应用。
抗肿瘤药物的安全性也是一个不容忽视的问题，如何在保证疗效的同时降低副作用和毒性，是当前研究的重要课题。
抗肿瘤复方药物的研究历史与发展反映了人类对肿瘤防治认识的不断提高。
随着科学技术的不断进步，我们有理由相信抗肿瘤复方药物将会为更多患者带来福音。
1.1 抗肿瘤药物的发展历程抗肿瘤药物的发展历程可以追溯到20世纪初，当时主要使用的是细胞毒药物。
靶向抗肿瘤药物研究进展
录 、重组 ，以及在 形成正确 的染 色体结构 、染色体分 离 、浓 缩 中发挥 抗体，如贝伐单抗（阿瓦斯丁）；以血管内皮细胞生长因子受体为靶点
重要作用，它是 生物体内广泛存在 的一类 必需酶 。由于肿瘤细胞具 的多靶点小分子 酪氨酸激酶抑制剂，如 索拉 非尼 、舒尼替尼 ；作用 于
有快速增殖 的特性，其 Ｔｏｐｏ Ｉ的水平及活性远远高于正常体细胞，因 血管 内皮细胞靶点 的血管生成抑 制剂 ，如重组人血管 内皮抑制素（恩
科 技 论 坛
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靶 向抗肿瘤药物研究进展
刘 建 亚
（哈 药集 团制 药 总厂 ，黑龙 江 哈 尔滨 １５００００）
摘 要：随着肿瘤药理 、分子药理 学研究的飞速发展 ，靶 向抗肿瘤 药物的研发 已成为 当今抗肿瘤药物研究开发的重要 方向。靶 向抗肿 瘤 药物有独特 的靶 向抗肿瘤作用，在 当前临床 治疗中已发挥重要作用 ，但仍 不能完全根 治恶性肿瘤 。继续寻找更有效的抗肿瘤 药物仍 然 是热点。近来，研 究者们 已发现 Ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ（ＳＯＴ－０９５）、ｅｌｅｓｃｌｏｍｏｌ、ＰＩ－８８及 其类似物等化合物 ，在抗肿瘤方面显示 出良好 的应 用前景。对 此 ，结合 大量研究结果介 绍近年来靶向抗肿 瘤药物的研究进展 。
性 淋巴细胞 白血病患者中进行 Ⅲ期 临床试验删；目前 由 ＧＥＮＴＡ公 司 代应 用药学杂志，２００７，２４（４）：２７８．
开发研 制的反义 Ｂｃｌ一２（Ｇ３１３９）在黑素瘤 、骨髓瘤和 白血病 的治疗 中 ［２］黄艳．肿瘤治疗新策略：调节凋亡『Ｊ１．中国处方药，２００８，１２（８）：９．
ＣＰＴ）类似物在临床中的广泛应 用，拓扑异构 酶 Ｉ抑制剂 已成为高选 是硫酸化寡 聚糖 ＰＩ一８８在临床试验 中的良好表现 。ＰＩ一８８是通过半
靶向转录因子的抗肿瘤药物研发进展
㊀基金项目:国家自然科学基金(Ｎｏ.８２０７３２８０)作者简介:路明英ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬＥ－ｍａｉｌ:３２９８０８９４０３＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:胡唯伟ꎬ男ꎬ特聘副研究员ꎬ硕士生导师ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬTel:151****6532ꎬE －ｍａｉｌ:ｈｕｗｗ１９８９＠１６３.ｃｏｍꎻ高兴华ꎬ女ꎬ博士ꎬ副研究员ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬTel:137****7546ꎬE －ｍａｉｌ:ｇａｏｘｉｎｇｈｕａ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ靶向转录因子的抗肿瘤药物研发进展路明英ꎬ胡唯伟ꎬ高兴华(中国药科大学ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:转录因子(ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒꎬＴＦ)通过与ＤＮＡ链上特定结合位点的结合ꎬ转录调控信号通路中不同蛋白的表达ꎬ进而参与调控多种细胞的正常生理过程ꎬ如细胞增殖㊁代谢㊁凋亡㊁免疫反应和分化等ꎮＴＦｓ的异常表达促进了肿瘤的发生发展ꎬ以ＴＦｓ为靶点成为药物研发的新思路ꎮ然而ꎬ结构紊乱和结合口袋的缺乏使得靶向ＴＦｓ的药物设计具有挑战性ꎮ本综述将总结靶向ＴＦｓ的小分子药物开发研究进展以及一些已经取得成功的案例ꎬ以证明靶向ＴＦｓ成药的可行性ꎮ关键词:转录因子ꎻ抑制剂ꎻＴＦ－ＤＮＡ相互作用ꎻ蛋白－蛋白相互作用ꎻＰＲＯＴＡＣ中图分类号:Ｒ７３０.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０１－００８３－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０１.０１５Ｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓＬＵＭｉｎｇｙｉｎｇꎬＨＵＷｅｉｗｅｉꎬＧＡＯＸｉｎｇｈｕａ(ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ(ＴＦ)ｃｏｎｔｒｏｌｍａｎｙｎｏｒｍａｌｃｅｌｌｕｌａｒｐｒｏｃｅｓｓｅｓｓｕｃｈａｓｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｍｅ￣ｔａｂｏｌｉｓｍꎬａｐｏｐｔｏｓｉｓꎬｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｂｙｂｉｎｄｉｎｇｔｏＤＮＡ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｓｅｑｕｅｎｃｅｓ.ＴＦｓａｒｅｏｆｔｅｎｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｉｎｃａｎｃｅｒａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｗｉｔｈｉｎｉｔｉａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇＴＦｓｐｒｏｖｉｄｅｓｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓ.ＨｏｗｅｖｅｒꎬｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｔａｒｇｅｔｉｎｇＴＦｓｆａｃｅｓｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｂｅｃａｕｓｅｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｄｉｓｏｒｄｅｒａｎｄｌａｃｋｏｆｂｉｎｄｉｎｇｐｏｃｋｅｔｓ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｗａｓｆｏｃｕｓｅｄｏｎｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓａｎｄｓｕｃｃｅｓｓｅｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓｔａｒｇｅ￣ｔｉｎｇＴＦｓａｎｄｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＴＦｓａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓｐａｒａｄｉｇｍｓｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇＴＦｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＴＦꎻＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎻＴＦ－ＤＮＡｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎꎻＰｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎꎻＰＲＯＴＡＣ㊀㊀转录因子(ＴＦ)一般均包含两个蛋白质结构域:结合特定ＤＮＡ调控序列的ＤＮＡ结合结构域(ＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎꎬＤＢＤ)ꎬ招募各种转录辅因子以调节染色质可及性和转录输出的效应结构域(ｅｆｆｅｃｔｏｒｄｏｍａｉｎ)ꎮ很多ＴＦｓ还包含一个或多个转录调节域ꎬ这些转录调节域通常用于ＴＦｓ的定位和功能活动[１－２]ꎮ人类基因组中至少有１６００个ＴＦｓꎬ其中约１９％与疾病表型相关ꎮ因此ＴＦｓ是疾病常见的驱动因素ꎬ这也使ＴＦｓ成了有前景的治疗靶点[３－５]ꎮ但是大多数的ＴＦｓ是无序的ꎬ并且缺乏经典的小分子结合口袋[６]ꎮ随着对ＴＦｓ的进一步研究以及药物研发技术的进步ꎬ靶向ＴＦｓ的药物开发在阻断ＴＦｓ与ＤＮＡ相互作用㊁阻断ＴＦｓ与其他转录因子或转录辅因子的结合㊁靶向ＴＦｓ的ＰＲＯＴＡＣ降解等多方面技术取得进展ꎬ改变了ＴＦｓ小分子调节剂不可成药的局面ꎮ１㊀抑制ＴＦｓ与ＤＮＡ结合与催化酶上小而明确的底物结合口袋相比ꎬＴＦｓ的ＤＮＡ结合域(ＤＢＤ)的表面很大ꎬ而且其唯一的已知配体是ＤＮＡ分子ꎬ因此ＤＢＤ通常被认为是 不可成药 的ꎮＴＦ－ＤＮＡ界面富含带正电的残基ꎬ例如赖氨酸和精氨酸残基ꎬ这增加了小分子调节剂与ＤＢＤ的结合难度ꎬ使得直接靶向ＴＦｓ蛋白质－ＤＮＡ相互作用区域更具有挑战性ꎮ开发抑制ＴＦ－ＤＮＡ特异性结合以抑制ＴＦｓ活性的小分子经历了长期探索ꎬ在结构水平上对ＴＦ－ＤＮＡ结合的日益了解以及药物筛选技术的不断进步提高了靶向ＤＢＤ小分子的筛选效率ꎬ目前已有一些药物的研发取得了进展并逐步走向临床ꎮ信号转导和转录激活因子３(ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３ꎬＳＴＡＴ３)通过调节肿瘤生长㊁转移㊁血管生成和免疫逃逸相关基因的表达ꎬ在癌症发生发展中发挥重要作用ꎮ在生长因子和激素等共同的作用下ꎬ受体相关的Ｊａｎｕｓ激酶(ＪＡＫ)和Ｓｒｃ激酶通过磷酸化Ｃ末端的酪氨酸残基使ＳＴＡＴ３活化ꎮ磷酸化的ＳＴＡＴ３单体形成功能性二聚体并在细胞核中积累ꎬ进而结合ＴＦｓ基序并诱导靶基因的表达ꎮＳＴＡＴ３与其下游基因启动子区之间的物理相互作用对于ＳＴＡＴ３的转录活性至关重要ꎬ因此ＳＴＡＴ３的ＤＮＡ结合域(ＤＢＤ)是一个潜在的药物靶点ꎮ阻断ＳＴＡＴ３－ＤＮＡ结合的ＳＴＡＴ３诱饵寡脱氧核苷酸在临床前研究中证明了靶向ＳＴＡＴ３ＤＢＤ的可行性[７]ꎮＨｕａｎｇ等[８]使用靶向ＳＴＡＴ３－ＤＮＡ结合域的改良虚拟筛选策略ꎬ筛选得到了ＳＴＡＴ３抑制剂ｉｎＳ３－５４ꎮ化合物ｉｎＳ３－５４选择性地抑制ＳＴＡＴ３与ＤＮＡ的结合而不影响ＳＴＡＴ３的激活和二聚化ꎮＩｎＳ３－５４抑制ＳＴＡＴ３下游靶基因的表达并抑制ＳＴＡＴ３与染色质的结合ꎮＩｎＳ３－５４促进肿瘤细胞凋亡ꎬ抑制肿瘤细胞迁移和侵袭ꎮ然而ꎬＨｕａｎｇ等[９]进一步的研究发现ꎬｉｎＳ３－５４存在一定的脱靶效应ꎬ对ｉｎＳ３－５４进行结构优化后获得了一种新的先导化合物(ｉｎＳ３－５４Ａ１８)ꎬ它具有更高的特异性和更好的药理学特性ꎮＩｎＳ３－５４Ａ１８不仅直接与ＤＢＤ结合ꎬ抑制ＳＴＡＴ３与ＤＮＡ的结合活性ꎬ还能有效抑制ＳＴＡＴ３下游靶基因的表达ꎮ此外ꎬ基于已知药效团的结构改良进一步确定了新的ＳＴＡＴ３ＤＢＤ的抑制剂ＬＣ２８及５种类似物ꎬ这些化合物通过进一步的修饰和开发ꎬ为治疗顺铂耐药的卵巢癌提供了新的治疗策略[１０]ꎮ转录因子ＦｏｒｋｈｅａｄｂｏｘＯ３(ＦＯＸＯ３)及其家族成员识别并结合相同的核心ＤＮＡ元件(ＴＴＧＴＴＴＡＣ)ꎬ以控制靶基因的转录ꎮＦＯＸＯ３通过转录调控ＦＯＸＰ３来调控调节性Ｔ细胞(ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌꎬＴｒｅｇ)的分化ꎬＴｒｅｇ细胞抑制细胞毒性Ｔ细胞的抗肿瘤作用[１１]ꎮ小分子化合物对ＦＯＸＯ３活性的可逆抑制能增强抗肿瘤免疫反应并降低ＦＯＸＯ３功能失活带来的副作用ꎮＨａｇｅｎｂｕｃｈｎｅｒ等[１２]的研究结合了计算机药效团建模和荧光偏振方法ꎬ确定了直接与ＦＯＸＯ３ＤＢＤ结合的小分子化合物Ｓ９及其草酸盐Ｓ９ＯＸꎮ化合物Ｓ９及其草酸盐Ｓ９ＯＸ阻断ＦＯＸＯ３与靶启动子的结合ꎬ抑制Ｔｒｅｇ细胞中ＦＯＸＯ３下游靶基因的表达ꎮ总之ꎬＴＦ－ＤＮＡ的相互作用对于基因表达的调节至关重要ꎬ并与多种类型的癌症有关ꎮ小分子数据库㊁大规模虚拟筛选和其他计算机辅助药物筛选等技术的发展提高了靶向ＴＦ－ＤＮＡ位点的可行性ꎬＡＩ(ａｒｔｉｆｉｃｉａｌｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ)和深度学习平台的发展将促进药物靶标识别㊁蛋白结构预测ꎬ这些方法将使得靶向ＴＦｓ的蛋白质－ＤＮＡ相互作用药物研发取得更好的发展[１２]ꎮ２㊀抑制ＴＦｓ的蛋白－蛋白相互作用蛋白质－蛋白质相互作用(ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒ￣ａｃｔｉｏｎꎬＰＰＩ)是蛋白质与其配体之间的物理相互作用ꎬ在多种癌症中ꎬＰＰＩ的异常促进了肿瘤的发生发展ꎮ抑制异常的ＰＰＩ可能是一种有效的癌症治疗方法ꎮ肿瘤细胞细胞核中多种ＴＦｓ存在异常的蛋白－蛋白相互作用ꎬ这为利用药物来抑制这种相互作用提供了可能[１４]ꎮ这些相互作用包括ＴＦｓ之间的相互作用ꎬ以及参与转录的多种共激活因子和ＴＦｓ的相互作用ꎮ因此ꎬ阻断ＴＦｓ和其他ＴＦｓ或转录辅因子的相互作用ꎬ成为抑制ＴＦｓ转录调控的新方向ꎮ在７０％的人类恶性肿瘤细胞中ꎬＭＹＣ基因表达水平失调ꎮ由于异常表达的ＭＹＣ在肿瘤发生发展过程中的关键作用ꎬ因此其成为了肿瘤治疗的潜在靶点[１５]ꎮ目前已知的ＭＹＣ基因家族包括３个成员ꎬＣ－ＭＹＣ㊁Ｌ－ＭＹＣ和Ｎ－ＭＹＣꎮ它们均属于碱性螺旋－环－螺旋亮氨酸拉链(ｂＨＬＨＬＺ)ＤＮＡ结合蛋白超家族ꎮＣ－ＭＹＣ(以下简称ＭＹＣ)是一种由４３９个氨基酸组成的蛋白ꎬ包含一个特征明确的Ｃ端ＤＮＡ结合域和一个Ｎ端反式激活结构域(ＴＡＤ)ꎮＣ端ＤＮＡ结合域约有１００个残基ꎬ包含一个螺旋－环－螺旋亮氨酸拉链(ｂＨＬＨ－ＬＺ)片段ꎬ该片段调节ＭＹＣ与转录因子ＭＡＸ之间的异二聚化ꎬ介导其与基因启动子的结合ꎮ抑制ＭＹＣ与ＭＡＸ蛋白二聚化提高了ＭＹＣ抑制剂的成药性[１６]ꎮＳａＪＭ５８９通过破坏ＭＹＣ－ＭＡＸ异源二聚化并促进蛋白酶体介导的ＭＹＣ降解ꎬ抑制多种肿瘤细胞增殖[１７]ꎮ最近发现的另一种小分子化合物ＭＹＣＭＩ－６也通过结合ＭＹＣ的ｂＨＬＨ－ＬＺ结构域来抑制ＭＹＣ－ＭＡＸ异源二聚化[１８]ꎮ体外试验发现ＭＹＣＭＩ－６抑制ＭＹＣ依赖性的细胞生长ꎬ这种作用与肿瘤细胞中ＭＹＣ表达水平相关ꎮ化合物ＫＳＩ－３７１６可阻断ＭＹＣ－ＭＡＸ与ＤＮＡ的结合进而抑制肿瘤的增殖[１６]ꎮ以上研究证明靶向抑制ＭＹＣ蛋白－蛋白相互作用的药物具有很好的抗肿瘤前景ꎮｐ５３是一种包含有３９３个氨基酸的转录因子ꎬ可通过多种机制如ＤＮＡ修复㊁细胞凋亡㊁细胞周期停滞㊁衰老㊁新陈代谢和自噬等途径抑制肿瘤的发生发展ꎮ在肿瘤细胞中ꎬＭＤＭ２介导ｐ５３蛋白的泛素化ꎬ通过促进ｐ５３蛋白的降解使其蛋白表达维持较低水平ꎮ因此ꎬ破坏ｐ５３－ＭＤＭ２的相互作用可以上调肿瘤细胞中Ｐ５３的蛋白表达ꎬ发挥Ｐ５３蛋白的抑瘤作用ꎮＮｕｔｌｉｎｓ是首个被报道的ＭＤＭ２抑制剂ꎬ它是由Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ对合成化合物进行筛选时发现的ꎮ为提高其效力和选择性ꎬ研究人员通过化学优化的方法合成了第一个先导化合物Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ[１９]ꎮ在此基础上发展得到的ＲＧ－７１１２ꎬ在ＷＴ－Ｐ５３肿瘤细胞中的平均ＩＣ５０为４００ｎｍｏｌ Ｌ－１ꎬＲＧ－７１１２也是第一个进入临床试验的ＭＤＭ２抑制剂[２０]ꎮ临床试验表明ꎬＭＤＭ２抑制剂可以激活肿瘤细胞中的ｐ５３信号ꎬ证明了该小分子化合物研发方向的可行性ꎮＷａｎｇ研究团队通过对天然产物结构的改造ꎬ发现了新型ＭＤＭ２抑制剂螺羟吲哚衍生物[２１－２２]ꎬ并以其中的ＭＩ－２１９作为先导化合物ꎬ对其进行进一步优化得到ＭＩ－７７３ꎬ目前ＭＩ－７７３已进入临床试验ꎮＥｓｐａｄｉｎｈａ等[２３]研究团队对螺吡唑啉羟吲哚类化合物进行结构优化ꎬ开发了抑制ＭＤＭ２－ｐ５３和ＭＤＭ４－ｐ５３蛋白－蛋白相互作用的一系列双重抑制小分子ꎬ发现有两个化合物以浓度依赖性方式诱导ＳＪＳＡ－１细胞凋亡ꎬ显示出较好的抗癌活性ꎮＳｉ等[２４]参考查尔酮与ＭＤＭ２的结合模式ꎬ经过虚拟筛选得到不饱和吡咯烷酮结构ꎬ合成的不饱和吡咯烷酮衍生物显示出与ＭＤＭ２优异的选择性和抗肿瘤活性ꎮ通过开发小分子药物来抑制ＴＦｓ的ＰＰＩ是治疗疾病的有效策略ꎮ外源性介入ＰＰＩ的治疗方法旨在抑制蛋白质复合物的组装和抑制蛋白复合物的稳定性[２５]ꎮ装订肽通过在两个氨基酸侧链之间形成共价键ꎬ将短线性肽限制在天然α螺旋构象中ꎬ从而产生有效的ＰＰＩ抑制效果ꎮＳｈａｒｍａ等[２６]报道了一种用于抑制ｐ５３－ＭＤＭ２相互作用的钉合肽ꎮ以上研究提示通过开发肽类药物来抑制ｐ５３－ＭＤＭ２相互作用是一个很好的研究方向ꎮ在肿瘤学领域ꎬ药物发现中用于ＰＰＩ抑制剂开发的技术包括基于片段的筛选㊁计算分析和分子抑制剂设计ꎮ针对ＴＦｓ与其他蛋白之间相互作用设计的ＰＰＩ抑制剂可能存在以下的缺点:反应性低㊁存在脱靶毒性㊁可能产生免疫原性等ꎬ克服这些挑战将为针对ＴＦｓ的ＰＰＩ药物开发提供新的可能ꎮ３㊀蛋白水解靶向嵌合体(ＰＲＯＴＡＣ)技术靶向降解ＴＦｓ㊀㊀蛋白水解靶向嵌合体(ＰＲＯＴＡＣ)技术的开发是通过设计双功能小分子嵌合体将感兴趣的蛋白质(ＰＯＩ)带到Ｅ３泛素连接酶的附近ꎬ从而诱导ＰＯＩ的泛素化并通过蛋白酶体途径降解ꎮ通过将离散的靶蛋白配体与Ｅ３连接酶进行有效的连接ꎬＰＲＯＴＡＣ提供了靶向ＴＦｓ的快速降解途径ꎮ与小分子抑制剂相比ꎬＰＲＯＴＡＣ具有多项优势ꎬ包括扩大靶蛋白范围㊁提高选择性㊁降低毒性和避免抑制剂耐药性[２７]ꎮ迄今为止ꎬ两种口服活性较好的ＰＲＯＴＡＣ类ＴＦｓ抑制剂ＰＲＯＴＡＣＡＲＶ－１１０和ＡＲＶ－４７１已进入临床ꎮ雄激素受体(ＡＲ)降解剂ＡＲＶ－１１０在ＡＲ野生型前列腺癌患者以及ＡＲＴ８７８Ａ和Ｈ８７５Ｙ突变体患者中显示出更好的治疗效果ꎮ已有的ＡＲ抑制剂恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙对携带ＡＲＴ８７８Ａ和Ｈ８７５Ｙ突变群体的治疗效果不佳[２８]ꎮ雌激素受体(ＥＲ)降解剂ＡＲＶ－４７１在具有野生型和突变型ＥＲ的乳腺癌患者中均显示出良好效果[２９]ꎮ两种高效的ＴＦｓ降解剂ＡＲＤ－６９和ＡＲＤ－６１ꎬ分别用于治疗ＡＲ阳性前列腺癌和乳腺癌[３０－３１]ꎮＡＲＤ－２５８５和ＡＲＤ－２１２８是两种可口服㊁高效的ＡＲ降解剂ꎬＡＲＤ－２５８５诱导携带ＡＲＴ８７８Ａ突变的雄激素敏感性前列腺腺癌细胞ＬＮＣａＰＡＲ降解ꎬ并可诱导Ｔ８７８Ａ突变和Ｌ７０２Ｈ突变的雄激素敏感ＭＤＡ－ＰＣａ－２ｂ细胞ＡＲ降解[３２－３３]ꎮＰＲＯＴＡＣ溴结构域抑制剂ＡＲＶ－８２５通过抑制ＭＹＣＮ或ｃ－Ｍｙｃ的表达在神经母细胞瘤中显示出抗肿瘤活性[３４]ꎮＫａｎｅｓｈｉｇｅ等[３５]发现一种有效的选择性ＳＴＡＴ５ＰＲＯＴＡＣ降解剂ＡＫ－２２９２ꎬ其在体内对急性髓系白血病具有强抗肿瘤活性ꎮ通过使用ＴＦｓ靶向嵌合体(ＴＲＡＦＴＡＣ)模拟其内源性配体ＤＮＡꎬ可靶向ＴＦｓ并使其降解[３６]ꎮＴＲＡＦＴＡＣ包括一个识别ＴＦ的短双链ＤＮＡ序列ꎬ该ｄｓＤＮＡ与ｓｇＲＮＡ相关联ꎬ而该ｓｇＲＮＡ可被ｓｐＣａｓ９识别ꎬ后者充当调节器ꎬ通过ｄＣａｓ９－ＨａｌｏＴａｇ融合体将ＴＦ－ＴＲＡＦＴＡＣ结合到Ｅ３连接酶上ꎮＨａｌｏＴａｇ是一种经过修饰的细菌脱卤素酶ꎬ可与己基氯结合基团发生共价反应ꎮ当ＨａｌｏＴａｇ连接到结合ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ(ＶＨＬ)Ｅ３连接酶的弹头时ꎬ生成的ＨａｌｏＰＲＯＴＡＣ将ＶＨＬ募集到ＨａｌｏＴａｇ－靶标融合体ꎮＨａｌｏＰＲＯＴＡＣ使ＶＨＬ被招募到ｄＣａｓ９－ＨａｌｏＴａｇ适配器以诱导目标ＴＦｓ的降解ꎮ通过结合使用ＴＲＡＦＴＡＣ㊁ｄＣａｓ９－ＨａｌｏＴａｇ和ＨａｌｏＰＲＯＴＡＣꎬ两种转录因子ＮＦ－κＢ和ｂｒａｃｈｙｕｒｙ被靶向降解ꎮ但是ＴＲＡＦＴＡＣ系统的所有３个组分(ｄＣａｓ９－ＨａｌｏＴａｇ㊁ＴＲＡＦＴＡＣ㊁ＨａｌｏＰＲＯＴＡＣ)需同时进入细胞中才能产生活性降解复合物ꎬ这在临床应用上有一定的难度ꎮＳｈａｏ等[３７]构建出更为简单的ＯᶄＰＲＯＴＡＣ靶向ＴＦｓ进行降解ꎮＯᶄＰＲＯＴＡＣ将双链寡核苷酸作为ＰＯＩ结合部分结合到ＰＲＯＴＡＣ中ꎬ在ＥＲＧ和ＬＥＦ１的靶向降解中取得成功ꎬＯᶄＰＲＯＴＡＣ的合成非常简单高效ꎬ有助于快速开发ＯᶄＰＲＯＴＡＣ文库ꎬ用于高通量筛选有效的ＴＦｓ降解剂ꎮ在转录因子的７１个家族中ꎬｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒＣ２Ｈ２转录因子的数量超过６００个ꎬ占比超过所有转录因子数量的一半[３８]ꎮ沙利度胺㊁来那度胺和泊马度胺是临床批准用于治疗多发性骨髓瘤和其他血液系统恶性肿瘤的药物ꎮ这些药物通过锌指转录因子中存在的Ｃｙｓ２－Ｈｉｓ２(Ｃ２Ｈ２)锌指(ＺＦ)结构域将它们招募到ＣＲＬ４ＣＲＢＮＥ３泛素连接酶ꎬ进而介导ＴＦｓ降解ꎮ沙利度胺类似物结合Ｃｅｒｅｂｌｏｎ(ＣＲＢＮ) Ｅ３泛素连接酶的底物受体ꎬ改变ＣＲＢＮ底物选择性以招募泛素来降解蛋白质ꎬ包括Ｉｋａｒｏｓ(ＩＫＺＦ１)㊁Ａｉｏｌｏｓ(ＩＫＺＦ３)和酪蛋白激酶１α(ＣＫ１α)[３９－４２]ꎮＳｉｅｖｅｒｓ研究小组进一步确定了通过沙利度胺类似物和ＣＲＢＮ降解的锌指转录因子降解子的特征ꎬ为含Ｃ２Ｈ２ＺｎＦ转录因子的靶向降解提供了新方法[４５]ꎮ就临床实践而言ꎬＰＲＯＴＡＣ药物仍处于研发的早期阶段ꎬ存在开发缓慢且成功率低㊁膜通透性和口服生物利用度差㊁人体临床研究证据不足等挑战ꎮ但随着研究的深入ꎬ这些问题将逐步得到解决ꎬ一旦获得临床突破ꎬ将开启药物创新的新纪元[４４]ꎮ另外ꎬ只有不到２％的Ｅ３连接酶用于靶向降解ꎬ因此ꎬ开发可用于转录因子靶向降解的新型Ｅ３连接酶是一个很有价值和潜力的研究方向ꎮ总之ꎬ这些技术突破能极大地促进靶向ＴＦｓ的治疗药物的发展ꎮ４ 总结与展望肿瘤细胞高度依赖ＴＦｓ的异常驱动来支持它们的生长和存活ꎮ对ＴＦｓ作用机制的深入了解ꎬ可以更好地了解它们在癌症和其他疾病中的作用ꎮ参与肿瘤发生发展的一些关键ＴＦｓ是炎症相关的ＴＦｓꎬ例如ＮＦ－κＢ㊁ＳＴＡＴ３和ＡＰ１等ꎬ它们调控了肿瘤的发生发展ꎻ缺氧诱导因子(ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒꎬＨＩＦ)通过激活并维持肿瘤细胞干性ꎬ促进肿瘤细胞侵袭㊁转移和血管生成等相关基因的表达ꎬ在肿瘤的恶性进展中起到了重要的驱动作用ꎻＣ－Ｍｙｃ和Ｅ２Ｆ１的异常表达解除了细胞周期的限制ꎬ导致了肿瘤细胞不受控制的细胞分裂ꎻβ－ｃａｔｅｎｉｎ和ＥＴＳ１促进上皮－间质转化(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)和转移ꎬ而核受体(ｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＮＲｓ)在激素敏感性肿瘤中起关键调控作用ꎮＴＦｓ在化疗后的异常表达导致ＥＭＴ和肿瘤干性的增强ꎬ对癌症治疗造成重大挑战ꎮ因此研究人员近年来在靶向ＴＦｓ的药物开发方面进行了不断的尝试ꎬ从ＴＦｓ生理作用特点和结构特点两个方向着手创新药物的开发ꎬ以控制癌症中失调的ＴＦｓꎬ使其由不可成药的靶点转化为有潜力的治疗靶点ꎮ药物开发的主要局限之一是大多数化合物都调控蛋白质的酶活以实现其靶向性ꎬ而靶向没有酶活性的致癌蛋白的药物非常有限[４５－４６]ꎬＴＦｓ属于缺少酶活位点并与癌症发生和发展密切相关的蛋白ꎮ基于ＴＦｓ在癌症中的重要驱动作用ꎬ研究人员在开发靶向ＴＦｓ的药物研究中做了很多工作ꎬ其中一些研究成果已经进入临床试验ꎬ但由于副作用㊁毒性和低耐受性的缺点ꎬ只有少数药物最终成功进入临床ꎮ然而ꎬ最近在药物设计和开发方面取得的技术有希望改善这一现状ꎬ包括计算机辅助分子建模和基于结构的药物设计等新技术为开发出更好的靶向ＴＦｓ的药物提供了很多技术支持ꎮ破坏蛋白质－蛋白质相互作用及其与ＤＮＡ的结合ꎬ以及通过调节染色质可及性来限制表观遗传调控是靶向ＴＦｓ的新兴策略ꎮ鉴于癌细胞对ＴＦｓ的依赖性以及单一化学疗法容易产生耐药性ꎬ因此靶向ＴＦｓ的药物与目前的化疗及靶向治疗的组合可能是未来癌症治疗的有效策略ꎮ最近的研究表明基于ＮＲ的疗法也可能影响免疫反应ꎬＴＦｓ靶向药物与免疫疗法相结合在癌症治疗中展现出巨大的潜力ꎮ由于转录调控同时参与维持细胞的正常生理功能ꎬ靶向ＴＦｓ的抑制剂容易产生毒副作用ꎮ然而ꎬ随着研究的不断深入ꎬ可以通过筛选识别肿瘤细胞特异性的ＴＦｓ来降低药物毒性ꎮ此外ꎬ针对癌症中特异性转录因子抑制剂的开发必须考虑到同一家族中彼此非常接近的不同转录因子之间可能产生的代偿现象ꎬ因此必须进一步阐明ＴＦ－ＤＮＡ或辅因子相互作用的详细分子机制ꎬ以提供靶向转录因子新的开发策略[４７]ꎮ抑制转录因子治疗癌症已逐渐成为目前抗肿瘤药物开发很有前景的研究方向ꎬ该研究策略同样可适用于其他疾病ꎬ如遗传或炎症性疾病㊁糖尿病㊁帕金森和阿尔茨海默病等ꎮ参考文献:[１]㊀ＨＥＮＬＥＹＭＪꎬＫＯＥＨＬＥＲＡＮ.Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔａｒｇｅｔｉｎｇᶄｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅᶄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｗｉｔｈｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０２１ꎬ２０(９):６６９－６８８. [２]ＶＯＳＳＴＣꎬＨＡＧＥＲＧＬ.Ｄｙｎａｍｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐ￣ｔｉｏｎａｌｓｔａｔｅｓｂｙｃｈｒｏｍａｔｉｎａｎｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＧｅｎｅｔꎬ２０１４ꎬ１５(２):６９－８１.[３]ＬＥＥＴＩꎬＹＯＵＮＧＲＡ.Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｍｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１３ꎬ１５２(６):１２３７－１２５１.[４]ＤＡＲＮＥＬＬＪＥＪＲ.Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓａｓｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２００２ꎬ２(１０):７４０－７４９.[５]ＢＵＳＨＷＥＬＬＥＲＪＨ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒ－ｆｒｏｍｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅｔｏｒｅａｌｉｔｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１９(１１):６１１－６２４.[６]ＬＩＵＪꎬＰＥＲＵＭＡＬＮＢꎬＯＬＤＦＩＥＬＤＣＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２００６ꎬ４５(２２):６８７３－６８８８.[７]ＳＥＮＭꎬＴＨＯＭＡＳＳＭꎬＫＩＭＳꎬｅｔａｌ.Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎｔｒｉａｌｏｆａＳＴＡＴ３ｄｅｃｏｙｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｉｎｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｔｕｍｏｒｓ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖꎬ２０１２ꎬ２(８):６９４－７０５.[８]ＨＵＡＮＧＷꎬＤＯＮＧＺꎬＷＡＮＧＦꎬｅｔａｌ.ＡｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｔａｒｇｅｔｉｎｇＳＴＡＴ３ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｍｉｇｒａｔｉｏｎꎬａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎ[Ｊ].ＡＣＳＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ９(５):１１８８－１１９６. [９]ＨＵＡＮＧＷꎬＤＯＮＧＺꎬＣＨＥＮＹꎬｅｔａｌ.Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎｏｆＳＴＡＴ３ｓｕｐｐｒｅｓｓｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈꎬｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄＳＴＡＴ３ｔａｒｇｅｔｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１６ꎬ３５(６):８０２. [１０]ＨＵＡＮＧＷꎬＬＩＵＹꎬＷＡＮＧＪꎬｅｔａｌ.Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍ￣ｐｏｕｎｄｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＳＴＡＴ３ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎｓｕｐ￣ｐｒｅｓｓｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８(１５７):８８７－８９７.[１１]ＫＥＲＤＩＬＥＳＹＭꎬＳＴＯＮＥＥＬꎬＢＥＩＳＮＥＲＤＲꎬｅｔａｌ.ＦｏｘｏｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｃｏｎｔｒｏｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１０ꎬ３３(６):８９０－９０４. [１２]ＨＡＧＥＮＢＵＣＨＮＥＲＪꎬＯＢＳＩＬＯＶＡＶꎬＫＡＳＥＲＥＲＴꎬｅｔａｌ.ＭｏｄｕｌａｔｉｎｇＦＯＸＯ３ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙｂｙｓｍａｌｌꎬＤＢＤ－ｂｉｎｄｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓ[Ｊ].Ｅｌｉｆｅꎬ２０１９(８):ｅ４８８７６.[１３]ＲＡＤＡＥＶＡＭꎬＴＯＮＡＴꎬＨＳＩＮＧＭꎬｅｔａｌ.Ｄｒｕｇｇｉｎｇｔｈｅᶄｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅᶄ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｐｒｏｔｅｉｎ－ＤＮＡｉｎ￣ｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｔｈｅｕｓｅｏｆｃｏｍｐｕｔｅｒ－ａｉｄｅｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙＭｅｔｈｏｄｓ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙꎬ２０２１ꎬ２６(１１):２６６０－２６７９.[１４]ＣＨＥＮＧＳＳꎬＹＡＮＧＧＪꎬＷＡＮＧＷꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｄｅｓｉｇｎａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｏｖａｌｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０２０ꎬ１３(１):２６.[１５]ＤＡＮＧＣＶ.ＭＹＣｏｎｔｈｅｐａｔｈｔｏｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１２ꎬ１４９(１):２２－３５.[１６]ＬＬＯＭＢＡＲＴＶꎬＭＡＮＳＯＵＲＭＲ.ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆᵡｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅᵡＭＹＣ[Ｊ].ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０２２(７５):１０３７５６.[１７]ＣＨＯＩＳＨꎬＭＡＨＡＮＫＡＬＩＭꎬＬＥＥＳＪꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｅｄＤｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆＭｙｃ－ＭａｘＯｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎＣｏｍｐｌｅｘｂｙａＳｍａｌｌＭｏｌｅｃｕｌｅ[Ｊ].ＡＣＳＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ１２(１１):２７１５－２７１９.[１８]ＣＡＳＴＥＬＬＡꎬＹＡＮＱꎬＦＡＷＫＮＥＲＫꎬｅｔａｌ.ＡｓｅｌｅｃｔｉｖｅｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙＭＹＣ－ｂｉｎｄｉｎｇｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓＭＹＣ:ＭＡＸｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎａｎｄＭＹＣ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆ￣ｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):１００６４.[１９]ＳＨＩＮＯＨＡＲＡＴꎬＵＥＳＵＧＩＭ.Ｉｎ－ｖｉｖｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐ５３ｐａｔｈｗａｙｂｙｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｏｆＭＤＭ２[Ｊ].ＴａｎｐａｋｕｓｈｉｔｓｕＫａｋｕｓａｎＫｏｓｏꎬ２００７ꎬ５２(１３Ｓｕｐｐｌ):１８１６－１８１７.[２０]ＶＵＢꎬＷＯＶＫＵＬＩＣＨＰꎬＰＩＺＺＯＬＡＴＯＧꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＲＧ７１１２:ＡＳｍａｌｌ－ＭｏｌｅｃｕｌｅＭＤＭ２ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１３ꎬ４(５):４６６－４６９.[２１]ＦＵＲＥＴＰꎬＭＡＳＵＹＡＫꎬＫＡＬＬＥＮＪꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｎｏｖｅｌｃｌａｓｓｏｆｈｉｇｈｌｙｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｔｈｅｐ５３－ＭＤＭ２ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄｄｅｓｉｇｎｓｔａｒｔｉｎｇｆｒｏｍａｃｏｎ￣ｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌａｒｇｕｍｅｎｔ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１６ꎬ２６(１９):４８３７－４８４１.[２２]ＨＯＬＺＥＲＰ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＰｏｔｅｎｔａｎｄＳｅｌｅｃｔｉｖｅｐ５３－ＭＤＭ２Ｐｒｏｔｅｉｎ－ＰｒｏｔｅｉｎＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ[Ｊ].Ｃｈｉｍｉａ(Ａａｒａｕ)ꎬ２０１７ꎬ７１(１０):７１６－７２１.[２３]ＥＳＰＡＤＩＮＨＡＭꎬＬＯＰＥＳＥＡꎬＭＡＲＱＵＥＳＶꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓ￣ｃｏｖｅｒｙｏｆＭＤＭ２－ｐ５３ａｎｄＭＤＭ４－ｐ５３ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｄｕａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０２２(２４１):１１４６３７.[２４]ＳＩＤꎬＬＵＯＨꎬＺＨＡＮＧＸꎬｅｔａｌ.Ｄｅｓｉｇｎꎬｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏ￣ｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ－ｂａｓｅｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓｐｏｔｅｎｔｐ５３－ＭＤＭ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＣｈｅｍꎬ２０２１(１１５):１０５２６８.[２５]ＥＲＳＨＯＶＰＶꎬＭＥＺＥＮＴＳＥＶＹＶꎬＩＶＡＮＯＶＡＳ.Ｉｎｔｅｒｆａ￣ｃｉａｌＰｅｐｔｉｄｅｓａｓＡｆｆｉｎｉｔｙＭｏｄｕｌａｔｉｎｇＡｇｅｎｔｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎ－ＰｒｏｔｅｉｎＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓꎬ２０２２ꎬ１２(１):１０６. [２６]ＳＨＡＲＭＡＫꎬＳＴＲＩＺＨＡＫＡＶꎬＦＯＷＬＥＲＥꎬｅｔａｌ.Ｆｕｎｃ￣ｔｉｏｎａｌｉｚｅｄＤｏｕｂｌｅＳｔｒａｉｎ－ＰｒｏｍｏｔｅｄＳｔａｐｌｅｄＰｅｐｔｉｄｅｓｆｏｒＩｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｐ５３－ＭＤＭ２Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＡＣＳＯｍｅｇａꎬ２０２０ꎬ５(２):１１５７－１１６９.[２７]ＬＩＫꎬＣＲＥＷＳＣＭ.ＰＲＯＴＡＣｓ:ｐａｓｔꎬｐｒｅｓｅｎｔａｎｄｆｕｔｕｒｅ[Ｊ].ＣｈｅｍＳｏｃＲｅｖꎬ２０２２ꎬ５１(１２):５２１４－５２３６.[２８]Ｐｒｏｏｆ－ｏｆ－ＣｏｎｃｅｐｔｗｉｔｈＰＲＯＴＡＣｓｉｎＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖꎬ２０２０ꎬ１０(８):１０８４.[２９]ＱＩＳＭꎬＤＯＮＧＪꎬＸＵＺＹꎬｅｔａｌ.ＰＲＯＴＡＣ:ＡｎＥｆｆｅｃｔｉｖｅＴａｒｇｅｔｅｄＰｒｏｔｅｉｎＤｅｇｒａｄａｔｉｏｎＳｔｒａｔｅｇｙｆｏｒＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(１２):６９２５７４.[３０]ＨＡＮＸꎬＷＡＮＧＣꎬＱＩＮＣꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＡＲＤ－６９ａｓａＨｉｇｈｌｙＰｏｔｅｎｔＰｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓＴａｒｇｅｔｉｎｇＣｈｉｍｅｒａ(ＰＲＯＴＡＣ)ＤｅｇｒａｄｅｒｏｆＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒ(ＡＲ)ｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ６２(２):９４１－９６４.[３１]ＺＨＡＯＬꎬＨＡＮＸꎬＬＵＪꎬｅｔａｌ.ＡｈｉｇｈｌｙｐｏｔｅｎｔＰＲＯＴＡＣａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ(ＡＲ)ｄｅｇｒａｄｅｒＡＲＤ－６１ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｎ￣ｈｉｂｉｔｓＡＲ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｎｅｏｐｌａｓｉａꎬ２０２０ꎬ２２(１０):５２２－５３２.[３２]ＸＩＡＮＧＷꎬＺＨＡＯＬꎬＨＡＮＸꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＡＲＤ－２５８５ａｓａｎＥｘｃｅｐｔｉｏｎａｌｌｙＰｏｔｅｎｔａｎｄＯｒａｌｌｙＡｃｔｉｖｅＰＲＯ￣ＴＡＣＤｅｇｒａｄｅｒｏｆＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＡｄｖａｎｃｅｄＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０２１ꎬ６４(１８):１３４８７－１３５０９.[３３]ＨＡＮＸꎬＺＨＡＯＬꎬＸＩＡＮＧＷꎬｅｔａｌ.ＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏｗａｒｄＤｉｓ￣ｃｏｖｅｒｙｏｆＰｏｔｅｎｔａｎｄＯｒａｌｌｙＢｉｏａｖａｉｌａｂｌｅＰｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓＴａｒ￣ｇｅｔｉｎｇＣｈｉｍｅｒａＤｅｇｒａｄｅｒｓｏｆＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０２１ꎬ６４(１７):１２８３１－１２８５４.[３４]ＬＩＺꎬＬＩＭＳＬꎬＴＡＯＹꎬｅｔａｌ.ＰＲＯＴＡＣＢｒｏｍｏｄｏｍａｉｎＩｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒＡＲＶ－８２５ＤｉｓｐｌａｙｓＡｎｔｉ－ＴｕｍｏｒＡｃｔｉｖｉｔｙｉｎＮｅｕ￣ｒｏｂｌａｓｔｏｍａｂｙＲｅｐｒｅｓｓｉｎｇＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＹＣＮｏｒｃ－Ｍｙｃ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＯｎｃｏｌꎬ２０２０(１０):５７４５２５.[３５]ＫＡＮＥＳＨＩＧＥＡꎬＢＡＩＬꎬＷＡＮＧＭꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａＰｏｔｅｎｔａｎｄＳｅｌｅｃｔｉｖｅＳＴＡＴ５ＰＲＯＴＡＣＤｅｇｒａｄｅｒｗｉｔｈＳｔｒｏｎｇＡｎｔｉｔｕｍｏｒＡｃｔｉｖｉｔｙＩｎＶｉｖｏｉｎＡｃｕｔｅＭｙｅｌｏｉｄＬｅｕ￣ｋｅｍｉａ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０２３ꎬ６６(４):２７１７－２７４３. [３６]ＳＡＭＡＲＡＳＩＮＧＨＥＫＴＧꎬＪＡＩＭＥ－ＦＩＧＵＥＲＯＡＳꎬＢＵＲ￣ＧＥＳＳＭꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｅｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｂｙＴＲＡＦＴＡＣｓ:ＴＲＡｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒＴＡｒｇｅｔｉｎｇＣｈｉｍｅｒａｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０２１ꎬ２８(５):６４８－６６１. [３７]ＳＨＡＯＪꎬＹＡＮＹꎬＤＩＮＧＤꎬｅｔａｌ.ＤｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆＤＮＡ－ＢｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎｓｂｙＰｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＰＲＯ￣ＴＡＣ(ＯᶄＰＲＯＴＡＣ):ＥｆｆｅｃｔｉｖｅＴａｒｇｅｔｉｎｇｏｆＬＥＦ１ａｎｄＥＲＧ[Ｊ].ＡｄｖＳｃｉ(Ｗｅｉｎｈ)ꎬ２０２１ꎬ８(２０):ｅ２１０２５５５. [３８]ＶＡＱＵＥＲＩＺＡＳＪＭꎬＫＵＭＭＥＲＦＥＬＤＳＫꎬＴＥＩＣＨＭＡＮＮＳＡꎬｅｔａｌ.Ａｃｅｎｓｕｓｏｆｈｕｍａｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ:ｆｕｎｃ￣ｔｉｏｎꎬｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｅｖｏｌｕｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＧｅｎｅｔꎬ２００９ꎬ１０(４):２５２－２６３.[３９]ＬＵＧꎬＭＩＤＤＬＥＴＯＮＲＥꎬＳＵＮＨꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｍｙｅｌｏｍａｄｒｕｇｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｃｅｒｅｂｌｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅ￣ｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆＩｋａｒｏｓｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１４ꎬ３４３(６１６８):３０５－３０９.[４０]ＫＲＯＮＫＥＪꎬＵＤＥＳＨＩＮＤꎬＮＡＲＬＡＡꎬｅｔａｌ.ＬｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅｃａｕｓｅｓｓｅｌｅｃｔｉｖｅｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆＩＫＺＦ１ａｎｄＩＫＺＦ３ｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１４ꎬ３４３(６１６８):３０１－３０５.[４１]ＫＲＯＮＫＥＪꎬＦＩＮＫＥＣꎬＨＯＬＬＥＮＢＡＣＨＰＷꎬｅｔａｌ.Ｌｅｎａ￣ｌｉｄｏｍｉｄｅｉｎｄｕｃｅｓｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎａｎｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆＣＫ１ａｌｐｈａｉｎｄｅｌ(５ｑ)ＭＤＳ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１５ꎬ５２３(７５５９):１８３－１８８.[４２]ＰＥＴＺＯＬＤＧꎬＦＩＳＣＨＥＲＥＳꎬＴＨＯＭＡＮＨ.Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｂａｓｉｓｏｆｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄＣＫ１ａｌｐｈａｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙｔｈｅＣＲＬ４(ＣＲＢＮ)ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１６ꎬ５３２(７５９７):１２７－１３０.[４３]ＳＩＥＶＥＲＳＱＬꎬＰＥＴＺＯＬＤＧꎬＢＵＮＫＥＲＲＤꎬｅｔａｌ.ＤｅｆｉｎｉｎｇｔｈｅｈｕｍａｎＣ２Ｈ２ｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒｄｅｇｒｏｍｅｔａｒｇｅｔｅｄｂｙｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅａｎａｌｏｇｓｔｈｒｏｕｇｈＣＲＢＮ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１８ꎬ３６２(６４１４):ｅａａｔ０５７２.[４４]ＹＡＯＴꎬＸＩＡＯＨꎬＷＡＮＧＨꎬｅｔａｌ.ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＰＲＯＴＡＣｓｆｏｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｅｄＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２２ꎬ２３(１８):１０３２８.[４５]ＲＵＤＯＬＰＨＪꎬＳＥＴＴＬＥＭＡＮＪꎬＭＡＬＥＫＳ.ＥｍｅｒｇｉｎｇＴｒｅｎｄｓｉｎＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ－ＦｒｏｍＤｒｕｇｇｉｎｇｔｈｅᵡＵｎｄｒｕｇｇａｂｌｅᵡｔｏＯｖｅｒｃｏｍｉｎｇＲｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＤｉｓ￣ｃｏｖꎬ２０２１ꎬ１１(４):８１５－８２１.[４６]ＣＨＡＮＧＬꎬＲＵＩＺＰꎬＩＴＯＴꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｐａｎ－ｅｓｓｅｎｔｉａｌｇｅｎｅｓｉｎｃａｎｃｅｒ:Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０２１ꎬ３９(４):４６６－４７９.[４７]ＶＩＳＨＮＯＩＫꎬＶＩＳＷＡＫＡＲＭＡＮꎬＲＡＮＡＡꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎ￣ｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒｓｉｎＣａｎｃｅｒＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０２０ꎬ１２(８):２２９６.(收稿日期:２０２３－０３－１８)。
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抗肿瘤药物的研究进展
随着现代医学技术的飞跃发展，生物医学科技的发展也得到了
长足的进步。
抗肿瘤药物作为生物医学的一个分支，也经历了长
期的探索和研究。
在不断的发展中，该领域的专家们不断地努力，使抗肿瘤药物的研究进展变得更加成熟和完善。
1. 抗肿瘤药物的发展历程
抗肿瘤药物的发展历程有着悠远的历史。
早在古代人们就已经
有了对抗肿瘤的治疗方法，例如一些草药和化石。
然而，现代抗
肿瘤药物的研究要追溯到20世纪初。
当时，科学家们首先使用了
氮芥这种化学物质来治疗白血病。
1956年，生物医学这门科学领
域有了突破，当时一种名为Vincristine的化合物被发现具有抗肿
瘤的效果。
20世纪50年代以后，抗肿瘤药物的研究和发展进入了一个快
速发展期。
很多创新性药物相继被研发出来，如环磷酰胺、多柔
比星、长春新碱以及蒽环化合物等。
这些药物的上市，极大地推
动了肿瘤治疗领域的进步，并且在治疗效果、优化方案、疗效持
续时间等方面都取得了显著的成果。
2. 抗肿瘤药物的发展现状
目前，越来越多的药物公司致力于抗肿瘤药物的研究和开发。
不仅仅是传统药物公司，也包括生物科技公司和医疗器械公司。
由于生物医学技术的飞速发展和临床病人的需求，研究和开发的
速度越来越快。
例如，一种新型靶向药物Nike（Imbruvica）是2013年上市的，这种药可以用于治疗白血病和淋巴瘤。
该药物可选择性地阻止B
淋巴细胞的信号通路，从而杀死癌细胞。
Mylotarg是另一种靶向
药物，2017年上市，治疗急性骨髓性白血病。
在研发过程中，大型药物公司更愿意开发更广泛的药物。
相比
之下，小型（CRO）公司和初创公司则更倾向于筛选一些靶向药物，以便更快地通过审批程序。
当然，这种策略潜在的风险是可
能会限制大型药物公司的收入，但也会鼓励小公司更迅速地推出
有前途的针对肿瘤的疗法。
3. 抗肿瘤药物的未来发展趋势
未来几年，抗肿瘤药物的研发方向主要集中在三个方面。
第一方面是开发新的靶向药物，这些药物可以更精确地识别癌细胞并破坏它们。
第二方面是开放治疗方案，更加个体化的口服药物和更加简便易行的化疗方式。
第三方面是利用人工智能技术和数据库系统进行研究和开发，例如使用机器学习来辅助药物研发和生产。
随着生物技术的不断发展和人工智能技术的不断应用，抗肿瘤药物的研究会走向更加精准化的方向。
预计未来的肿瘤治疗，将从原来的多种治疗方式，转变为个性化的治疗方案，符合不同病人的不同需要。
总之，抗肿瘤药物的研究和开发是一个非常重要的领域。
在未来的发展中，抗肿瘤药物会越来越精确，越来越个体化，从而使肿瘤治疗变得更加科学有效和安全。