生物药剂学与药物动力学名解
1000138生物药剂学与药物动力学_第十一章非线性药物动力学_1002
dt
V Vm
= Km+C
C
因为： X = V C 所以： Vm C dXe = Km+C Vdt
1) C>>Km 时： Vm V CL = C 2) Km>>C 时： CL = Vm V
V Vm C dXe = dt Km+C
Km
3）药物有线性和非线性消除同时存在时：
Vm V
CL =
Km+C
+KV
生物药剂学与药物动力学
Biopharmaceutics and Pharmacokinetics
浙江大学药学院药物制剂研究所
邱利焱 博士, 教授
第十一章
内容概要
非线性药物动力学
概述 非线性药物动力学方程 血药浓度与时间的关系及参数计算
第一节 概述
一、线性动力学的三个基本假设：
1. 吸收速度为零级或一级 2. 药物分布相很快完成 3. 药物在体内消除属一级速度过程
特征
1. 血药浓度与剂量成正比的改变。 2. 血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比。 3. 药物的生物半衰期与剂量无关。 4. 药物的体内过程用一级速度过程或线性过程表示。
二、非线性药物动力学特点
1. 血药浓度与剂量不成正比。 2. 3. 4. 5. 6. AUC与剂量不成正比。 当剂量增加时，消除半衰期延长。 药物的消除不呈一级动力学特征, 即消除过程是非线性的。 其它药物可能与其竞争酶或载体系统影响其动力学过程。 药物代谢物组成比例可能由于剂量变化而变化。
3） ΔC/Δt = Vm- ΔC/Δt Km
C中
ΔC/Δt 对（ΔC/Δt）/ C中作图，斜率-Km，截距Vm
生物药剂学与药物动力学资料
由此式可以计算静脉注射后，随时间变化的血药浓度值
血药浓度与时间关系
用图解析：
C0 lgC logC0 斜率(slope)= C= C0 e-Kt lgC1
K
2.303
C
=
lgc2-lgc1 t2 - t1
gC0- Kt/2.303
t2
t
Y=a + bt
最小二乘法求算k 和C0
= fss = (1- e
–0.693 n)
5. 达稳态血药浓度后，中止给药时血药浓度 1）设：T 中止给药时的时间 2）体内药物量的变化只与排泄，即消除速度有关 3）反应过程为一级反应过程 此时： K
C0 = Css =
0
KV
K0 –K(t – T) – Kt ’ e = C = Css e KV 取对数得： K0 K lgC = lg (t-T) KV 2.303
lgC=lgC0- Kt/2.303 Y=a + bt
n 1 n t i Yi ( t i )( Yi ) n i 1 i 1 i 1 b n 1 n 2 2 t ( t ) i i n i 1 i 1
n
n 1 n a ( Yi b t i ) n i 1 i 1
无吸收过程的线性单室模型
Kex
Xu Xm Xb
X0
X V C
X= Xu+ Xm+ Xb K=Kex+Km+Kb
Kex：尿中排泄速度常数（hr-1） Km：代谢速度常数（ hr-1 ） Kb：胆汁，肺，汗腺等其它 排泄速度常数（ hr-1 ） Xu：尿中排泄的药物量（mg） Xm：被代谢的药物量（mg） Xb：其它途径排泄的药物量（mg）
生物药剂学与药物动力学考试复习资料
生物利用度：指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度与程度。有相对生物利用度（ ）和绝对生物利用度（ ）。
绝对生物利用度：是药物吸收进入人体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂为参比制剂获得的药物吸收进入人体循环的相对量。
多剂量给药：指药物按一定的剂量、一定的给药间隔，经多次给药后才能达到并保持在一定的有效血药浓度范围内的给药方法。
平均稳态血药浓度：当多剂量给药达稳态后，在每个间隔时间内的C-t曲线下面积为一恒定值。将这一面积与间隔时间τ的商，称为平均稳态血药浓度。
负荷剂量：一般临床上常采取首次给药剂量加大的方法，实现快速达到有效治疗浓度的目的，以后药量仅给以维持剂量即可。这种首次给予的较大剂量称为负荷剂量或首剂量。
5.药物代谢反应：Ⅰ相反应——引入官能团（氧化、还原、水解）大多脂溶性药物代谢后生成极性基团，极性增大，脂溶性降低，利于排泄。
Ⅱ相反应——结合反应，药物的极性基团；Ⅰ相反应生成极性基团与机体自身成分结合（Ⅰ相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。㈠葡萄糖醛酸结合。二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）㈡硫酸结合。磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS）㈢氨基酸结合。㈣谷胱甘肽结合。㈤甲基结合。㈥乙酰化反应
第二章口服药物的吸收
1.药物的跨膜转运机制：（一）被动转运（单纯扩散、膜孔转运）；（二）载体媒介转运（促进扩散、主动转运）；（三）膜动转运（胞饮与吞噬、胞吐）
2.被动转运的特点：
(1)从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；
(2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性；
生物药剂学与药物动力学 第七章 药物动力学概述
本章主要内容
• 药物动力学的概念及发展简况 • 药物动力学研究的内容及与相关学科的
关系 • 药物动力学及其主要研究内容； • 熟悉药物动力学模型的基本概念以及药物在体内的
速率过程； • 掌握主要药物动力学参数的求算及其意义，以及药
生理药物动力学模型
• 内容
–以器官、组织中药物量变化为研究对象
• 特点
–描述体内分布规律 –组织器官药物浓度变化规律
药动学药效学结合模型
• 内容
–时间、浓度、药效结合
• 意义
–阐明三者之间关系
药物转运的速度过程
• 一级速度过程(first order processes) • 指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物 量或血药浓度的一次方成正比。 • 这种线性速度可以较好地反映通常剂量下药物体 内的吸收、分布、代谢、排泄过程的速度规律。
• 1972年，在美国马里兰州波兹大学国立卫生科 学研究所召开的药理学与药物动力学国际会议 上，正式确认药物动力学为独立学科 。
• 70年代以来，药物动力学的发展极为迅速
–计算机技术 –微量分析技术
研究现状及趋势
• 数学处理方法
–统计矩 –神经网络技术
• 研究对象
–生理药物动力学 –群体药物动力学 –时辰药物动力学 –药动－药效动力学结合
• 在理论上，药物动力学可处理多室系统，但从实用角度 看，体内主要隔室一般不多于三个。
单室模型
• 药物进入体内以后，能够迅速、均匀分布 到全身各组织、器官和体液中，然后通过 排泄或结构转化消除。此时，可以把整个 机体看成药物转运动态平衡的“均一单元” 即一个“隔室”，这种模型称为单室模型。
双室模型
• 药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位， 但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。 从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度 不同的两个独立系统，即“双室模型”。
生物药剂学与药物动力学关系
第二十三章 药物体内过程
第二节 药物动力学概论
3
3
药物动力学概论
药物动力学(pharmacokinetics) 应用动力学原理及数学处理方法来研究药物在体内的吸收 、分布、代谢、排泄等过程，探讨药物在体内存在位置、 数量（或浓度）与时间三者之间关系，并提出解释这些数 据所需要的数学关系式的科学。亦称为“药动学”、“药
双室模型：药物进入体内以后，能很快进入机体的某些部 位，但对另一些部位，则需要一段时间才能完成分布
多室模型：若外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物 的分布更慢，还可以从外室划分出第三隔室，甚至第四个 12 隔室 隔室划分的抽象性、相对性、客观性
12
隔室模型
13 单室模型 双室模型
13
药物在体内某部位转运的速度与该部位的药量或 血药浓度的一次方成正比 特点 半衰期与剂量无关 单剂量给药的AUC 9与剂量成正比 一次给药情况下，尿药排泄量与剂量成正比
9
药物转运的速度过程
零级速度过程
药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与浓度 无关 特点： 生物半衰期随剂量增加而增加 适用： 10 恒速静脉滴注的给药速度 控释制剂中药物的释放速度
t1/2 = 0.693 / k (一级速度过程）
是药物从体内消除速度快慢的指标 与药物结构性质与机体消除器官的功能有关
18
18
生物利用度与生物等效性
生物利用度（bioavailability，BA )：系指剂型中 的药物被吸收进入体循环的速度和程度，包括绝 对生物利用度与相对生物利用度
生物利用度的指标
（1）峰浓度（Cmax） 峰浓度是指血管外给药后，体内所 能达到的最高血药浓度，又称峰值。峰浓度是与治疗效果 和毒性水平有关的参数 （2）达峰时间（tmax)达峰时间是指血药浓度达到峰值的 时间。达峰时间是反映药物起效速度的参数 （3）血药浓度-时间曲线下面积(AUC) 与药物吸收总量成 正比，是代表药物吸收程度的参数
生物药剂学与药物动力学
中药药剂学
(二)现状： 1、阐明单体中药成分或单味中药的体内过程。
>150种。 2、制剂的药动学参数求算，拟定给药方案 3、优选制剂工艺或药物剂型，为剂型改革提供依据。
采用体外溶出度和体内生物利用度。 4、阐释中医理论与组方原则 5、评价制剂内在质量，分析影响药效的因素
中药药剂学
6、根据机体生理功能设计新型制剂、新的给药途径与 给药方法。（中药制剂才起步） 剂型：如据胃内生理功能设计胃内漂浮片、生物粘 附片；微粒给药系统。 给药途径：透皮给药系统，鼻腔给药、离子导入等。
7、探讨生物药剂学的研究方法： 如溶出度测定方法；大鼠小肠吸收的研究方法。 CacoⅡ细胞 研究吸收。
中药药剂学
第二节 药物的体内过程
一、药物体内转运过程的含义 药物在体内吸收、分布、代谢、排泄过程称为药物在体内
转运过程。 吸收：药物——用药部位——体循环 分布：药物——血循环——组织器管 代谢：药物—肝脏（组织）—生物转化 排泄：药物—肾脏（肝、胆）—排泄 消除：代谢与排泄 药物转运：吸收、分布、排泄 生物转化：代谢 处置：分布、代谢、排泄
2.熟悉影响制剂生物有效性的药剂学因素；药代动 力学参数的意义和求算；中药制剂生物有效性的 研究方法.
3.了解影响制剂生物有效性的生理因素；中药制剂 生物有效性研究进展。
中药药剂学
第一节 概述
• 化学等值并不一定生物等效 药物制剂的药效不仅与药物剂量和化学结构有关，
同时还受到各种剂型因素和生物因素的影响. • 两门新的药剂学分支学科形成——生物药剂学与药
型脂溶性药物 （2）膜孔途径：有利于水性小分子药物。 3.特点：①顺浓度差（由高至低）， ②不需载体不耗
能， ③对药物无选择性，无饱和与竞争抑制； ④扩 散速度与浓度差成正比。 为大部分药物的转运方式。
生物药剂学与药物动力学pharmaco15.pdf
当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时， 可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在 清除率：
CL • Q CL int = f (Q - CL )
（三）生理药物动力学模型方程
假设： (1) 药物的分布受到血流速率限制 (2) 各房室内的药物分布是均匀的 (3) 肾排泄和肝代谢服从一级速率过程 (4) 药物在组织血液中的分配系数与时间无关
• 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more
than 3 t1/2 ）
一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的 研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有 很大的个体间变异及个体自身变异。
Kp
=
C t (Q t + CL int • f ) Q t C B + βVt C t
� 根据药物在血液和组织中的游离分数计算Kp值
C t , f + C t ,uf
Kp
=
Ct CB
=
Ct, f C B , f + C B ,uf
=
fB ft
CB, f
三、生理药物动力学模型的应用
（一）研究方法的应用和数据处理软件
• NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次 及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变 异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。
（五）药物相互作用研究
• 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种 药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有 意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。
药代动力学复习材料
《药代动力学》复习材料一、名解：1、生物药剂学：研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。
2、吸收：指药物从给药部位进入体循环的过程3、肠肝循环：经胆汁或部分胆汁排入肠道的药物，在肠道中又被重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象，称为肠肝循环。
4、肝首过效应：药物透过胃肠道膜吸收经过肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物转化，导致药物进入体循环量减少的现象5、分布：药物从吸收部位进入血浆，在血液和组织之间的转运过程。
6、蓄积：长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高趋势的现象。
7、首过效应：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为首过效应8、药物代谢：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物代谢过程9、药物排泄：吸收进入人体内的药物或经代谢狗的产物排出体外的过程10、药物动力学：应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述通过各种给药途径进入体内的药物的吸收，分布，代谢，排泄过程，揭示药物的“量时”变化或“血药浓度经时”变化动态规律的一门学科。
11、生物半衰期：药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。
12、清除率：单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数或含血药浓度的体积量。
13、滞后时间：从给药开始到血液中出现药物所需要的时间，称为滞后时间14、稳态血药浓度：多次重复给药，随着给药次数的增加，血药浓度不断增加，当给药次数充分大时，血药浓度不再升高，达到稳态水平，这时的血药浓度称为稳态血药浓度。
15、平均稳态血药浓度：指当血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内，血药浓度-时间曲线下面积除以给药间隔时间所得的商16、负荷剂量：为尽快达到有效治疗的目的，通常第一次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，这个首次给予的较大剂量，称为负荷剂量17、群体药物动力学：即药物动力学群体分析法，是将经典药物动力学基本原理与统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律。
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1.药物代谢（drug metabolism):药物在体内酶的作用下产生化学变化，称为药物代谢（drug metabolism)过程，又称生物转化（biotransformation).
2.首过效应（first past effect):在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入人体循环的原形药物减少的现象.
3肝提取率（extraction ratio, ER):在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例。
4.排泄（Excretion）：指体内药物或其代谢物排出体外的过程，它与生物转化统称药物消除。
5.肾小球滤过率（the glomerular filtration rate，GFR）：GFR有性别和种族差异正常成年男子：125ml/min疾病造成肾功能不全时，GFR↓ GFR 用于推测各种物质在肾单位中的变化【肾清除率=GFR→只有肾小球滤过；肾清除率<GFR→有一部分被重吸收；肾清除率>GFR→有一部分由肾小管分泌】
6.与血浆蛋白结合的药物不能被肾小球滤过!
7.肠肝循环（enterohepatic cycle）：胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中被重新吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。
（如胆汁排泄量多,药物体内停留时间明显延长）意义：对血药浓度、药效强度、维持时间长短以及是否出现毒性等具有重要意义！
8.药物动力学Pharmacokinetics，PK 应用动力学(kinetics)原理与数学处理方法，研究药物通过各种途径给药后在体内的吸收、分布、代谢、排泄（即ADME）过程的量变规律的学科，致力于用数学表达式阐明不同部位
药物浓度（数量）与时间之间的关系。
9.单室模型（single compartment model）又称一室模型，是指药物在体内后迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率相同或相似，此时把整个机体视为一个隔室。
10.双室模型（two compartment model）：又称二室模型，该模型按照速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立隔室，即中央室（central compartment，中室）和外周室（peripheral compartment，外室，周边室），且药物只从中央室消除。
11.隔室模型的划分具有：抽象性；客观性；相对性
12.速率常数（rate constant）：描述速率过程变化快慢的重要参数。
定量比较药物转运速度的快慢，k越大，过程进行越快。
单位：一级速率常数——时间的倒数，min-1或h-1 ，零级速率常数——浓度/时间-1常见速率常数ka、k、ku、k12、k21、k10、k0、kr、kb
12.滞后时间是指从给药开始到血液中出现药物那段时间，滞后时间求法有图解法、参数计算法和抛物线法。
13.单室模型吸收速度常数ka可用残数法法与 Wagner-Nelson法求算。
14.单室模型血管外给药与静脉注射转运过程不同点是血管外给药有吸收过程。
15.滞后时间（lag time）：血管外给药后，药物往往不能立即从给药部位吸收进入血液循环。
从给药开始到血液中出现药物所需要的时间称为滞后时间，常用t lag或t0表示。
16.多剂量给药：药物按一定的剂量、一定的给药间隔，经过多次给药后才能达到并保持在一定的有效血药浓度范围内的给药方法。
17.稳态血药浓度Css（steady state plasma drug concentration）：稳
态时，药物在体内的消除速率等于给药速率，此时的血药浓度，亦称坪浓度。
18.蓄积系数：又称蓄积因子或积累系数，系指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值，以R表示..19.治疗指数（TI）：是指药物的中毒或致死剂量与有效剂量的比值。
在临床实际用药中，TI是最低中毒浓度（MTC）与最低有效浓度（MEC）的比值。
给药方案设计按生物半衰期的不同，常用药物分为四类：
20.群体药物动力学（population pharmacokinetics，PPK，简称群体药动学）：即药物动力学的群体分析法，是将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律的药物动力学分支学科。
1.特异性(Specificity)指样品中存在干扰成分情况下，分析方法能够准确、专一地测定分析物的能力。
空白、对照品、对照品+空白、样品
2.灵敏度(Sensitivity)定量限（limit of quantitation，LOQ)，通常为标准曲线最小浓度。
LOQ满足测定3～5个t1/2或1/20 ～ 1/10Cmax 准确度在真实浓度的80%～120% ，RSD≤20% 至少5个标准样品测试
3.精密度与准确度(Precision and accuracy)精密度是指在确定的分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。
日内和日间相对标准偏差进行评价。
选择高、中、低三个浓度，重复测定5次，RSD ≤15%、
准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度。
回收率表示：空白回收率，加样回收率，提取回收率。
选择高、中、
低三个浓度，重复测定5次。
结果在85%－115%、 LOQ附近80% －120% 4.生物利用度（Bioavalability,BA）制剂(剂型)中的药物被吸收进入体循环的速度与程度
5.释放度是指一定剂型的药物在规定介质中释放的速度和程度。
6.手性化合物（chiral compound）在有机化合物分子中，具有相同结构基团，但在三维空间排列不同的化合物称为立体异构体。
立体异构体又分为对映体与非对映体两大类。
对映体间互为镜像关系，在空间上不能重叠，就像人得左右手一样，因此称为手性化合物。