生物药剂学与药代动力学复习资料

1.生物药剂学（Biopamaceutics）是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素和人体生物因素与药效的关系的一门科学。

吸收（Absorption）：药物从用药部位进入体循环的过程。

分布（Distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。

代谢（Motabolism）:药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。

排泄（Excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。

影响药物疗效的因素一剂型因素狭义普通剂型：片剂、胶囊剂、注射剂等广义：化学性质、物理性质、剂型及用药方法、辅料性质与用量、配伍及相互作用，工艺过程、操作条件及贮存二生物因素种族性别年龄、生理和病理、遗传2.生物膜结构：主要是脂质、蛋白质和少量糖类组成。

细胞膜经典模型，疏水在内亲水在外的脂质双分子层；生物膜液态镶嵌模型，镶嵌有蛋白质的流体脂双层；晶格镶嵌模型，流动性脂质的可逆性变化性质：①．不对称性②．流动性③．半透性3. 药物的跨膜转运途径与机制（细胞通道转运和细胞旁路通道转运）转运机制：⑴被动转运passive transport从高浓度一侧向低浓度扩散，都不需载体，不耗能，无膜变形。

单纯扩散浓度差一级速率过程，服从Fick’s扩散定律：dC/dt=DAk(C GI-C)/h。

膜孔转运大分子药物或与蛋白质结合药物不通过，孔内为正电荷，利于阴离子通过。

被动转运特点①顺浓度梯度②不需要载体③膜对药物无选择性④不消耗能量⑤扩散过程与细胞代谢无关⑥不受细胞代谢抑制剂影响⑦不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象⑵载体媒介转运carrier-mediated transport借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程①促动扩散facilitated diffusion特点a特殊蛋白帮助b高浓度到低浓度c饱和d 竞争②主动转运active transport特点a逆浓度梯度b消耗能量c有载体参与d有竞争现象e结构特异，受代谢抑制剂影响⑶膜动转运入胞作用（胞饮和吞噬）出胞作用4.小肠是药物吸收的主要部位，也是药物主动转运吸收的特异部位。

小肠的PH是5~7.5是弱碱性药物吸收的最佳环境。

原因：环状褶皱、绒毛和微绒毛的存在，和小肠绒毛内的很高的血流速度。

5.影响药物吸收的因素㈠生理因素Ⅰ消化系统因素①胃肠液的成分与性质（胃肠液pH 值、酶类、胆盐、糖蛋白、不搅动水层 ）②胃排空（胃内容物（食物）组成与性质、药物、其他（体位） ）胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程（泵功能）；胃空速率：胃排空的快慢 慢…胃吸收↑ 快……小肠吸收↑ 特定部位吸收的药物，胃空速率大，吸收差③肠内运行④食物及肠道代谢作用Ⅱ循环系统因素⑤胃肠血流速度⑥首过效应与肠肝循环首过效应(first pass effect) ：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。

（口服给药有首过效应，皮下，静脉，直肠，皮肤，阴道，吸入可避免首过效应。

）肠肝循环(enterohepatic circulation )：经胆汁排入十二指肠的药物，可由小肠上皮细胞吸收，经门静脉返回到肝，重新进入全身循环；有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁中，随胆汁到达小肠，在肠道内被细菌的β-葡萄糖醛酸水解酶水解，成为原形药物，脂溶性增大，故在小肠中被重新吸收成为肝肠循环生物利用度(bioavailability,F)是指药物吸收进入体循环的速度与程度。

绝对生物利用度（absolute bioavailability ，Fabs ）是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。

相对生物利用度（relative bioavailability ，Frel ）是以非静脉途径给药的制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体内的相对量。

⑦胃肠淋巴系统Ⅲ疾病因素（肠道及其他）㈡药物因素Ⅰ药物理化性质①药物的解离度药物的解离度对药效的影响1通常药物以非解离的形式被吸收2在不同部位，pH 的情况不同，影响药物的解离程度，药物解离常数(pKa)和体液介质的pH 有关3弱酸性药物(如水杨酸、巴比妥类)，在胃中难解离，在胃中易吸收4弱碱性药物(如奎宁、麻黄碱)，在肠道易吸收弱酸性药物： 弱碱性药物： （C u ——未解离型的药物C i ——解离型的药物）②药物的脂溶性：油/水分配系数测定，脂溶性大的药物容易吸收，但是脂溶性太大的药物吸收同样不好。

③药物的溶出：一定的溶出条件下，单位时间内药物溶解的量。

服从药物溶出理论，药)lg(iu a C C pH pK =-物溶出速度受药物理化性质、粒子大小、晶型和溶剂化物的影响。

影响药物溶出的因素：a.药物的溶解度。

b.粒子大小，粒子越小与体液接触面积越大，溶出速率也越大，吸收也加快。

c.多晶型，由于结晶条件不同可形成多晶型：稳定型的结晶熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速率慢；无定型溶解时不必克服晶格能，溶出速度最快，但是在储存过程中甚至在体内会转化成稳定性；亚稳定型介于二者之间，熔点低、有较高的溶解度和溶出速度。

d.溶剂化物，一般药物在水中的溶解度和溶解速度是以水合物＜无水物＜有机溶剂化合物的顺序增加。

Ⅱ药物在胃肠道的稳定性胃酸对药物的破坏、消化酶和肠道菌丛对药物的代谢。

㈢剂型与制剂因素Ⅰ剂型与药物吸收口服剂型生物利用度顺序滴丸剂>溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂Ⅱ制剂与药物吸收黏合剂过量，延缓药物的崩解，不同种、不同比例类黏合剂制成的片剂其生物利用度不同。

稀释剂可能对主药具有吸附和分散作用，三硅酸镁吸附阿托品导致生物利用度降低，将亲水的稀释剂加入到疏水药物中可以有效地分散药物颗粒，减少结块现象。

崩解剂可以消除由于黏合剂使用或在制片过程中的加压形成的结合力而使片剂崩解。

不同种类，不同用量的崩解剂其药物的生物利用度不同润滑剂多为疏水或不溶性物质，它的使用可以阻止药物与溶媒接触，影响药物的崩解与溶出。

增黏剂的使用影响药物的吸收，因为药物的溶出度和扩散度与黏性成反比。

表面活性剂能增加疏水性药物与水性溶媒接触的有效面积，促进其吸收；高浓度的表面活性剂可溶解消化道上皮细胞表面的类脂膜，促进药物吸收；也可以与药物形成复合物，改善其物理化学性质，影响吸收。

长期使用H2受体拮抗剂可抑制胃酸的分泌，影响弱酸性药物的吸收胃肠道平滑肌苯丙胺与羧甲基纤维素形成络合物，不可逆结合，影响吸收。

胃酸影响络合物物理吸附和化学吸附。

活性炭能吸附多种药物，使其血药浓度降低；白陶土固体分散作用可以加速药物的溶出也可延缓药物释放。

包合作用是将药物分子包嵌于另一物质分子的空穴结构内，大为改善药物的溶解度和溶出速度。

6.生物药剂学分类系统（BCS）是根据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低，对药物进行分类的一种科学方法。

依据：溶解性和渗透率。

判断溶解性高溶解性的药物指最大应用剂量药物在37℃，pH在1~7.5范围内，单次最大剂量可溶于不多于250ml的介质中。

判断渗透性高渗透性的药物指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90﹪以上的药物被吸收。

7.口服药物吸收的研究方法：㈠制剂学研究方法崩解时限测定法：固体制剂在检查时限内完全崩解或溶散称碎粒的过程。

水溶性药物吸收的限速过程溶出速率测定法：在规定的溶出介质中，片剂或胶囊剂等固体制剂中药物溶出的速度和程度。

难溶性药物吸收的限速过程供氧，相㈡生物膜转运器细胞模型：Caco-2 细胞培养模型，培养时置于37°，在含5%CO2对湿度90%的环境下进行，培养基为DMEM在常规的细胞培养下即可自动分化形成肠细胞样的东西。

㈢体外吸收实验Ⅰ组织室流动法：将离体的小肠块安置于扩散池中测定药物经小肠吸收的方法。

Ⅱ外翻肠囊法：优点：简单、快速、可控；可研究肠道代谢。

缺点：操作时间不宜过长（活性）Ⅲ外翻环法㈣在体动物实验：肠灌流法：优点：在体实验，结果可靠。

缺点：操作复杂，对药物溶解性要求高，容易受肠内代谢的干扰。

㈤整体动物实验8.经皮渗透药物经皮渗透的主要屏障主要屏障：角质层。

透皮吸收促进剂：表面活性剂如Tween80、十二烷基硫酸钠；醇类和脂肪酸类化合物；DMSO；氮酮类；吡咯酮衍生物；尿素；芳香精油。

9.药物分布分布（distribution）：进入到血液的药物在血液和组织器官之间转运的过程。

药物分布特点：Ⅰ概念：药物由血管内给药或血管外给药吸收进入血液后，由血液循环系统运送至体内各脏器组织（包括作用和非作用部位）的过程。

由于受到组织器官生理特性（如血流速度、血管通透性等）和药物理化性质（如极性、分子量、血浆蛋白结合率）等因素的影响，药物在体内的分布一般是一个不均匀的动态平衡过程。

药物从组织解脱回血液的速度慢于由血液进入组织的速度，连续用药时组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积（accumulation）。

表观分布容积（apparent volume of distribution，V）是用来描述药物在体内分布状况的重要参数，是将血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，也是药物动力学的一个重要参数。

（按照血浆中药物浓度（C）推算体内药物总量（D））V=D/C （在理论上应占有的体液总容积，和判断分布程度）Ⅱ.影响因素：⑴血流循环与血管通透性的影响①血流循环对分布的影响取决于组织血流速度（灌注速率）②血管通透性的影响⑵药物与血浆蛋白结合率的影响血浆蛋白结合率测定方法：平衡透析法、超滤法、超速离心法（利用不同蛋白质密度和形态的差异，在不同的离心力下可以分层）、凝胶过滤法、光谱法。

对象：白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白；结合力：氢键、离子键、范德华力、疏水键；特点：动态可逆、可饱和、竞争抑制；结果：影响药物分布和药效；影响因素：药物& 机体。

⑶生物膜与特殊屏障（生物膜的厚度、通透性、表面积，特殊屏障——血脑屏障和胎盘屏障。

）⑷药物与组织（器官）亲和力⑸药物理化性质（药物脂溶度、局部pH、药物解离度。

）⑹药物间的相互作用争夺血浆蛋白和组织蛋白、影响药物跨膜转运的机制10.血脑屏障血液和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面，由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成，其中内皮是血脑屏障的主要结构。

脑屏障是血-脑组织（BBB）、血-脑脊液和脑脊液-脑组织三种屏障的总称。

提高药物脑内分布的方法：①对药物结构进行改造，②药物直接给药③暂时破坏血脑屏障④利用血脑屏障跨细胞途径⑤通过鼻腔给药11.细胞与微粒给药系统之间的影响：血液→血管壁→组织间隙→细胞内化（进入细胞）→核内转运Ⅰ细胞对微粒给药系统的作用内吞：微粒被网状内皮系统细胞，特别是单核巨噬细胞作为外来异物吞噬进入细胞内，并迅速被溶酶体消化、裂解释放药物。