线粒体遗传病

mtDNA与nDNA不同:
(1)其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋 白的保护。 (2)线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易 发生突变并容易得到保存。 (3)每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA 分子。 (4)每个细胞可具有数千个mtDNA分子 。
二、线粒体DNA的遗传学特征
1. mtDNA半自主性 2. mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同 3. mtDNA为母系遗传 4. mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过 复制分离 5. mtDNA具有阈值效应的特征 6. mtDNA的突变率很高
心肌病
（一）Leber遗传性视神经病
（OMIM # 535000）
Leber T 医生
Leber遗传性视神经病( LHON)是由德国眼科 医生Theodor Leber在1871年首次报道的。本 病为母系遗传，存在性别差异，男女比例约 为4∶1。发病年龄通常在20～30岁，平均27 岁，有的病例最早在6岁发病，最迟在70多岁。 主要症状为急性或亚急性的双眼视力减退视 物模糊，多为双眼同时发病，有些病例双眼 先后相差1～6个月发病。由于视神经的坏死， 使得双眼的中央视力迅速丧失，但周围视力 仍存在。患者可能还有周围神经退化、震颤、 心脏传导阻滞和行动异常等表现。
I
1 2
II
1
2
3
4
5
6
III
1
2
3
4
5
6
7
Leber遗传性视神经病家系之二
Leber遗传性视神经病家系之三
Leber遗传性视神经病家系之四
（二）神经病伴运动性共济失调和视网膜 色素变性（OMIM # 551500）
以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆， 抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退为特 点。 在线粒体ATPase6基因的第8993位点发 生T至G的颠换，使ATPase 第6亚单位的第 156位上的亮氨酸改变为精氨酸。
在MELAS患者中，异常的线粒体不能够代谢 丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，而后者在 血液和其他体液中累积。MELAS患者的特征性 病理变化就是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管 管壁中有大量的形态异常的聚集的线粒体。 超过80%的突变率发生在tRNAleu(UUR)基因上 的A3243G突变。
MTTL1*MELAS3243G
人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，
在突变体和正常mtDNA共存的细胞中， mtDNA在细胞的复制和分离过程中发 生遗传漂变，可导致子细胞出现三种 基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合 的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA 的杂合体。
（五）mtDNA具有阈值效应的特性
同质性是指同一组织或细胞中具有相同mtDNA的
线粒体病的常见临床表现 神经系统表现
脑血管意外样症状
癫痫发作
感觉性神经耳聋
共济失调
眼肌麻痹
肌阵挛
健忘
外周性神经病
眼神经病
肌病 抑制性精神病
血管性头痛
脊髓病
其他系统疾病表现
心脏传导系统缺陷 范可尼近端神经元机能障碍 视网膜色素变性 肾小球病肝病 小肠假性梗阻 糖尿病 个体矮小 乳酸中毒 全血减少
如果8993位臵突变的 异质性超过90%时，通常会 发生一种致命的、发生在 婴儿期的疾病，称Leigh综 合征（Leigh syndrome， LS，OMIM # 256000）。主 要病理学特征是基底神经 节和脑干部位神经元细胞 的退化 。
Leigh综合征患者
NARP和Leigh综合 征主要与ATP复合酶的功 能受损有关，目前发现 该病的致病突变主要是 mtDNA第8993位点 （ATPase6基因）T→G或 T→C，将Pase 6亚基156 位的亮氨酸改变为精氨 酸或脯氨酸，从而影响 ATP合酶的质子通道。
mtDNA结构 16569 bp
MELAS患者脑部病变
（五）链霉素耳毒性耳聋（OMIM # 580000）
1993年，Prezant等通过3个母系遗传的 氨基糖甙类抗生素致聋（aminoglycoside antibiotics induced deafness,AAID）家系 的研究，首次报道mtDNA编码的12SrRNA基因 1555位点A→G的突变。
mtDNA结构
16569 bp
MTTK*MERRF 8344G
（四）MELAS综合征（OMIM # 540000）
40岁以前开始出现的复发性休克、肌病、 共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出 现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖尿病。进行 性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼 外肌麻痹，眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。
终止密码
甲硫氨酸 甲硫氨酸
（三）mtDNA为母系遗传
母亲将她的mtDNA
传递给儿子和女儿，
但只有女儿能将其
mtDNA传递给下一代。
线粒体的母系遗传，O：卵子; S:精子; B、C子细胞; Z:受精卵
A、
（四）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都 要经过复制分离
一个人的卵母中大约含有105个线粒体，但当卵 母细胞成熟时，绝大多数线粒体数目可能会少 于10个，最多不会超过100个。线粒体数目从 105个锐减至少于100个的过程称为遗传瓶颈。 如果通过瓶颈存活下来的一个线粒体恰巧携带 一种突变基因，那么这个基因组就能够确保该 线粒体类型在发育完成之后的个体中的数量。
现象，异质性是指同一细胞或同一组织中具有
不同mtDNA的现象。线粒体病发病有一阈值，
只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性
携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在
某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过
mtDNA突变体向下代传递。
（六）mtDNA的突变率极高
mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响
Complex Subunits Nuclear Ⅰ 41 34 Ⅱ 4 4 Ⅲ 11 10 Ⅳ 13 10 ATPase 14 12 合计 87 70 mtDNA 7 0 1 3 2 13
（二）线粒体基因组所用的遗传密码 和通用密码不完全等同
Codon UGG UGA AGG AGA AUG AUA nDNA 精氨酸 终止密码 精氨酸 精氨酸 甲硫氨酸 异亮氨酸 mtDNA 终止密码 终止密码 终止密码
（一）mtDNA具有半自主性
线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基 因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。 线粒体DNA能够编码自己的mRNA、rRNA和 tRNA，合成一部分自身所需的蛋白质，线粒 体的这一功能称为线粒体的半自主性。线粒 体中的大多数蛋白质是核基因编码的，在细 胞质中合成。因此，线粒体的生长繁殖是核 -质两套遗传系统共同控制的结果
在这类突变中，当突变的mtDNA不超过85%时， 不发病，一旦超过这一水平，就会表现出严重 的临床症状。同时随年龄增长从不表现症状， 逐渐加重，直至完全表现，比错义突变的疾病 表现出更具系统性特征。许多神经肌肉性疾病 及心脏、肾脏等病变与此类突变相关，典型疾 病包括有线粒体脑肌病、线粒体肌病、肌阵挛 性癫痫伴破损性红肌纤维病、感觉神经性耳聋 等。
第六章 线粒体遗传病
（ disease of mitochondrial inheritance）
1894年, Altmann发现动物细胞中线粒体。 1963年，M.Nass和S.Nass首次在鸡卵母细胞中 发现线粒体中存在有DNA。
1987年,Wallace等通过对线粒体DNA突变和
Leber病的关系的研究后，明确地提出线粒体
mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白 质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质 都依赖于nDNA编码，在细胞质中合成后，经特 定转运方式进入线粒体 。
mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体 氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和 mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调 节。
线粒体的半自主性
另一个导致听力丧失的纯质性突变是 7445位点T→G的突变 。
DEAF1555位点A→G
mtDNA结构 16569 bp
7445位点T→G
氨基糖甙类抗生素耳神经毒性
（六）KSS（OMIM # 530000）( CPEO)
常见临床表现是进行性眼外肌麻痹 （PEO)和视网膜色素变性。还包括心肌电传 导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。 发病年龄一般低于20岁，大多数患者在确诊 后几年内死亡。
mtDNA: 双链环状的DNA分子、裸露不与 组蛋白结合,分散在线粒体基质中，长约5μm、 含16569个碱基对。 12种多肽链 12S rRNA 外环为重链（H）富含G 16S rRNA 14种tRNA 内环为轻链（L）富含C 1种多肽链 8种tRNA
mtDNA共有37个基因
2种 编码 rRNA(12S和16S） 基因 22种 编码 tRNA 基因 13种 编码 蛋白 质基因
KSS并不表现出特定的母系或核基因遗
传方式。然而症状表明是一种线粒体病。
KSS患者的线粒体分析表明有mtDNA结构
第一节
线粒体DNA的结构特 点与遗传特征
一、 线粒体DNA的结构特点
ComplexⅠ ComplexⅢ
mtDNA结构 16569 bp
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
ComplexⅣ ATPase 8/6 rRNA tRNA
mtDNA分子量小，结构简单，进化速度 快，无组织特异性，具有特殊的结构特 征、遗传特征和重要功能，而且细胞中 含量丰富（几乎每个人体细胞中都含有 数以百计的线粒体，一个线粒体内有 2~10个拷贝的DNA），易于纯化，是研 究基因结构和表达、调控的良好模型， 在人类学、发育生物学、分子生物学、 临床医学、法医学等领域受到广泛的重 视，并取得令人瞩目的成就。
2.缺失、插入突变
mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病， 这种缺失导致的疾病一般无家族史。