四氮唑乙酸

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报告

专业：应用化学

姓名：刘庆

学号：4114430038

四氮唑乙酸一、简要信息

二、合成方法

1、四氮唑乙酸类化合物具有抗菌、消炎以及植物生长调节等作用。四氮唑乙酸是生产青霉

素和头孢菌素的重要中间体,其合成方法有三种:

(1)在三乙胺催化下由四氮唑与溴乙酸乙酯缩合再水解而得； (2)将叠氮化钠与异氰基乙酸乙酯环合、水解制备;

52223H C CO ClCH +NaN ①

②

③

(3)将叠氮乙酸乙酯与氰甲基乙酸乙酯环合、水解、脱羧制得。 在上述的合成方法中,(1)中的原料四氮唑不容易得到; (2)中的原料异氰基乙酸乙酯较难得到且不稳定;

(3)中的原料叠氮乙酸乙酯与氰甲基乙酸乙酯不容易得到。 所以采用以下方法合成：

2、采用由甘氨酸、叠氮化钠及原甲酸三乙酯等为原料的合成路线制备四氮唑乙酸（引用文

献2）

(1)实验仪器与试剂

甘氨酸,化学纯;叠氮化钠,分析纯;原甲酸乙酯，化学纯；乙酸,分析纯;乙醇,分析纯;盐酸,分析纯;乙酸乙酯,分析纯;亚硝酸钠,分析纯;活性炭,工业品。

HH- 1水浴锅;JJ- 1增力电动搅拌器;SPD-10A 、LC- 10AT 高压液相色谱仪。

(2)反应机理

① ②

③

NaCl +H C CO CH N 5222352252223H C NCCO +H C CO CH N N N

N

N

CH 2CO 2C 2H 5 + HCO 2C 2H 5

N N

N

N

CH 2CO 2C 2H 5

N

N

N

N

CH 2CO 2H +C 2H 5OH

35222)H HC(OC + COOH CH 2NH OH H 3C +COOH -CH -NH -CH =N -CH - COOH 5222OH H C +COOH -CH -NH -CH =N -CH -COOH 5222COOH CH NH +H OC -CH =N -CH -COOH 225223522NaN +H OC -CH =N -CH -COOH COONa CH +COOH -CH -Te 32

（3）四氮唑乙酸的合成

①在装有温度计、回流冷凝器和搅拌器的1000mL三口烧瓶中,按一定投料比加入叠氮化钠、原甲酸三乙酯和乙酸,搅拌,水浴加热至70℃ ,使固体完全溶解为无色透明液体,慢慢分批入甘氨酸,4h加完。继续于70℃反应2h,反应液颜色变为黑红色。降温至30～ 35℃ ,加入盐酸酸化,迅速产生白色沉淀,继续搅拌30min。

②反应物过滤,用少量乙醇洗涤滤饼,合并滤液和洗液后,于30～ 35℃滴加25﹪亚硝酸钠溶液,快速搅拌,至无大量气体产生,反应液颜色变为深黄色。加入适量活性炭,搅拌脱色1h,过滤,滤液颜色变为淡黄色。

③滤液于水浴中进行减压蒸馏,浓缩至原体积的四分之一,过滤除去析出的无机盐,残留物继续浓缩至几乎无蒸出物,趁热倒入烧杯,用少量水冲洗蒸发瓶,洗水与残留物合并,摇匀,于0～ 5℃静置6～ 8h,有晶体析出,过滤,得黄色四氮唑乙酸粗品。

④向四氮唑乙酸粗品中加入去离子水,在水浴中加热至60～ 65℃ ,粗品溶解后加入活性炭,m(四氮唑乙酸粗品)︰m(去离子水)︰m(活性炭)= 1︰1︰0.3。在此温度下搅拌脱色30min,热过滤,滤液于0～ 5℃静置析出晶体,过滤,得白色四氮唑乙酸晶体。当进行了3～ 4批次合成及脱色后,得到的结晶母液集中处理,减压蒸馏,再按上述方法脱色,得到白色四氮唑乙酸晶体。

⑤向白色四氮唑乙酸晶体中加入乙酸乙酯,m(四氮唑乙酸)︰m(乙酸乙酯)= 1︰5～ 6,水浴加热至微沸,保持1h,热过滤,滤液减压浓缩至原体积的四分之一,室温放置2h,再于0～5℃冷却4～ 6h,过滤,得到的白色晶体在50℃进行真空干燥,得到四氮唑乙酸成品,及时密封保存。乙酸乙酯结晶母液可套用4～ 5次,蒸馏回收后的乙酸乙酯可重复使用。

COOH-CH2-N =CH -NH -CH2-COOH +NH2CH2COOH HC(NH-CH2-COOH)3

本文改为甘氨酸慢慢分批加入,在不同温度、不同甘氨酸加料时间的条件下考察了反应温及甘氨酸加料时间对产物收率的影响,结果见表1。

表1 反应温度及甘氨酸加料时间对产物收率的影响

酸250mL,加完甘氨酸反应2h。

（4）工艺流程

三、合成优化

（引用文献3）

1.溶剂对结晶的影响溶剂产率/%

从表中可以知,采用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂进行结晶,析出的固体含有杂质,颜色为深黄色,熔程长.故用乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂结晶的方法不可行.

采用水作重结晶溶剂,在冰水浴中,0.5 h内就能析出晶体,但待结晶的固体必须先用乙酸乙酯萃取反应处理后的浓缩物,通过脱色处理,减压蒸除乙酸乙酯得到.与直接用乙酸乙酯作萃取溶剂并冷却结晶相比,用水重结晶,多了一步减压蒸馏,但产率并没有很大的提高,因此以水为溶剂进行重结晶,工艺上没有多大的意义.用异丙醇作重结晶溶剂,工艺与水做溶剂一样,多一步减压蒸馏,而且产率较乙酸乙酯降低10%.

2.物料比对产率的影响a

注:aA:NH2CH2COOH,B:NaN3,C:HC(OC2H5)3;b未通N2;c反应后混合物未加亚硝酸钠.

从表知,采用理论摩尔比1∶1∶1,所得的四氮唑乙酸产率并不高。采用比例1∶1.2∶ 1,

发现产率接近文献值(文献值60.3%),继续提高叠氮化钠的比例,产率变化不大.考虑到由于原甲酸三乙酯反应活性较大,遇水和在加热的情况下易分解,在反应中增加了原甲酸三乙酯的比例.当原甲酸三乙酯的摩尔数为甘氨酸的2倍时,产率达到最大值62.0%,继续增加原甲酸三乙酯的量,产率基本不变.在甘氨酸和原甲酸三乙酯的摩尔比为1∶ 2时,增加叠氮化钠的量,产率反而下降.结果表明,氮气保护下的反应混合物颜色较浅,且产率有20%的提高.由此可知,反应混合物颜色变化是由于反应物被空气氧化形成副产物所致,造成产率下降.因此,反应应在氮气条件下进行,甘氨酸、叠氮化钠和原甲酸三乙酯摩尔比的最佳值为1∶ 1∶ 2.

由于反应混合液中含有油状物,特别是甘氨酸的存在,产品很难析出,因此,在实验中将反应混合物用盐酸酸化后,加入适量的亚硝酸钠来除去甘氨酸.在加入亚硝酸钠后,发生剧烈反应,有氮气产生,同时产生二氧化氮而使气体呈红棕色.反应结束后,反应混合液颜色明显变浅,用活性炭脱色后,较没有加亚硝酸钠的滤液脱色后的颜色浅很多,滤液中的油状物消失,产品很容易析出,由此看出油状物的存在是由于甘氨酸的存在引起的.由于亚硝酸钠的加入,改善了结晶条件,产率达到大幅提高。

3.应温度对产率的影响

在50～ 60 ℃反应时,反应混合物的颜色较浅,并且最后滤液的颜色也比较容易脱去,

但是反应不完全,四氮唑乙酸产率较低;随温度的升高,产率提高,并且在80 ℃时达到最大值,随着温度的进一步升高,其转化率反而下降了,因此可以得出此反应的最佳温度为

80℃。

4.反应时间对产率的影响

,与反应1 h相比较,产率提高了47%.随着反应时间的延长,产率基本上维持不变,故最佳反应时间为2 h.

5.结论

一步法制备四氮唑乙酸的最佳反应条件下为:氮气条件下,反应温度为80 ℃ ;反应时

间为2 h;原料甘氨酸、叠氮化钠和原甲酸三乙酯的摩尔比为1∶ 1∶ 2.反应完成后,加入亚硝酸钠除去未反应完的甘氨酸,使产物更易结晶.与乙酸乙酯/己烷、水和异丙醇比较,乙酸乙酯作为重结晶溶剂工艺简单,产品质量高.将乙酸乙酯母液循环使用,可以提高四氮唑乙酸的平均收率,但将母液循常结晶.