胰腺癌与KRAS基因的关联
kras诱导的pdac模型原理
kras诱导的pdac模型原理背景介绍：胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）是一种高度侵袭性的癌症类型，常常表现出晚期发现和不良预后的特点。
在肿瘤发展中，基因突变扮演着重要角色，其中KRAS基因的突变在PDAC的发生和发展中起着关键作用。
一、PDAC的概述PDAC是最常见的胰腺癌类型，由胰腺导管细胞发生恶性肿瘤所导致。
该疾病的致死率很高，主要原因是其发展进程中的早期侵袭性和难以发现性。
PDAC的治疗常常具有挑战性，因此研究其发病机理和相关模型非常重要。
二、KRAS基因的突变与PDACKRAS基因是人类细胞中广泛表达的一个重要信号传导基因。
在正常情况下，KRAS基因调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。
然而，在PDAC中，KRAS基因突变是最为普遍的遗传异常。
这些突变使KRAS 基因产生激活型的RAS蛋白，进而促进肿瘤的发展和转移。
三、KRAS诱导的PDAC模型为了深入研究KRAS突变对PDAC的影响，科研人员开发了一系列的实验模型。
其中最常用的是小鼠模型。
通过利用基因工程技术，将KRAS基因突变导入小鼠体内，可以模拟PDAC的发展过程，并观察其对肿瘤生长和转移的影响。
四、小鼠模型的建立在建立KRAS诱导的PDAC小鼠模型时，科研人员通常采用条件性基因敲除技术。
这种技术允许研究者在特定时间和特定组织中靶向敲除KRAS基因，以模拟PDAC的发展过程。
同时，通过携带荧光标记的基因序列，可以进行肿瘤成像和异常细胞潜在源的追踪。
五、模型应用与结果解读利用KRAS诱导的PDAC小鼠模型，研究人员可以深入研究KRAS基因突变对肿瘤形成和发展的影响，从而寻找新的治疗策略。
通过观察模型中肿瘤的生长速率、转移能力、细胞凋亡等指标，可以评估治疗方法的疗效，并进一步解读肿瘤发展的潜在机制。
六、模型的局限性与未来展望尽管KRAS诱导的PDAC小鼠模型具有很多优势，但仍存在一些局限性。
胰腺癌的危险因子有哪些
胰腺癌的危险因子有哪些作者：来源：《家庭医学》2022年第17期陕西西安读者郑某来信说：前不久，家族中一位长辈检查出胰腺癌。
请问，胰腺癌的危险因子有哪些？胰腺癌是消化道常见恶性肿瘤之一，在肿瘤领域素有“癌症之王”的称号。
据柳叶刀杂志记载，胰腺癌确诊后的五年生存率约10%，是预后最差的恶性肿瘤之一。
目前，胰腺癌的确切成因仍然不明，许多研究文献都指出，胰腺癌和糖尿病、高血糖有高度相关，目前已知糖尿病、肥胖、吸烟、脂肪肝、遗传，都是胰腺癌重要危险因子。
另外，如長期饮酒而有慢性胰脏炎者，或胰脏内有水瘤者，罹患胰腺癌的危险也较高。
1.糖尿病。
年过50岁，血糖飙高要留意。
有研究指出，空腹血糖值与胰腺癌发生率高度相关，空腹血糖值每上升10，胰腺癌风险平均上升14%;糖友罹患胰腺癌风险比一般人高出两倍之多。
肝病学术防治基金会提醒，年过50岁忽然血糖飙高、被诊断为糖尿病的人，有可能是胰腺癌引起之代谢异常，应加倍留意，详细检查。
2.肥胖。
BMI超过30最危险。
身体质量指数（BMI）超过30者，较BMI小于23者，罹癌风险增加70%;BMI超过25且运动不足者，胰腺癌风险也提高。
3.抽烟。
四分之一胰腺癌与烟有关。
抽烟者罹患胰腺癌的概率增加超过50%，推估高达四分之一的胰腺癌是由抽烟引起的。
4.脂肪肝。
罹癌概率倍增。
研究证实，有脂肪肝的病人，罹患胰腺癌的风险会增加2.63倍;普通胰腺癌患者平均存活时间为11至12个月，但若是有脂肪肝又罹患胰腺癌的病人，平均存活时间仅5到6个月，几乎只有一半。
5.基因遗传。
合并抽烟风险更高。
研究发现，超过94%的胰腺癌病人会出现KRAS基因异变，该基因突变将引起细胞分裂异常，生成癌细胞及肿瘤，罹癌风险可高达一般人的30至40倍;若合并抽烟，风险更高达100倍。
另有研究指出，家族中有一位直系亲属罹患胰腺癌，家族中其他成员罹患胰腺癌风险增高4.6倍;若有2位直系亲属有胰腺癌，风险高出6.4倍;若有3位直系亲属有胰腺癌，其他家人风险高出一般人32倍。
当他发生突变时正常细胞就会失控变成癌细胞。Kras基因
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•纽约大学医学院的 Mark Philips领导的研究组 最近发现了调控K-Ras基因表达的新机制，该机制 能引发细胞自毁，因此将有潜力成为新一代的抗 癌药物靶标。
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•北大臨床腫瘤學院沈琳教授介紹，所謂K-ras基因，就像是人 體內的一個“開關”，它在腫瘤細胞生長以及血管生成等過程的 信號傳導通路中起著重要的調控作用，正常的K-ras基因可抑制 腫瘤細胞生長，而一旦發生突變，它就會持續刺激細胞生長，打 亂生長規律，導致腫瘤發生。
•K-ras基因檢測不可缺少 沈琳教授認為，K-ras基因檢測是目前醫生了解大腸癌患者癌基 因狀況最直接、最有效的方法，K-ras基因沒有發生變異，就可 以篩選出抗EGFR（表皮生長因子受體）靶向藥物治療有效的大腸 癌患者，實現腫瘤病人的個體化治療，延長患者生存期。同時， K-ras基因檢測還能大幅減少不必要的治療費用和毒副作用。目 前在歐美等發達國家，此項檢測已成為大腸癌患者內科治療前的 必做常規檢查，并成為能報銷相關治療費用的憑據。
•據沈琳教授介紹，60%左右結直腸癌患者的K-ras基因都是野生 型，如果做了此項檢測，通過個體化的綜合治療方案，在化療基 礎上加上靶向藥物，有效率可達60%左右。因此，大腸癌患者檢
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•Ras癌基因参与人类肿瘤的发生发展，最初是在急 性转化性逆转录病毒实验中从Harvey、Kirsten两 株大鼠肉瘤病毒中克隆出来的转化基因，自1982年 Weinberg等人发现人的膀胱癌细胞中有活化的Hras基因后，引起了人们对ras癌基因在人类肿瘤发 生发展过程中所起的作用的极大关注。
胰液K-ras基因突变和血清CA19-9联合检测判断胰腺癌复发
胰液K-ras基因突变和血清CA19-9联合检测判断胰腺癌复发戴亚红;季秀英;张超;梁桃;刘铁夫;刘秀夫【摘要】目的研究胰液中K-ras12密码子点突变和血清CA19-9联合检测结果与胰腺癌病程的关系.方法测定32例临床及手术证实的胰腺癌患者血清CA19-9水平,同时采用内镜ERCP从胰管收集胰液标本,应用聚合酶链反应限制性片断长度多态性分析(PCR-RFLP)检测胰液K-ras基因12密码子点突变,分析K-ras12密码子点突变及血清CA19-9水平联合检测结果与胰腺癌临床特征和术后复发的关系.结果(1)胰液中K-ras12密码子点突变率为56.3%,与肿瘤大小密切相关(P ＜ 0.05).K-ras12密码子点突变阳性、阴性表达病例3年复发率分别为66.7%和33.3%.(2)高血清CA19-9水平且K-ras12密码子点突变阳性组3年复发率为69.2%,而低血清CA19-9水平且K-ras12密码子点突变阴性组3年复发率为20.0%,两组差异显著(P ＜ 0.05).结论联合胰液中K-ras12密码子点突变和血清CA19-9检测可作为判断胰腺癌术后复发的有效指标,多因素分析对胰腺癌术后复发的判断更有价值.【期刊名称】《中华胰腺病杂志》【年(卷),期】2005(005)004【总页数】3页(P227-229)【关键词】K-ras;点突变;胰液;胰腺肿瘤【作者】戴亚红;季秀英;张超;梁桃;刘铁夫;刘秀夫【作者单位】150001,哈尔滨,哈尔滨医科大学第一临床医学院;150001,哈尔滨,哈尔滨医科大学第一临床医学院;150001,哈尔滨,哈尔滨医科大学第一临床医学院;150001,哈尔滨,哈尔滨医科大学第一临床医学院;150001,哈尔滨,哈尔滨医科大学第一临床医学院;深圳市社会福利中心康复医院【正文语种】中文【中图分类】R735胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，近年来其患病率有明显上升的趋势。
提高其早期发现率，能使大部分患者获得手术切除机会[1]。
胰腺癌靶向核心信号通路之RAS通路
胰腺癌靶向核心信号通路之RAS通路胰腺癌是消化系统高度恶性肿瘤，在我国有逐年上升趋势。
其早期诊断困难，手术切除率低，预后差，5年生存率仅为5%，在过去的20年患者生存率没有明显改善。
胰腺癌病人主要临床表现为肿瘤局部进展和远处转移，其个体平均存活分别为6～10个月和3～6个月。
虽然10%～15%病人的肿瘤可被切除，但术后复发率高。
吉西他滨作为晚期胰腺癌的一线化疗药物，接受其单药治疗患者平均生存率为6个月左右。
所以目前迫切需要寻找治疗胰腺癌新的治疗方法。
随着分子生物学的进步，人类对肿瘤发生、发展机制有了全新的认识。
胰腺癌的研究重点转向开发新的针对胰腺癌发病机制或通路的分子靶向药物。
2008年，一组详细全球性的基因分析发现大量的遗传变异影响到12条核心信号通路，67%～100%的胰腺癌病人存在遗传学改变。
这些数据提示胰腺癌的治疗重点在于这些错综复杂的信号旁路而不是单基因产物。
Ras通路KRAS是Ras基因家族的成员，编码一种膜结合蛋白，同时具有GTP酶活性。
受外源信号刺激，如表皮生长因子受体（EGFR），Ras蛋白释放GDP转变为GTP，转变为活化状态，同时激活下游的信号转导蛋白，如Raf、MAP2K、MAPK和PI3K-Akt。
KRAS基因突变最常见的是在密码子12、13和61。
KRAS基因的突变导致ras 蛋白GTP酶功能受损，使ras蛋白一直处于活化状态，持续作用于下游各信号传导途径，使细胞发生转化，增生失控，最后恶变。
有文献报道一种肽疫苗作为胰腺癌病人的辅助治疗，可以激活免疫杀灭突变ras基因编码蛋白。
此外实验联合应用粒-巨噬细胞集落刺激因子或白介素2对胰腺癌病人进行治疗，在Ⅰ-Ⅱ期临床实验结果是令人惊喜的。
Ras蛋白作为细胞浆前体蛋白，发挥全部生物学活性需要翻译后修饰，包括异戊二烯化、蛋白水解、羟甲基化和棕榈化。
其中异戊二烯化由法尼基转移酶介导。
Tipifarnib （法尼基转移酶抑制剂，FTI）联合吉西他滨治疗胰腺癌，在Ⅲ期临床试验中的结果令人失望。
原位癌基因位点
原位癌基因位点
原位癌基因位点是指与原位癌发生和发展相关的基因位点。
这些位点通常与癌症的发生、发展、转移和预后等方面有关。
以下是一些常见的原位癌基因位点：
1.BRCA1和BRCA2基因：这些基因与乳腺癌和卵巢癌的发生有关。
2.TP53基因：该基因与多种癌症的发生有关，包括乳腺癌、肺癌、胃肠道肿
瘤等。
3.PTEN基因：该基因与子宫内膜癌、黑色素瘤、脑瘤等的发生有关。
4.KRAS基因：该基因与结直肠癌、胰腺癌等的发生有关。
5.EGFR基因：该基因与肺癌、结直肠癌、乳腺癌等的发生有关。
6.HER2基因：该基因与乳腺癌的发生有关。
这些基因位点可以通过基因检测进行检测，从而帮助医生评估患者患癌症的风险，并制定相应的预防和治疗方案。
KRAS突变：史上最难靶点将成历史
KRAS突变：史上最难靶点将成历史KRAS 基因是人类肿瘤中最常见的致癌基因，然而四十年来，几乎所有靶向药在它面前都纷纷折戟。
近期，一系列新药数据出炉，这个「不可成药」的靶点或将成为历史。
KRAS 简介KRAS 蛋白是由 KRAS 基因编码的一种小 GTP 酶，它属于 RAS 超蛋白家族，是细胞生长的重要调节蛋白，一旦KRAS 被激活后，可以激活多条信号通路，促进细胞的增殖。
KRAS 是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约 30% 的肿瘤都存在KRAS 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。
最常发生基因突变的位点是第 12、13 和 61 位密码子，其中以 12 位密码子的突变最为常见。
科学家们曾经尝试多种方式来研发针对KRAS 突变的小分子抑制剂，但均以失败告终。
KRAS 一度成为最不可能成药靶点的代名词。
柳暗花明近年来，基础科学研究发现，KRAS 基因 12 号密码子上突变产生的半胱氨酸（Cys），能以共价键靶向结合特殊的小分子化合物，并填满一个可扩张的疏水结合口袋。
这样一来，KRAS G12C 突变体就会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和细胞增殖。
这一发现代表着直接抑制KRAS 活性的尝试获得了首次突破，因此受到了医学界的广泛关注。
2019 年，针对 KRAS 靶点的药物治疗出现了两项重大突破，双箭齐发，使「不可成药」靶点将成为历史。
AMG510AMG510 是目前唯一获得临床结果的药物，目前在KRAS G12C 小分子抑制剂中一马当先。
2018 年 8 月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据，并于 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格。
KRAS基因突变情况
KRAS基因突变情况KRAS基因位于人类基因组的第12号染色体上，编码K-Ras蛋白质，其是Ras家族蛋白质中的一员。
Ras蛋白质是一种信号传导分子，能够调控细胞增殖、分化和存活等生理过程。
KRAS基因突变是指KRAS基因的DNA序列发生变异，导致蛋白质的氨基酸序列发生改变。
KRAS基因突变常见于KRAS基因第12、13和61个密码子位置上，这些位置是KRAS蛋白质功能的关键区域。
在肿瘤中，KRAS基因突变是相当常见的。
研究发现，约30%的肿瘤中存在KRAS基因突变，其中结直肠癌是其中最常见的。
研究还发现，KRAS 基因突变在结直肠癌中的发病率可高达40-50%。
此外，KRAS基因突变还与其他癌症类型的发生相关，如肺癌、胰腺癌和卵巢癌等。
KRAS基因突变与肿瘤发生和发展密切相关。
正常的KRAS蛋白质能够将细胞内的生长因子信号传递至细胞核，以促进细胞增殖和存活。
当KRAS基因突变发生时，它会导致KRAS蛋白质的活性增强，使其在缺乏生长因子的情况下仍能维持活性状态。
这种异常的信号传导活性会导致细胞不受控制地增殖，促进癌细胞的形成和扩散。
由于KRAS基因突变与癌症的发生和发展关系紧密，因此它已成为肿瘤治疗中的一个重要治疗标靶。
然而，传统的放疗和化疗治疗方案对KRAS基因突变的癌症通常无效。
研究人员通过开发KRAS基因突变特异性的治疗方法来解决这个问题。
目前，针对KRAS基因突变的治疗策略主要包括小分子靶向药物和免疫治疗。
小分子靶向药物的作用是抑制KRAS蛋白质的活性，从而阻断异常的信号通路。
然而，由于KRAS蛋白质的特殊结构，开发针对KRAS基因突变的有效药物一直是一个巨大的挑战。
最近的研究表明，有一些新型的小分子抑制剂能够靶向KRAS基因突变，并取得了一定的治疗效果。
免疫治疗是另一种新兴的治疗策略，它利用激活免疫系统来攻击癌细胞。
免疫检查点抑制剂是最常见的免疫治疗药物之一，它能够阻断免疫抑制分子与癌细胞的结合，增强免疫细胞对肿瘤细胞的攻击能力。
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胰腺癌与KRAS基因的关联
K-ras基因是一种原癌基因，位于染色体12p12.1上，编码的p21蛋白具有重要的信
息转导作用。
突变后的ras基因所编码的蛋白会丧失灭活的功能，从而刺激细胞自发性
生长和分化，导致肿瘤发生。
K-ras突变见于80%～95%的胰腺癌中。
大多数报道认为，
K-ras突变与胰腺癌预后、分期无关。
1.粪便的应用
Caldas等用斑点杂交技术检测出胰腺癌患者粪便中K-ras突变率为55%（6/11）。
与直接收集胰液相比，粪便中检出率较低。
并且25%大肠癌和30%大肠腺瘤粪便中也可检出
K-ras变异，所以这种方法的特异性不高。
但由于简单易行，可用于胰腺癌的普查。
2.胰液的应用
最初认为K-ras突变是与胰腺癌有关的特异性变化，可以作为判断胰腺癌存在的敏
感标记物。
最近研究发现，胰腺良性肿瘤、慢性胰腺炎或胰腺囊肿中也存在较高的K-ras 突变率，因此，不能仅依据K-ras突变来诊断胰腺癌。
Tateishi等于注射胰泌素后在内
窥镜胆道造影（ERCP）下收集胰液检测，结果K-ras突变率在单纯性胰腺囊肿为43%（6/14），胰腺癌中为50%（10/20），导管内乳头状瘤为60%（9/15），在慢性胰腺炎为17%（1/6）。
由于这种方法特异性较强，对于胰腺癌的筛选诊断有一定的实用性。
目前临床缺乏KRAS抑制剂，KRAS突变在研新药安卓健（Antroquinonol）现已进入
二期临床试验，一期临床结果良好，尤其安全性高于其他靶向药物，未来将针对多种癌症开展临床试验，以期为众多患者提供治疗方案。