胰腺癌新药基因治疗新进展
胰腺癌高度恶性,是威胁人类健康与死亡的主要敌人。在美国已成为第二大消化道肿瘤的死因,在西方国家中列第四位;在上海发病率20年内增加了4倍。尽管胰腺癌诊断和围手术期处理有了提高,可是预后并没有显着改善。国际胰腺癌协会(IARC)2000年的一项报告表明:2000年新发胰腺癌病例217000人,其中当年死亡213000人。总体5年生存率仅为0.4%。当今,我们已进入“分子时代”,人们寄希望于依据胰腺癌的分子和基因异常发展的新治疗方法——基因治疗,能够带给胰腺癌病人光明的明天。
在对胰腺癌进行基因治疗的过程中,由载体将目的基因高效、特异、安全的转染至靶细胞是基因治疗的关键,目前多采用病毒[5]及脂质体方法。不完全复制及选择性复制腺病毒载体现已应用于胰腺癌的基因治疗。基因治疗的途径也由最初的瘤内注射、局部给药发展到近来经静脉注射[9]、动脉注射和经腹膜注射。现在,已经证明腺病毒载体PRI/ING201和Ci-1042(Onyx-015)用于胰腺癌进行基因治疗有效。PRI/INGN201是带有巨细胞病毒启动子(Ad5CMV-p53)的第一代不完全复制腺病毒载体,已用于携带人抑癌基因p53治疗胰腺癌,到目前为止已应用于450项基因传递的试验,最初每天给予数量超过2.5×1012病毒颗粒,多经瘤体内注射。但到目前为止,尚无病毒进行水平传递的证据。选择性复制腺病毒载体Ci-1042经动脉给药目前正用于结肠癌肝转移I期、II期临床观察。
解决基因转染低效的方法,目前已开始采用胰腺癌组织特异性启动子,如midkine(MKp)及环氧和酶2(Cox2p)启动子[13]。Ohashietal[14]利用带有胰腺癌细胞内部启动子CEA腺病毒载体,提高靶基因胸腺嘧啶核苷激酶(HSV-TK)基因的精确调控,腺病毒介导HSV-TK基因和CEA启动子转导可特异性的提高产CEA胰腺癌细胞对丙氧鸟苷(GCV)的敏感性,对胰腺癌特别是高产CEA的胰腺癌细胞有特殊的治疗意义。
基因导向的酶解药物前体治疗(GDEPT),是利用正常与恶性细胞转录水平表达非哺乳类“自杀基因”的差异进行基因转染,通过特异性选择到达肿瘤所在位置,将无毒的前药转化为高化学毒性药物,此方法的优点在于高度的特异性治疗,同系统给药相比有着极低的毒副作用。到目前已有水痘-带状疱疹病毒腺嘧啶核苷激酶(VZV-TK)与6-甲氧嘌呤阿糖核苷系统、大肠杆菌gtp基因与6-硫黄嘌呤系统、大肠杆菌Deo基因与6-甲基嘌呤脱氧核苷系统、融合自杀基因、其它自杀基因前药激活治疗。
融合自杀基因治疗是利用基因工程技术将自杀基因和另一种基因连接在一起,以增强自杀基因治疗肿瘤的效果。胞嘧啶脱氨酶-胸腺嘧啶核苷激酶(CD-TK)融合基因应用较多。目前,有一种新颖的酶激活前药治疗正在开展,该治疗使用克隆自绿脓假单胞菌的蛋氨酸酶基因(MET),联合二硫化硒蛋氨酸(SeMET)作为前药,并作用带有CMV-5启动子(rAd-MET)编码蛋氨酸酶基因的腺病毒作为载体。MET基因转染联合二硫化硒蛋氨酸将生理性化合物二硫化硒蛋氨酸转化为高度毒性的甲基二硫化硒而起肿瘤杀伤作用。转染rAd-MET的胰腺癌细胞对二硫化硒蛋氨酸的IC50较未转染rAd-MET、转染腺病毒载体的癌细胞低1000多倍。包括腺癌细胞在内的所有被检测癌细胞都能被rAd-MET联合SeMET所抑制。在仅含有3%rAd-MET转染的癌细胞培养基中加入二硫化硒蛋氨酸可导致80%未转染细胞死亡。这一强大的旁观者效应就是来自于转染MET基因的癌细胞释放高毒性甲基二硫化硒的结果。在rAd-MET/SeMET治疗的胰腺癌细胞中,由于线粒体膜通透性改变激活caspase产生过氧化,出现细胞凋亡。MET/SeMET系统的效果已在大鼠腹水模型中进行检验,治疗组体内瘤体生长显着减慢,72d后生存率为60%而对照组仅为0%[15]。
但是,当前的GDEPT基因转导系统的完成仅仅限于动物体内转染。诱导自杀基因治疗高效、特异、安全、无毒,具有良好的应用前景,在最佳基因选择、转导载体发展和应用方式等方面尚待进一步研究和完善。
替换抑癌基因,进行p53、p16、DPC-4基因传递的转基因治疗是目前胰腺癌基因治疗的主要方法之一。p16基因是一种肿瘤抑制基因,其所编码的p16蛋白能高度特异性地结合并抑制细胞周期依赖性激酶4(CDK4)的活性,参与对细胞周期的调控,对细胞增殖起负性调节作用。胰腺癌p16基因失活的机制包括纯合缺失及5’CPG岛甲基化。p16基因变异在胰腺癌的发生、发展过程中具有非常重要的作用,p16蛋白失表达与胰腺癌的临床分期及生存期密切相关。p16基因及蛋白表达状态可作为评估胰腺癌恶性程度及侵袭能力的指标。体外研究表明,表达p16基因的腺病毒可抑制p16基因缺失的胰腺癌细胞株的生长。故p16靶基因治疗可能成为治疗胰腺癌的方法之一。采用腺病毒介导将野生型p53基因转染p53突变型胰腺癌细胞系,可使p53阳性克隆的肿瘤细胞生长明显降低,DNA合成下降,细胞凋亡比例增高。逆转录病毒p53载体对裸鼠原发性胰腺癌及其腹腔转移也具有明显抑制作用。目前针对胰腺癌KRAS突变，存在在研新药安卓健，对胰腺癌有很好的治疗效果。
抑癌基因替代治疗的缺点是由于肿瘤的发生是多基因协同作用、多因素参与和多阶段综合发展的结果,单纯导入某一抑癌基因或反义基因在实验中可能会取得一定疗效,但最终难以取得令人满意的效果。最近,Muscarella等报道联合p16和p53基因转移可以有效诱导肿瘤细胞凋亡,这些研究为胰腺癌基因治疗提供了新的应用策略。
人工合成与肿瘤细胞癌基因在转录和翻译水平上相结合的核苷酸阻断癌基因的表达,以及阻断癌细胞内异常信号传导,使之进入正常分化轨道或引起细胞凋亡的反义基因治疗,可使癌细胞生长受到显着抑制。
针对K-ras、ATK2、erbB2癌基因的突变作为反义基因治疗靶点,以癌基因的mRNA全长作为反义链与细胞内的癌基因序列结合,从而阻断基因翻译过程的反义基因治疗目前应用较多。反义寡核苷酸链的传递有多种方式,例如有一种寡核苷酸链和细胞穿透肽相联连,构建含K-ras反义基因片段的质粒并经脂质体转导入胰腺癌细胞系AsPC-1,并用于治疗大鼠种植瘤,在此动物模型中显示出显着的肿瘤生长抑制作用,而且无任何毒性作用。ISIS-2503是一种20碱基反义寡核苷酸链,能够与人rasmRNA翻译起始区碱基杂交使RNA降解而减少其表达。现在正用于30例晚期胰腺癌 期临床观察,其中16例病情已稳定,2例出现轻微的并发症。
突变型的P53也已成为反义抑制的靶基因,主要使用外源寡核苷酸链及内源性表达反义结构,但临床观察结果非常令人失望。
免疫基因治疗是将各类细胞因子基因转导入肿瘤或其他免疫效应细胞,使其在机体表达分泌细胞因子,或利用其他基因增强肿瘤细胞的免疫原性和/或免疫系统的功能,加速肿瘤消退的方法。胰腺癌肿瘤内注射重组人肿瘤坏死因子(TNF)可抑制肿瘤生长,Satoetal[25]在胰腺癌细胞系AsPC-1、PANc-1中转染TNF受体R55基因,表现出显着高于其母代细胞系的TNF敏感性,联合应用突变型TNF471具有更强的抗肿瘤作用。
应用IL-2基因修饰的胰腺癌细胞瘤苗,可产生特异性主动免疫反应,联合IL-2基因和?-干扰素基因能诱导更强的抗肿瘤免疫反应,应用含有IL-12基因的重组痘苗病毒转染胰腺癌细胞,荷瘤鼠成瘤时间延长、肿瘤体积较小,肿瘤生长受到抑制。
免疫基因治疗无需多次反复全身应用细胞因子,副作用小,并可通过多种途径调动机体的免疫反应。但尚不能确定何种细胞因子基因转染对胰腺癌的疗效最佳。细胞因子具有双重性能,转染相同的细胞因子有时会得到不同的甚至截然相反的结果。
研究表明,生长抑素及类似物不仅能抑制胰腺癌细胞的增殖,且能促进胰腺癌细胞的凋亡。生长抑素是由D细胞分泌的一种环状多肽类激素,广泛存在于人体的内分泌及外分泌系统中,并在调节人体多种激素的分泌过程中发挥重要作用。目前人们发现人生长抑制受体(SSR)属于G蛋白偶连性受体,已克隆得到5种受体亚型,即SSR1-SSR5。有研究认为胰腺癌组织中所表达的SSR以SSR2为主,这样就可经选择对SSR2高亲和力的生长抑素类似物如奥曲肽、TC-160等来治疗胰腺癌。本课题组近来在实验中发现:人胰腺癌细胞不表达生长抑制受体亚型 (SSR2),体外实验中生长抑素类似物奥曲肽对人胰腺癌细胞无抑制作用。
在胰腺癌细胞系AsPC-1、PANc-1中转染TNF受体R55基因,表现出显着高于其母代细胞系的TNF敏感性,联合应用突变型TNF471具有更强的抗肿瘤作用。
胰腺癌基因治疗目前多停留在细胞和动物水平,从基础实验研究过渡到临床实际应用仍有相当长一段距离。可喜的是,有些基因治疗已在进行体内实验,有些已开始进行临床试验,并已取得令人鼓舞的治疗效果。随着分子生物学技术的进步及胰腺癌病因学研究的深入,必然为胰腺癌基因治疗提供新的有效方法,为攻克胰腺癌治疗的难关带来希望。
应用CRISPR基因编辑技术治疗癌症的新进展
应用CRISPR基因编辑技术治疗癌症的新进展
CRISPR基因编辑技术是一种新兴的基因工程技术，近来受到广泛关注。通过改变DNA序列，CRISPR可以精准地删除、添加或修改基因。在治疗癌症领域，CRISPR已经有了很多新的进展。以下是一些最新的应用CRISPR基因编辑技术治疗癌症的研究成果。
1. 肝癌
肝癌是全球最常见的癌症之一，也是难治性癌症之一。近年来，CRISPR基因编辑技术已经应用于肝癌的治疗研究。由于肝癌细胞中存在多个突变基因，因此CRISPR可以用于破坏多个癌症相关基因，从而有效地治疗肝癌。一些研究人员已经证明，通过CRISPR/Cas9技术，可以抑制肝癌的生长并提高治疗效果。
2. 淋巴瘤
淋巴瘤是一种恶性的淋巴系统肿瘤。CRISPR/Cas9技术可以通过选择性地破坏恶性淋巴细胞的关键基因，来治疗这种疾病。研究人员发现，通过CRISPR/Cas9技术破坏淋巴瘤细胞的B淋巴毒性人细胞抗原（BCMA）基因，可以有效地杀死淋巴瘤细胞。
3. 胰腺癌
胰腺癌是一种致命的癌症，目前缺乏有效的治疗方法。然而，CRISPR技术可以用于治疗这种疾病。研究已经表明，通过CRISPR/Cas9技术，可以靶向胰腺肿瘤细胞中的多个突变基因，从而提高治疗效果。
4. 乳腺癌
在乳腺癌治疗中，CRISPR/Cas9技术可以用于单个细胞编辑。研究人员可以选择性地破坏癌症细胞中的特定基因，并治疗乳腺癌患者。然而，这种方法需要更多的时间和精细的技术。
总的来说，目前的研究结果表明，CRISPR基因编辑技术在治疗癌症方面具有重要的潜力。虽然CRISPR技术存在许多挑战，如安全性、有效性等方面的问题，但是这些问题正在被不断地解决。相信在未来，CRISPR技术将成为治疗癌症的重要手段之一，为癌症患者带来更好的治疗效果。
MSS魔咒又破除！pMMR胰腺癌患者获益K药+乐伐，PD1+多靶药持续打破MSSpMMR免。。。
MSS魔咒⼜破除！pMMR胰腺癌患者获益K药+乐伐，PD1+多靶药持续打破
MSSpMMR免。。。
MSI/MMR是免疫治疗的预测指标，在消化道癌种中检出率较⾼。按对免疫治疗的疗
效，分为免疫⾮常敏感的MSI-H/dMMR型，但这类患者的占⽐⾮常低，5%-10%左右；
以及对免疫疗效极差的MSS/pMMR稳定型，此类占据了肿瘤患者中的主体，有多差，
部分研究中显⽰，单药免疫去治疗MSS型结直肠癌，有效率为0，即使PDL1阳性也不能
缓解。因此，如何攻破此类免疫“冷”肿瘤的免疫僵局，运⽤好PD1/PDL1如此好的药
物，成为了长久以来研究的重点。幸运的是，今年曝出了⼏例通过联合⼿段成功处理的
案例，免疫⽆效禁锢有望攻破！
真实案例：
pMMR胰腺癌患者从K药联合乐伐替尼获益2017年3⽉，1位55岁⼥性出现间歇性腹痛，有⾼⾎压病史（⼝服⾮洛地平缓释⽚），胃
溃疡1年，痔疮多年。腹部彩超提⽰可能为胰腺癌，CT提⽰多发肝转移、肺转移。患者
被诊断为胰腺癌cT4N1M1（伴肝肺转移）。免疫组化提⽰MLH1 (+), MSH2 (+), MSH6(+++), PMS2 (++)，即pMMR（免疫⽆效型）。
针对患者腹痛情况，⾸先进⾏了腹部放疗联合化疗。胰腺病灶⾏70Gy/15f，肝右叶的2
个⼤转移灶⾏60Gy/15f和50Gy/15f。联合GS化疗（吉西他滨1000mg/m2 d1、8；S-1100mg/d1-14 qid 21d）2个周期。
放化疗后，患者腹痛减轻，但因Ⅱ级⾎⼩板减少和疲乏⽽拒绝进⼀步的化疗。测了基因检
测提⽰ERBB2扩增（20%）和19外显⼦突变（0.14%）和20外显⼦突变
（0.12%），TMB(14.9mut/Mb)远远⾼于平均值(2.5mut/Mb)。
针对基因检测中HER2扩增的情况，患者随后接受了4次的曲妥珠单抗（第⼀次8mg/kgd1 Q21d，之后6mg/kg）联合厄洛替尼100mg/Qd治疗，治疗过程中，CA19-9⽔平有
免疫基因治疗胰腺癌的研究进展
第ｌ９卷第６期 ２００７年１１月 肝胆胰外科杂志
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｐａｎｃｒｅａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ Ｖｏｌ＿ｌ９ Ｎｏ．６ ＮＯＶ．２０ｏ７
免疫基因治疗胰腺癌的研究进展
刘为军 综述．王昆华 审校
（１．云南省第一人民医院普外科，云南昆明 ６５００３２；２．昆明医学院附属昆华医院，云南昆明 ６５００３２） ・文献综述・
【摘要】胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。目前，胰腺癌的有效治疗方法仍然是以外科手术为主，放射治
疗及化学治疗为辅的综合治疗。随着免疫和分子生物学在肿瘤发生、发展和转移机制等方面研究的不断深入．
胰腺癌的基因治疗及免疫治疗成为可能，并成为治疗胰腺癌的新的发展方向和热点。
［关键词】胰腺肿瘤；免疫治疗；基因治疗；综述文献
［中图分类号】Ｒ７３５．９ ［文献标识码】ｃ ［文章编号】 １００７—１９５４（２００７）０６—０４０５—０３
胰腺癌是消化系统具有高度恶性的肿瘤，严重威胁人类
健康．在美国已成为第二大消化道肿瘤的死因Ｉ１］．在我国也有
逐年上升趋势。胰腺癌早期诊断困难．手术切除率低，预后
差．５年生存率仍提高不多 】．８５％的患者在诊断后ｌ２月内
死亡Ｈ．所以积极寻找治疗胰腺癌的新方法成为当务之急。近
年来兴起的免疫基因治疗方法不失为人类攻克胰腺癌提供
了有力武器。目前基因治疗主要包括：自杀基因治疗（基因前
药物激活）、替换抑癌基因治疗、反义基因治疗、受体基因治
疗以及免疫基因治疗等。本文仅就免疫基因在治疗胰腺癌中
的作用作一综述。
１ 免疫基因治疗的原理
大量研究表明机体抗肿瘤免疫反应主要是细胞免疫过
程［５１。免疫基因治疗就是将各种细胞因子基因导入肿瘤或其
他免疫效应细胞．使其在机体表达分泌细胞因子或利用其他
基因分子增强肿瘤细胞的免疫原性或免疫系统功能，以加速
肿瘤消退的方法。
免疫基因治疗肿瘤策略的制定是基于：①肿瘤细胞之所
以能够逃避宿主的免疫监视系统．是由于肿瘤细胞免疫原性
胰腺癌治疗最新进展
胰腺癌治疗最新进展
“2016年1月21-23，在美国旧金山举行了2016胃肠道研讨会，对此，Michael J.
Pishvaian博士在The Ruesch Center发表了一篇评论性文章。”
晚期胰腺癌患者中位生存期显著改善
尽管胰腺癌仍是一种致死性疾病，随着新疗法的不断发展，患者的治疗效果稳步提升。
以FOLFIRINOX联合疗法和白蛋白结合型紫杉醇 (Abraxane®)+吉西他滨(Gemzar®) (nab/gem) 的一线疗法，和近几年提出的5-FU+伊力替康脂质体
(Onivyde™)为二线的各种疗法提高了患者的总生存期。
实际上，这些联合疗法已经提高患者中位生存期到一年以上，这在以前是无法想象的。研究人员也有机会以这些行之有效的方案为基础，来研究新型联合疗法，这种临床研究的势头在2016胃肠道研讨会(GICS) 中已很明显的表现出。
在这些研究中，最新的是nab/gem+聚乙二醇化重组人透明质酸酶 (PEGPH20) vs
单独nab/gem 二期随机试验，该研究由西雅图Fred Hutchinson肿瘤研究中心的Sunil Hingorani博士带头，证实了高表达透明质酸（HA）的肿瘤预后较差。研究人员推测通过nab/gem与PEGPH20联合给药下调HA，或可在HA高的胰腺癌患者中取得良好效果。2015年7月的二期试验显示，该联合方案患者耐受良好并且在HA高的肿瘤患者中可延长无进展生存期。Hingorani博士在GICS发表的数据显示， HA高表达肿瘤患者的中位无进展生存期为9.2月。这个令人振奋的结果激起了研究人员对HA高的肿瘤患者nab/gem+/- PEGPH20三期试验，并且这项实验将于今春启动。
但另一项研究则显示，Evofosfamide联合吉西他滨的效果并不优于单独使用吉西他滨，并且列出了其他吉西他滨联合新药失败的列表。
肿瘤干细胞和免疫疗法为治疗肿瘤带来新方法
胰腺癌基因治疗研究进展
＜海南医学）２０ｏ７年第ｌ８卷第ｏ２期
文章编号：１００３￣６３５０（２００７）０２一ｏ９２—０３
胰腺癌基因治疗研究进展
关量词胰腺癌；基因；治疗 刘 钊
（天津市黄河医院，天津３００１１０）
中图分类号：Ｒ７３５．９文献标识码：Ａ
胰腺癌的起病比较隐蔽．不易早期
发现，８５％的患者就诊时已属晚期。其恶
性程度高，可呈多中心播散，一经诊断多
为局部病变较重或有远处转移．只有
２０％的患者存在手术切除的可能。但美
国的资料显示．胰腺癌的手术切除率和
５年生存率．在过去２０年中并无明显变
化。手术治疗不仅切除率低且难以彻底，
故预后极差【ｌ１。因此，胰腺癌的系统药物
治疗引起临床医师的关注。近年来随着
分子生物学的进步．人们对肿瘤发生发
展机制的认识有了长足的进步，为胰腺
癌的治疗开了辟新途径。本文将从以下
几个方面综述胰腺癌基因治疗的进展。
１基因治疗
１．１自杀基因治疗
利用转基因方法将某些细菌及病毒
中特有的药物敏感基因转染人肿瘤细胞．
使肿瘤细胞产生某些酶类，将原来无毒的
药物前体代谢转化成细胞毒性产物而杀
伤宿主细胞。这种使肿瘤细胞自杀的基因
称自杀基因（ｓｕｉｅｉｄｅｇｅｎｅ）。目前肿瘤基因
治疗研究中具有较好临床应用前景的自
杀基因主要有单纯疱疹病毒胸苷激酶基
因（ＨＳＶ－ｔｋ）￣ｌｌ胞嘧啶脱氨酶基因（ＣＤ）。
１．１．１胞嘧啶脱氨酶基因：大肠杆
菌胞嘧啶脱氨酶（ＣＤ）可将前体药物５一
氟胞嘧啶（５一ＦＣ）转化为具有细胞毒作
用的５一氟尿嘧啶（５－ＦＵ），５－ＦＵ能抑制
ＲＮＡ和ＤＮＡ的合成而导致细胞死亡。 将ＣＤ基因导入胰腺肿瘤细胞，成功转
染ＣＤ基因的肿瘤细胞在给予５一ＦＣ药
物后被选择的杀死。有研究证实，尚未
转染的细胞与转染细胞混合培养或接
种于裸鼠时，也被５一ＦＣ通过旁观者效
应的机制杀伤。该方法在肿瘤细胞的
ＣＤ蛋白转导率较低时．可产生良好的
抗肿瘤效果圈。融合自杀基因就是利用
基因芯片技术在胰腺癌中的应用进展
・４２４・ 国际消化病杂志２００８年１０月 第２８卷第５期 Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，（）ｃｔｏｂｅｒ ２５．２（（０８．Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．５
基因芯片技术在胰腺癌中的应用进展
杨光裘正军 ・综述・
摘要：基因芯片技术是近几年发展起来的一项生物技术，可同时对大量基因的表达、突变和多态性进行
快速、准确的检测。基因芯片技术为研究肿瘤发生、发展中基因功能分析，提供了强有力的Ｘ－具。胰腺癌在
我国的发病率逐年增长，利用基因芯片技术，为胰腺癌的分子病理诊断、临床预后判断及治疗方案的选择提
供理论指导。这必将加速对胰腺癌发生、发展机制的了解，为进一步诊断和治疗提供理论基础。
关键词：基因芯片；胰腺癌；肿瘤
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｇｅｎｅ ｃｈｉｐ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ＹＡＮＧ Ｇｕａｎｇ，ＱＩＵ Ｚｈｅｎｇ—Ｊ“”．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏ／Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｕｒｇｅｒ３，，Ｆｉｒｓｔ Ａ／，ｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉ ｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａ （２（）００８０），Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｅｎｅ ｃｈｉｐ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｈａｓ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ．Ｉｔ ｃａｒｌ ｄｅｔｅｃｔ ａ ｌａｒｇｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｃｃｕｒａｔｅｌｙ ａｎｄ ｒａｐｉｄｌｙ．Ｇｅｎｅ ｃｈｉｐ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｐｒｏｖｉｄｅｄ ａ ｐｏｗｅｒｆｕｌ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｙｅａｒ ｂｙ ｙｅａｒ．Ｕｓｉｎｇ ｇｅｎｅ ｃｈｉｐｓ ｗｉｌｌ ｐｒｏｖｉｄｅ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎｓ．Ｔｈｉｓ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｗｉｌｌ ｃｅｒｔａｉｎｌｙ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅ ａ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｆｕｒｔｈｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｇｅｎｅ ｃｈｉｐ；Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ；Ｔｕｍｏｒ
基因治疗胰腺癌的研究
・工作探讨・
基因治疗胰腺癌的研究
曾轶晖 （广州市白云区人民医院外科，广东广州５１０５００） ２００９年３月第６卷第７期
【摘要】胰腺癌的基因治疗是继手术、放疗和化疗等传统疗法之后肿瘤治疗的新模式，本文从自杀基因疗法和免疫
基因治疗这两种主要治疗方法方面对近年来胰腺癌基因治疗现状作简要综述。 【关键词】胰腺癌；基因治疗；研究 【中图分类号】Ｒ７３５．９ 【文献标识码】Ｂ ［文章编号】１６７３—７２１０（２００９）０３（ａ）一１５６—０２
胰腺癌是消化系统恶性肿瘤，占癌症死亡的第４位。由
于胰腺位置隐蔽，临床症状多不典型，不易被早期发现，同时
其浸润性强并易发生转移，所以切除率低、预后差。近年来，
胰腺癌的远期疗效和预后并未带来突破性进展。研究表明胰
腺癌的发生发展为多基闵参与、多步骤发生的复杂的生物学 过程，因此基因治疗被认为是继手术、放疗和化疗等传统疗
法之后肿瘤治疗的最有前景治疗方案之一，基因治疗中又以
自杀基因体系和免疫基因体系方式最为引人关注．本文主要 从这两种治疗方法方面论述近年来胰腺癌基因治疗状况。
１自杀基因治疗 自杀基因疗法义称基因定向酶药物前体疗法．是利用转
基因的方法将药敏基因导入肿瘤细胞，从而增加肿瘤细胞对 化疗的敏感性，使无毒的药物前体通过该基因表达的产物转
化为对细胞有毒性作用的药物．干扰肿瘤细胞ＤＮＡ的合成，
抑制肿瘤细胞的生长．从而杀死肿瘤细胞，这种使肿瘤细胞 自杀的基因称“自杀基｛太１”。目前肿瘤基因治疗研究中常用的
自杀基因主要为单纯疱疹病毒胸苷激酶（ＨＳＶ—ＴＫ）基因，其
治疗系统为ＨＳＶ—ＴＫ／ＧＣＶ，在体外及动物实验中均可抑制胰 腺癌细胞的生长， 此在治疗研究巾备受关注。
由于单纯疱疹病毒（ＨＳＶ）１型或２型朐苷激酶（ＴＫ）基 编码的胸苷激酶能特异性地将核苷类似物等如羟甲基无
环鸟苷（ＧＣＶ）磷酸化，在胞内进一步代谢生成三磷酸ＧＣＶ，
可抑制细胞ＤＮＡ聚合酶和作为ＤＮＡ合成的终结者，使肿瘤
Numb基因及其可变剪接在胰腺癌中的研究进展
!M"!Ｎｕｍｂ基因及其可变剪接在胰腺癌中的研究进展
李鹏昊，郑楷炼，许熊飞，金 钢海军军医大学长海医院肝胆胰脾外科，上海２００４３３摘要：胰腺癌是一种常见的消化道肿瘤，恶性程度高，预后极差。目前针对胰腺癌有多种治疗方案，但效果均不太理想。阐明胰腺癌发病机制仍是临床亟需解决的重要难题。可变剪接是真核生物基因表达调控的重要手段，同一基因的剪接异构体介导产生不同生物学表型，其异常可导致诸多疾病的产生。Ｎｕｍｂ，一种重要的细胞命运决定蛋白，其可变剪接近年来被发现与癌症的发生密切相关。在胰腺癌中Ｎｕｍｂ的选择性剪接可产生多种不同亚型的Ｎｕｍｂ蛋白，对癌症相关通路的活化以及肿瘤细胞生物学行为具有不同的调节作用，探索Ｎｕｍｂ的剪接异构体在胰腺癌中不同功能有利于解释胰腺癌发病机理和新疗法的开发。本文就Ｎｕｍｂ蛋白在胰腺癌中研究进展进行综述，着重探讨其剪接异构体功能特点以及不同亚型对胰腺癌各方面的调节作用。关键词：胰腺肿瘤；Ｎｕｍｂ；剪接体基金项目：上海市２０２０年度“科技创新行动计划”自然科学基金项目（２０ＺＲ１４５７３００）
ＮｕｍｂａｎｄｉｔｓａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒＬＩＰｅｎｇｈａｏ，ＺＨＥＮＧＫａｉｌｉａｎ，ＸＵＸｉｏｎｇｆｅｉ，ＪＩＮＧａｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＰａｎｃｒｅａｔｉｃａｎｄＳｐｌｅｎｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，ＣｈａｎｇｈａｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＮａｖａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００４３３，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＺＨＥＮＧＫａｉｌｉａｎ，ｚｈｅｎｇｋｌ８２８＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－７３４１－０６３９）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ａｃｏｍｍｏｎｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍｔｕｍｏｒｗｉｔｈｈｉｇｈｍａｌｉｇｎａｎｃｙａｎｄａｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ｈａｓｓｅｖｅｒａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｎｏｎｅｏｆｔｈｅｍａｒｅｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅｂｅｃａｕｓｅｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｒｅｍａｉｎｓａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ｓｐｌｉｃｉｎｇｉｓｏｆｏｒｍｓｍｅｄｉａｔｅｖａｒｉｏｕｓｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓａｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｍｅａｎｓｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｅｕｋａｒｙｏｔｅｓ，ａｎｄｔｈｅｉｒａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｃａｎｌｅａｄｔｏａｖａｒｉｅｔｙｏｆｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎｕｍｂｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｅｌｌｆａｔｅｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｗｈｏｓｅａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｈａｓｂｅｅｎｌｉｎｋｅｄｔｏｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｖａｒｉｏｕｓｃａｎｃｅｒｓ．Ｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｏｆＮｕｍｂｃａｎｒｅｓｕｌｔｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆＮｕｍｂｐｒｏｔｅｉｎｓｕｂｔｙｐｅｓ，ｅａｃｈｗｉｔｈａｄｉｆｆｅｒｅｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｖａｒｉｏｕｓｃａｎｃｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙｓａｎｄｔｕｍｏｒｃｅｌｌｂｉｏｌｏｇｙ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＮｕｍｂｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ｗｉｔｈａｆｏｃｕｓｏｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｏｆｉｔｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｓｏｆｏｒｍｓｉｎｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＰａｎｃｒｅａｔｉｃＮｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｎｕｍｂ；ＳｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅｓＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｕｎｄｐｒｏｊｅｃｔｏｆＳｈａｎｇｈａｉ２０２０“ＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＡｃｔｉｏｎＰｌａｎ”（２０ＺＲ１４５７３００）
晚期胰腺导管腺癌药物治疗进展
晚期胰腺导管腺癌药物治疗进展
程月鹃;管梅;王湘;白春梅
【期刊名称】《协和医学杂志》
【年(卷),期】2022(13)2
【摘 要】由于特殊的免疫抑制微环境以及缺少可作为药物靶点的驱动基因突变,胰腺导管腺癌(pancreatic ductal ad⁃enocarcinoma,PDAC)患者的预后较其他恶性肿瘤患者差。目前化疗仍是多数晚期PDAC的主要治疗手段。近年来,随着抗肿瘤药物不断更新及二代测序技术进一步普及,基因检测可指导部分晚期PDAC患者化疗与分子靶向药物治疗方案的制订。国内外指南均推荐所有晚期PDAC患者接受体系及胚系基因检测,以确定最佳治疗策略。当前,针对PDAC主要驱动基因KRAS的分子靶向药物、肿瘤疫苗及抗肿瘤代谢药物等仍处于临床研究阶段。本文将对PDAC药物治疗现状及进展作一综述。
【总页数】8页(P341-348)
【作 者】程月鹃;管梅;王湘;白春梅
【作者单位】中国医学科学院北京协和医院肿瘤内科
【正文语种】中 文
【中图分类】R735.9
【相关文献】 1.中药联合动脉灌注化学药物治疗中晚期胰腺癌临床研究进展2.胰腺导管腺癌中胰腺星形细胞的研究进展3.胰腺导管腺癌中胰腺星形细胞的研究进展4.晚期胰腺癌的药物治疗新进展5.中晚期胰腺癌药物治疗研究进展
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胰腺癌基因治疗靶点研究现状
余天雾，等．胰腺癌基因治疗靶点研究现状
色体３’ＯＨ端去磷酸化而缺失，也可被ＰＩ３Ｋ磷酸化，
因此可作为肿瘤抑制剂。ＲＡＳＮ１７是一个ｒａｓ显性基
因负突变体，能抑制ＰＩ３Ｋ上游的ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路，而 ＡＡＡ—Ａｋｔ是一种Ａｋｔ的显性基因负突变体。这些抑
制剂的过表达能诱导细胞凋亡并能中止ａｎｃｈｏｒａｇｅ一
非依赖性胰腺癌细胞的生长。因而携带ＲＡＳＮ１７的
腺病毒载体也能产生显著的抗肿瘤作用日］。
１．２ Ｈｅｄｇｅｈｏｇ（Ｈｈ）信号Ｈｈ信号在胚胎发展中控
制组织结构和框架。目前已知有３种哺乳动物Ｈｈ
蛋白，分别是Ｓｏｎｉｃ（Ｓｈｈ），Ｉｎｄｉａｎ（Ｉｈｈ）和Ｄｅｓｅｒｔ
（Ｄｈｈ）。Ｈｈ途径的激活是受２种跨膜蛋白、肿瘤抑
制剂Ｐａｔｃｈｅｄ（ＰＴＣ）或致癌剂Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）的控 制。在７０％的人胰腺癌中存在Ｓｈｈ的表达。与正常
组织相比，Ｉｈｈ在胰腺癌细胞中增加３５倍。肿瘤的
发生机制包括对细胞周期调节蛋白ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１和
ｐ２１的影响，由ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号介导的凋亡逃避，
Ｂｃｌ一２和Ｂｃｌ—ｘＬ的稳定性，以及与活化的Ｋ—ｒａｓ基
因的协同作用。ＧＬＩ一１是一种调节Ｓｈｈ途径的转录
因子。据报道它被合成的ｍｉＲＮＡ抑制，从而抑制
ＭＩＡＰａＣａ一２细胞的增值并诱导其凋亡＿４］。
１．３ Ｎｏｔｃｈ信号Ｎｏｔｃｈ信号在器官的发展、组织增
生、分化和凋亡中起重要作用。目前已知在哺乳动
物中有４种Ｎｏｔｃｈ基因编码的异二聚体跨膜受体。
它的配体来源于２个蛋白质家族，分别叫做“Ｄｅｌｔａ”
和“Ｊａｇｇｅｄ”。通过＾ｙ一分泌酶的活化可以激活Ｎｏｔｃｈ
信号，导致Ｎｏｔｃｈ受体蛋白裂解，释放细胞质内容物
迁移到细胞核内并结合转录因子如ＣＳＬ。在胰腺肿
瘤中Ｎｏｔｃｈ信号是ｒａｓ基因、ＥＧＦＲ和ＴＧＦ—ｏ【下游
的主要信号。它还促进肿瘤血管的新生。通过
ｓｉＲＮＡ下调Ｎｏｔｃｈ１可以抑制细胞生长和诱导胰腺