胰腺癌KRAS突变靶向新药进展
kras基因突变
kras基因突变简介基因是指遗传信息的基本单位，它决定了一个生物的特征和功能。
kras基因是一个重要的癌症相关基因，它编码一种调控细胞生长和分化的蛋白质。
当kras基因发生突变时，会导致信号通路的异常激活，从而促进癌细胞生长和转移。
本文将介绍kras基因突变的相关知识，包括突变类型、突变机制、与癌症发展的关系以及治疗策略等方面。
突变类型kras基因突变包括点突变、缺失突变和插入突变等多种类型。
其中，点突变是最常见的一种突变形式。
点突变可进一步分为错义突变、无义突变和核酸“读框移位”突变。
错义突变是指突变导致氨基酸序列发生改变，进而影响蛋白质的功能。
无义突变则会导致编码蛋白质的氨基酸序列中产生一个过早的终止密码子，从而导致蛋白质合成提前终止。
核酸“读框移位”突变则是由于核酸序列的插入或删除导致蛋白质合成中出现移位错误。
突变机制kras基因突变主要是由某些致癌物质、DNA复制错误、DNA损伤修复失调等因素引起的。
致癌物质可以直接损害DNA结构，导致突变的发生。
DNA复制过程中出现错误也会导致基因突变，特别是在细胞分裂速度较快的肿瘤细胞中，这种错误更容易发生。
此外，DNA损伤修复系统的失调也是kras基因突变的重要原因之一。
当DNA损伤修复系统发生错误或缺陷时，它无法正确修复已经受损的DNA，进而导致kras基因发生突变。
与癌症发展的关系kras基因突变与多种癌症的发展密切相关，特别是胰腺癌、结肠癌和肺癌等。
kras基因突变可以导致肿瘤细胞长期激活RAS蛋白，进而促进细胞的增殖和生存，导致肿瘤的形成和发展。
此外，kras基因突变还可能影响肿瘤细胞对某些抗肿瘤药物的敏感性，从而影响治疗效果。
治疗策略针对kras基因突变的癌症，目前尚缺乏特效的靶向治疗方法。
然而，科学家们正在不断努力寻找新的治疗策略。
一项研究表明，通过抑制kras基因突变所激活的信号通路，可以抑制肿瘤细胞的生长和转移。
因此，研发针对此信号通路的新药物可能成为一种治疗策略。
胰腺癌治疗应朝靶向治疗发展
胰腺癌治疗应朝靶向治疗发展胰腺癌是一种常见的消化道恶性肿瘤。
据世界卫生组织统计，世界上每年胰腺癌新发病例约为21.6万人，占全部恶性肿瘤的2%,但是胰腺癌的死亡率非常高，与发病率十分接近，在癌症死因中占第4位。
胰腺癌可发生于胰腺的头、体、尾部或累及整个胰腺，但以胰头部最多，约占胰腺癌的60%～70%。
发生于胰体者次之，尾部最少见。
肉眼观肿瘤呈圆形或卵圆形。
边界有的分明，有的弥漫浸润与邻近胰腺组织难以分辨。
胰腺癌的治疗仍然是非常棘手的临床问题。
手术切除仍是目前首选的治疗方式，但由于受胰腺解剖学及生物学特征等因素的影响，确诊时多属晚期，手术切除的机会只有15%-20%甚至更低，而且术后仍有复发转移。
因此，我们尝试采用分子靶向治疗，以期改善晚期患者的生存质量，提高治疗率和生存率。
目前针对胰腺癌治疗的分子靶向制剂主要为抑制表皮生长因子受体（EGFR）和抗血管内皮生长因子（VEGF）及其受体，EGFR靶向制剂主要包括西妥昔单抗（cetuximab）、吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）；VEGF和VEGFR靶向制剂主要包括贝伐单抗（bevacizumab）、单抗DC101、抑制剂ZD6474和SU5416。
当然，在使用这些药物前都是明确了基因突变类型的。
尽管抗EGF或VEGF的治疗最初能够产生抑制胰腺癌的作用，但是肿瘤细胞能够产生内在的突变以拮抗这些药物的作用，这种突变能使肿瘤的表达信号通道绕过被阻断的部分从而保持肿瘤的活性，无论是EGF或VEGF，其不同的受体组成该信号通道的下游，因此尽管药物抑制了其中的几个受体，下游的信号仍能通过不被抑制的受体传导下去从而保持肿瘤的生物活性，这也称为肿瘤的耐药性。
针对肿瘤的这种特性，寻找能抑制多靶点或联合不同作用途径的药物进行多靶点阻断传导信号将是未来胰腺癌治疗的一个新的重要发展方向。
研究专家也发现在应用抗EGF或VEGF治疗和传统的化疗在抑制胰腺癌部分信号通道的传递或癌基因的表达的同时也激活其他一些基因的表达，比如K-Ras、NF-kB（nuclear factor-kappaB），其活性增加可刺激肿瘤细胞的增殖。
KRAS基因突变影响化疗最终效果
KRAS基因突变影响化疗最终效果KRAS基因突变是一种在癌症中常见的突变。
特别是在结直肠癌等癌症中，KRAS基因突变是相当常见的。
KRAS基因突变对于化疗的最终效果有着重要的影响。
本文将探讨KRAS基因突变对化疗效果的影响，并介绍一些针对KRAS突变的新型治疗方法。
KRAS基因是一个编码RAS蛋白的基因，它在细胞信号传导途径中具有重要的作用。
当KRAS基因突变时，会导致RAS蛋白的功能异常。
RAS 蛋白负责细胞的增殖、分化和存活等过程，因此KRAS基因突变会导致细胞增殖无节制，从而形成肿瘤。
此外，KRAS基因突变也会导致肿瘤细胞对化疗药物产生抗药性。
首先，KRAS基因突变会降低化疗的疗效。
研究表明，KRAS基因突变的肿瘤往往对于传统的化疗药物如氟尿嘧啶和奥沙利铂的敏感性较低。
这是因为KRAS突变会激活细胞内的信号传导途径，从而导致肿瘤细胞的增殖和生存能力增强。
此外，KRAS突变还会导致细胞线粒体功能减弱，从而降低细胞对化疗药物的灭活能力。
因此，KRAS基因突变的肿瘤往往对化疗药物产生抗药性，使治疗效果不佳。
其次，KRAS基因突变还会影响化疗的耐受性。
研究发现，KRAS基因突变的患者往往在化疗过程中出现更多的不良反应，例如恶心、呕吐、腹泻等。
这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还会导致治疗计划的中断或减量，从而影响治疗的最终效果。
然而，近年来针对KRAS基因突变的新型治疗方法得到了广泛研究。
一种常见的治疗方法是针对KRAS突变的靶向药物。
例如，EGFR抑制剂可有效抑制KRAS突变肿瘤细胞的增殖和存活能力。
这些靶向药物与KRAS突变所激活的细胞内信号传导途径相互作用，从而抑制肿瘤细胞的发展。
虽然一些靶向药物已经在临床中得到应用，但是由于KRAS突变的复杂性和多样性，目前还没有找到完全有效的靶向治疗方法，临床应用效果还有待进一步研究。
此外，一些个体化治疗策略也显示出了潜在的治疗效果。
例如，一项研究发现，KRAS基因突变结直肠癌患者中，亚群中一些肿瘤细胞不依赖KRAS突变进行生长和生存。
胰腺癌的病理分型与分子生物学研究进展
胰腺癌的病理分型与分子生物学研究进展1. 引言胰腺癌是一种高度致死性的肿瘤，其发病率逐年上升。
根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，胰腺癌已成为世界上第四大死亡原因。
传统的临床病理学已为胰腺癌的诊断和治疗提供了有价值的信息，但是随着分子生物学的进展，我们对胰腺癌的病理分型和分子生物学机制有了更深入的认识。
本文将对胰腺癌的病理分型与分子生物学研究进展进行综述。
2. 胰腺癌的病理分型根据病理学特征，胰腺癌可以分为以下几种类型：2.1 导管内乳头状黏液性腺瘤（IPMN）IPMN是一种胰腺原发性癌前病变，主要表现为胰腺导管的扩张和黏液性分泌物的堆积。
IPMN可以进展为癌症，因此对于有IPMN的患者需要密切监测和定期随访。
2.2 浸润性导管癌（IDC）IDC是最常见的胰腺癌类型，占所有胰腺癌的70-80%。
IDC的特征是癌细胞浸润到胰腺导管和周围组织中，而且常见转移至淋巴结、肝脏和其他远处器官。
2.3 浸润性小管状腺癌（ITAC）ITAC是一种相对罕见的胰腺癌类型，占所有胰腺癌的约5-10%。
ITAC的特征是癌细胞形成小管状结构，并有明显的浸润性生长。
ITAC的预后相对较好，但仍然存在一定的复发和转移风险。
2.4 黑色素瘤少数胰腺癌是黑色素瘤的转移病灶，这种类型的胰腺癌很罕见，但需要与其他类型的胰腺癌进行鉴别诊断。
3. 胰腺癌的分子生物学研究进展随着分子生物学技术的不断发展，人们对胰腺癌的分子生物学机制有了更深入的了解。
以下是一些关键的研究进展：3.1 KRAS 基因突变KRAS基因的突变是胰腺癌中最为常见的遗传变异。
这种突变可以导致细胞信号通路的异常激活，促进癌细胞增殖和转移。
因此，针对KRAS基因突变的治疗成为了胰腺癌研究的一个重要方向。
3.2 CDKN2A 基因突变CDKN2A基因编码的蛋白质在正常情况下可以抑制细胞周期的进程。
然而，CDKN2A基因的突变会导致细胞周期异常，进而促进癌细胞的不受控制生长。
KRAS突变对胰腺癌的发生有重要作用
KRAS突变对胰腺癌的发生有重要作用胰腺癌可算得上是目前最难有效控制的恶性肿瘤，它不仅对许多治疗手段有局限性，而且疗效也不甚良好，以前诱发胰腺癌的病因尚未完全清楚，但是德州大学的癌症中心一项研究成果发现一种诱发胰腺癌的基因突变，这也许为胰腺癌的病因找到了证据，也为有效治疗提供了一种突破口。
近期在癌症研究领域，多名学者推荐了由德州大学MD Anderson癌症中心完成了的一项重要研究成果：发现一种诱发胰腺癌的遗传突变，在肿瘤生长和扩散的代谢途径中也扮演了重要角色。
这种突变基因就是KRAS,ras基因家族是一类与人类肿瘤密切相关的基因家族，其中包括HRAS、KRAS和NRAS,分别定位在11、12和1号染色体上。
在ras基因中，KRAS对人类癌症影响最大，它好像分子开关，当正常时能控制调控细胞生长的路径，发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。
这种基因还参与细胞内的信号传递，当KRAS基因突变时，这一基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。
研究人员研发了一种新型诱导KRAS转基因：iKRAS（inducible KRAS），并培育带有这种基因的小鼠。
这样研究人员就能通过注入多西环素（doxycycline），观察小鼠胰腺中KRAS的表达启动，以及撤回着这种药物，来观察这一基因的关闭。
代谢研究表明KRAS中止将会导致葡萄糖代谢相互的中间物的减少，以及葡萄糖摄入降低，和乳糖生成，研究人员在转录分析中发现了这种与基因表达改变相关的代谢变化。
这些受影响的葡萄糖中间物也存在于其它葡萄糖途径中，因此研究人员又分析了己糖胺合成途径（hexosamine biosynthesis pathway，HBP），以及磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP）--这两个途径都参与了细胞构建，比如DNA和RNA的组装。
研究人员发现随着KRAS基因表达中止，一种在许多细胞进程中扮演重要信号作用的步骤：通过HBP的蛋白糖基化水平降低，这种糖基化水平能在葡萄糖饥饿状态下出现。
KRAS突变胰腺癌细胞表面巨胞饮结构的表征以及介孔二氧化硅抗肿瘤药物载体入胞特征的研究
KRAS突变胰腺癌细胞表面巨胞饮结构的表征以及介孔二氧化硅抗肿瘤药物载体入胞特征的研究胰腺癌是死亡率较高的一种癌症,患病后平均存活时间只有6个月,5年生存率只有3%-5%。
70%-95%的胰腺癌组织中都存在KRAS基因突变,胰腺癌肿瘤细胞所处的组织环境血管化程度低,营养较为贫瘠。
已有研究报道证明,胰腺癌细胞可通过KRAS突变所诱导的巨胞饮作用摄取胞外蛋白质,以维持肿瘤细胞的生存和增殖,相应地这种细胞较少依赖网格蛋白介导的内吞途径内化胞外物质。
近年来纳米抗肿瘤药物载体的研究逐渐受到了广泛的关注,针对于不同肿瘤细胞设计不同的纳米抗肿瘤药物载体也是研究的重点之一,本研究致力于KRAS突变胰腺癌细胞表面巨胞饮结构的确认,巨胞饮结构特点和发生位置的分析,巨胞饮组成的分析以及介孔二氧化硅抗肿瘤药物载体入胞特征等研究,为达到以上研究目标,本论文按如下方案实施:1、合成带有两端酶切位点的HSA基因全序列,连接到pPIC9K质粒中,并转入毕赤酵母菌株rHSA GS115,使HSA基因融入酵母基因组中,又通过表达、鉴定及摇瓶培养、蛋白纯化浓缩等步骤,得到具有一定浓度和纯度的重组人血清白蛋白,连接到红色荧光分子Alexa Fluor 568上,获得了本研究所需要的重要工具蛋白rHSA和rHSA-Alexa Fluor 568。
2、利用含有十四烷酰佛波醇乙酸酯(TPA)的培养液孵育细胞,刺激细胞产生巨胞饮,观察到细胞表面出现大量“杯”状结构,分别给予细胞带有绿色荧光的巨胞饮标志物Dextran Alexa Fluor488,以及已被确认是通过巨胞饮进入细胞的白蛋白(rHSA-Alexa Fluor 568),都观察到了“杯”状结构和它们的共定位,在同时含有Dextran Alexa Fluor488、Dextran Alexa Fluor488两种培养液孵育细胞后我们也观察到了二者的共定位,确认了“杯”状结构为巨胞饮在细胞表面的瞬时状态,经过进一步的研究获得了巨胞饮结构的尺寸信息和大致形态,为方便理解,给出了巨胞饮的三种形态示意图。
最新：NCCN胰腺癌临床实践指南更新解读要点(全文)
最新：NCCN胰腺癌临床实践指南更新解读要点（全文）摘要胰腺导管腺癌生物学行为不良、预后较差，如何规范诊疗以进一步提高术后生存率和长期生存质量是胰腺外科医生长久以来所面临的难题。
美国国家综合癌症网络（NCCN）指南于2023年6月19日发表了本年度第2版胰腺癌诊治指南。
相较于前版，新版指南做出如下更新：NALIRIFOX 方案正式进入局部进展期和转移性胰腺癌的一线全身治疗中；功能状态评分细分为良好（0~1分），中等（2分）和较差（3~4分）；以及某些新型药物纳入了胰腺癌靶向治疗的范畴，整体治疗趋于精准化、综合化、实效化。
NCCN指南在全球范围内具有权威的影响力，期待未来更多循证医学证据的面世，从而使胰腺癌的治疗更加规范。
胰腺导管腺癌（pancreatic adenocarcinoma）是一种预后不佳、死亡率极高的恶性肿瘤。
随着外科、肿瘤科、病理科等科室诊断水平不断进步、外科干预技术不断升级、局部治疗手段不断涌现以及新型抗肿瘤药物不断问世，胰腺癌的诊治已初见曙光。
但据2021年流行病学数据显示，胰腺癌病人死亡率仍逐年攀升，占美国恶性肿瘤相关死亡率第4位［1］，在我国这一数值为第6位［2］。
美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南形成了由外科、肿瘤内科、病理科等数十位专家组成的专家小组，结合最新的高质量循证医学证据和专家共识，出版了2023年胰腺癌临床实践指南（V2版）［3］，以期进一步规范胰腺癌诊治流程，提高病人生存率和总体生活质量。
新版指南较前版在体能评分、联合用药方案和免疫治疗等方面有所更新，本文将就以上更新点对新版指南进行解读。
1 胰腺癌病人的临床检查和危险因素筛查当临床可疑胰腺癌或存在胰胆管扩张/狭窄证据时，新版指南建议通过腹部CT或MRI行横断面扫描。
多学科综合治疗协作组（multidisciplinary treatment，MDT）模式应作为核心理念贯穿诊疗全程，必要时加做增强CT、肝脏MRI、超声胃镜检查术（endoscopic ultrasonography，EUS）、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography - computed tomography，PET-CT）等方式评估可切除性及是否转移，指导肿瘤分期。
不可切除胰腺癌的分子靶向药物治疗进展
不可切除胰腺癌的分子靶向药物治疗进展胡润，李俊蒽，姚沛，桂仁捷，段华新湖南师范大学附属第一医院，湖南省人民医院肿瘤科，长沙 410005通信作者：段华新，****************（ORCID： 0000-0001-9596-5013）摘要：胰腺癌作为消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率正逐年上升，大多数胰腺癌患者因分期较晚而失去了手术机会。
尽管以吉西他滨、氟尿嘧啶为主的化疗方案在一定程度上延长了患者的生存期，但仍有部分患者因无法耐受化疗而失去治疗机会。
随着精准医疗时代的来临，分子靶向药物治疗展现出的优异疗效使其成为对抗肿瘤的重要治疗手段之一，但由于胰腺癌高度的异质性及复杂的免疫微环境，针对胰腺癌的分子靶向治疗并未取得显著效果，因此亟需探寻新的治疗靶点及药物攻克这一难题。
本综述基于胰腺癌常见分子靶点及肿瘤免疫相关靶点探究在不可切除胰腺癌中分子靶向药物治疗研究的最新进展，为胰腺癌患者提供新的治疗策略。
关键词：胰腺肿瘤；分子靶向治疗；免疫疗法基金项目：湖南省自然科学基金（2020JJ8084）Advances in molecular-targeted therapy for unresectable pancreatic cancerHU Run，LI Junen，YAO Pei，GUI Renjie，DUAN Huaxin.（Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University， Hunan Provincial People’s Hospital， Changsha 410005， China）Corresponding author： DUAN Huaxin，****************（ORCID： 0000-0001-9596-5013）Abstract：Pancreatic cancer is one of the most prevalent malignant tumors of the digestive system， and its incidence and mortality rates are increasing year by year. Most patients with pancreatic cancer are unable to receive surgery due to the advanced stage. Although chemotherapy regimens based on gemcitabine and fluorouracil have prolonged the survival time of patients to some extent，some patients cannot tolerate chemotherapy and hence lose the opportunity for treatment. With the advent of the era of precision medicine， molecular-targeted therapy has exhibited an excellent therapeutic efficacy and has thus become one of the most important treatment techniques for tumors； however， due to the high heterogeneity of pancreatic cancer and its complicated tumor microenvironment， molecular-targeted therapy for pancreatic cancer has not achieved notable results. Therefore， it is imperative to seek new therapeutic targets and medications to overcome this issue. This article reviews the latest advances in the research on molecular-targeted therapy for unresectable pancreatic cancer based on common molecular targets and tumor immunity-related therapeutic targets， in order to provide new treatment strategies for patients with pancreatic cancer.Key words：Pancreatic Neoplasms； Molecular Targeted Therapy； ImmunotherapyResearch funding：Natural Science Foundation of Hunan Province of China （2020JJ8084）胰腺癌是一种起病隐匿、进展迅速、疗效及预后极差的恶性肿瘤，大多数患者确诊时已经属于晚期。
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胰腺癌KRAS突变靶向新药进展
胰腺癌是消化系统恶性程度较高的肿瘤之一，在芝加哥召开的第44届年度的ASCO会议上报道，在美国每年新增胰腺癌患者数目约37000人，在这些胰腺癌患者当中有33000病人因肿瘤本身致死。
目前为止，外科手术依然是治愈胰腺癌唯一可能的方法，但就诊时仅有15%-20%的患者有可能进行手术切除，即使完全切除，5年生存率也只25%-30%。
因此，大多数胰腺癌患者主要依靠吉西他滨为基础的化疗药来缓解症状，随着对胰腺癌相关基因，信号通路的研究，靶向治疗已成为治疗胰腺癌新的方法，包括直接对癌细胞，如肿瘤抗原，生长因子受体，改变基因或生化通道以及直接对宿主免疫反应等。
随着靶向治疗临床研究的开展，由于靶向治疗技术以及研究人员能力有限，在取得喜人成果的同时也面临很大的挑战，仍然需要进一步研究。
法尼基转移酶抑制剂是一类靶向Ras家族及其下游信号通路的抗肿瘤药。
正常的Ras 蛋白位于细胞膜内侧面，在信号转导过程中其羧基末端半胱氨酸（Cys）残基法尼酯化（farnesylation），此步为关键步骤，而法尼基蛋白转移酶（FPT）是催化Cys法尼酯化的关键酶。
胰腺癌中90%的细胞可检测到突变的KRAS基因，这些突变可致蛋白质的结构活化。
此前已合成一些小分子口服法呢基转移酶抑制剂，包括lonafarnib（SCH66336）、tipifarnib、BMS-214662等。
单独应用tipifarnib治疗晚期胰腺癌结果并无较大临床受益，而且毒副作用较大，疲劳和恶心呕吐是最常见的副作用，骨髓抑制和转氨酶，碱性磷酸酶，胆红素升高也是很常见的。
主要原因可能是ras可被其他酶进行翻译后异戊烯化。
目前有一种小分子靶向药物的安全性较以往的法尼基转移酶抑制剂更好，它就是从植物中提取的有效成分Antroquinonol。
在其一期临床试验中，所有患者皆未出现严重不良反应，80%的患者肿瘤都得到不同程度的控制，优于既往同类靶向药物，是目前较有前景的新药。
靶向药物主要通过阻断肿瘤细胞及其相关细胞的信号传导、蛋白、基因等来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞，其最大优点是以肿瘤细胞或抑制相关的细胞为靶点，选择性地抑制和杀死肿瘤细胞，而不损伤人体正常细胞，是一类及具发展前景的癌症治疗药物。
随着药学和生命科学研究的飞速发展，胰腺肿瘤细胞内的信号传导，细胞凋亡的诱导，血管生成等各种机理正逐渐被阐明，以胰腺肿瘤细胞相关酶，基因，抗体多靶点综合作用的研究，仍然是当今抗肿瘤药物研发的重要方向。