1,2-二氢喹啉类化合物的合成及脂质体的抗肿瘤活性筛选研究

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1,4-二氢吡啶类化合物的合成

1,4-二氢吡啶类化合物的合成
1,4-二氢吡啶类化合物的合成方法有很多，以下介绍两种常用方法：
1.巴马西林法。

该方法是利用巴马西林作为起始物质，经过一系列反应合成1,4-二
氢吡啶类化合物。

具体步骤如下：
（1）将巴马西林与氯苯乙酮在乙醇中加热反应，生成巴马西林的C-
4酮衍生物。

（2）将该酮化合物与氢氧化钠在乙醇中反应，得到1,4-二氢吡啶的
氢氧化物。

（3）将氢氧化物与氢气在铂催化下还原，即可得到目标1,4-二氢吡
啶类化合物。

2. ephedrine衍生物法。

该方法是利用ephedrine衍生物作为起始物质，经过一系列反应合成1,4-二氢吡啶类化合物。

具体步骤如下：
（1）将ephedrine衍生物与甲酸酯在乙醇中反应，生成1-羟基甲基3,4-二氢吡啶。

（2）将1-羟基甲基3,4-二氢吡啶与碘酸亚银在氯仿中反应，生成
3,4-二氢吡啶的碘酸盐。

（3）将碘酸盐在氢氧化钠溶液中水解，得到1,4-二氢吡啶类化合物。

以上两种方法都可以在实验室中进行，但也需具备一定的化学基础和
实验操作技能，同时注意安全。

靶向GLUT1的新型铂类抗肿瘤化合物的设计、合成、生物活性评价及作用机制研究

靶向GLUT1的新型铂类抗肿瘤化合物的设计、合成、生物活性评价及作用机制研究在临床铂类抗肿瘤药物中,最具代表性的顺铂、卡铂和奥沙利铂均具有细胞毒作用强,抗肿瘤谱广的特点。

然而极低的水溶性,严重的不良反应和耐药性极大地限制了其临床应用。

为克服上述缺陷,新型铂类抗肿瘤药物的研究热点集中于提高水溶性,降低毒副作用,减少耐药性,增强靶向性。

本课题利用肿瘤细胞的Warburg效应,即肿瘤细胞通过在细胞膜高表达葡萄糖转运蛋白GLUT1以吸收和代谢大量糖营养物质的特点,通过利用GLUT1为药物靶向传递生物靶点设计并合成了一系列含有不同糖结构的新型铂类抗肿瘤药物,具体研究内容包括:本课题通过将葡萄糖转运蛋白GLUT1的转运底物葡萄糖、半乳糖、甘露糖和2-脱氧-D-葡萄糖通过糖苷键与铂配合物中离去基团部分偶联,得到15个新型铂配合物,并采用1H NMR、13C NMR、质谱等方法确证其结构。

体外细胞毒测试结果显示,在15个新型铂配合物中,铂配合物6e的抗结肠癌活性最强,具有较好的靶向性且无交叉耐药性。

在跨膜转运机制研究中,我们在GLUT1稳定低表达细胞系中测定了铂配合物的细胞毒性和铂元素含量,同时在肠癌细胞中进行了GLUT1抑制剂竞争实验,实验结果证实本课题中合成的新型铂配合物主要通过GLUT1实现跨膜转运。

此外,铂配合物与质粒DNA的体外实验,揭示了铂配合物通过GLUT1通道进入细胞后,确与DNA的鸟嘌呤偶联形成了Pt-DNA加合物。

而在抗肿瘤作用机制的研究中,我们采用荧光实时定量PCR实验和蛋白免疫印迹实验证明铂配合物发挥抗肿瘤作用的机制是通过诱导细胞凋亡最终导致细胞死亡。

在体内动物实验中,铂配合物6e在肠癌移植瘤裸鼠模型中对裸鼠肿瘤生长的抑制率达到44.68%,显示出较强的体内抑制肿瘤生长的作用。

除单独给药外,在本课题中我们还对铂配合物6e的联合用药作用进行了探讨,结果显示铂配合物6e与亚叶酸、5-氟尿嘧啶联合使用能够有效增强对肿瘤细胞的杀伤作用,并可阻断肿瘤细胞于G1期。

Pictet_Spengler酶及其相关生物学特性

。自然界中， TIQ 和 β -咔啉是 2 种具有如
［ 4， 5］
。因此，作为多种生物碱合成过程中的基础
P-S 反应近年来受到广泛关注。 P-S 反应在形成新的杂环体系中，原来的醛基碳原子成为一个新反应，的手性中心，简单 P-S 反应得到的是外消旋混合物。然而，具有重要生物活性的物质往往是具有立体专因此，采用不同的不对称合成法，合成具有立体专一性的目标产物已成为 P-S 反应研究的热点，一性的，对于药物合成和天然产物全合成有十分重要的意义。由于自然界中存在具有立体专一性的天然产物，因此人们推测，自然界中存在能手性催化该类反应的物质，而生物体内的酶无疑是目前最完善的不对称
［ 18 ］
合成了一系列手性硼催化剂，并发现催化剂分子的体积增大时，反应的立体选择
性也得到提高，其对映体过量值（ ee 值）高达 91% 。手性硼催化剂催化的 P-S 反应报道较少见，同时由于催化剂合成难度较大和反应中间体一系列的复杂转化在一定程度上也限制了此方法的发展应r （ P-S ）反应在合成异喹啉和 β -咔啉衍生物的过程中起着重要作用，它作为多种
P-S 反应催化近年来受到人们广泛的关注。在新形成的杂环体系中，生物碱合成过程中最基础的一步反应，醛基碳原子形成为新的手性中心。简单 P-S 反应得到的是外消旋混合物，但具有重要生物活性的物质通常具。 “Pictet-Spenglerases ” 有立体专一性，因此寻找能催化不对称 P-S 反应的催化剂已成为该领域的研究热点是它能催化产生高立体化学纯度的产物。由酶催化的 P-S 反应在自然界中很少，指催化 P-S 反应的酶的总称，至今只有少数几种酶得到纯化和鉴定。基于此，本文从 P-S 反应出发，综述了近年来分离鉴定得到的 PictetSpengler 酶及其相关的生物学特性，以期为将来该类新酶的发现及系统研究提供借鉴。关键词 Pictet-Spengler 酶 Pictet-Spengler 反应酶生物合成特性

review综述

酵母人工合成细胞生产植物源天然产物王冬，戴住波*，张学礼*中国科学院天津工业生物技术研究所，天津 300308摘要：植物源天然产物在医疗保健领域有着广泛的应用。

目前，生产植物源天然产物的主要方式为从原植物直接提取，但此法面临诸多问题。

基于合成生物学的理念，创建酵母人工细胞工厂发酵生产植物源天然产物是一种新的资源获取途径。

本文将从植物源天然产物在药物和营养领域的应用前景，发酵法生产青蒿酸的研发历程，部分萜类、生物碱和长链多不饱和脂肪酸的研究进展，以及该领域相关技术前沿4个方面介绍酵母人工合成细胞生产植物源天然产物的近况。

关键词：植物源天然产物, 青蒿素, 合成生物学, 人工合成细胞, 酵母植物源天然产物一般为植物体生物合成的微量次生代谢物，在生物体内主要发挥信号传导、化感、阻止病菌和昆虫入侵等作用[1]。

与此同时，由于其在抗氧化[2]、抗肿瘤[3]、镇痛[4]、抗病毒[5]等方面的生物学活性，已被广泛的应用于医疗保健和营养等领域。

如一线抗癌药物紫杉醇[6]和长春新碱[7]，镇痛药吗啡[8]，抗氧化剂白藜芦醇[9]、番茄红素、虾青素[2]等。

从原植物中直接提取是目前生产植物源天然产物的主要方式。

如：在野生或栽培的红豆杉树皮提取紫杉醇(含量约0.02%干重)[10]；在栽培的长春花中提取长春新碱(含量约0.0003% 干重)[11]；稀有人参皂苷Rh2在红参中含量低于0.001% [12]；桦木酸在白桦树中含量为0.025% [13]。

这些方法有较多的缺点，包括含量很低且差异大，植物生长周期长，产品纯化难，对生物资源尤其是野生植物资源造成严重破坏等。

随着市场需求的日益增大，野生名贵中药人参、三七、灵芝的原植物均已濒危，目前的资源供给已经难以为继。

大部分天然产物结构复杂，具有较多的手性中心，利用化学法合成时容易形成无活性甚至有毒的、难以分离的旋光异构体，而且合成过程步骤繁琐，转化率低，能耗高，所用有机溶剂易造成污染，无法满足工业化需求。

去氢骆驼蓬碱的合成方法

去氢骆驼蓬碱一、许多研究报道骆驼蓬属植物提取物及其单一化合物具有许多药理活性，比如抗AD（肾上腺素）和抗PD（阿尔茨海默病）作用，抗抑郁，抗肿瘤，抗糖尿病，镇痛，抗高血压，抗凝血，抗菌，抗氧化，抗炎等；去氢骆驼蓬碱对普通变形杆菌、枯草芽孢杆菌和白色念珠菌具有最好的抑菌活性。

去氢骆驼蓬碱的基本骨架是β-咔啉，属于全芳香性的三环平面结构，具有很强的刚性，因此导致该类化合物的水溶性很差。

因此，在保留三元稠环的基础上，我们对去氢骆驼蓬碱的骨架进行简化，减少骨架的刚性，增加分子的柔性，筛选出高活性的骨架并进行后续的结构修饰。

二、去氢骆驼蓬碱衍生物作用细胞原理（去氢骆驼蓬碱具有很强的细胞毒性，并且通过凋亡作用显著抑制肿瘤细胞的生长）三、合成方法①Pictet–Spengler四氢异喹啉合成反应：该反应以色胺或者色氨酸为起始原料，与不同的醛在酸性或碱性条件下环合得到1,2,3,4-四氢-β-咔啉，然后在氧化剂作用下氧化得到全芳香性的β-咔啉衍生物，常用的氧化剂有硫、高锰酸钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）、二氧化硒、钯碳等。

作用机理如下；②Bischler-Napieralski法：该反应也是以色胺或者色氨酸为起始原料，与不同的酸、酰氯或者酸酐反应得到酰胺中间体，然后在三氯氧磷条件下环合得到3,4-二氢-β-咔啉，最后经氧化得到全芳香性的β-咔啉。

③Fisher吲哚合成法；以苯胺为起始原料，与亚硝酸钠反应得到重氮盐，然后与2-氧代-3-哌啶甲酸反应得到中间体腙，腙在甲酸条件下经Fischer吲哚合成反应得到1,2,3,4-四氢咔啉酮衍生物。

④金属催化法；Zhang等（2002）应用金属钯催化剂，一步高效合成咔啉类化合物。

而且通过改变炔的取代基可以得到3、4位不同取代的β-咔啉。

⑤一锅法：Ohta等（2009）报道两种1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物的直接合成方法，应用一锅法，将N-取代邻乙炔基苯胺、醛和仲胺通过铜催化的Domino三组分反应偶联-环化形成吲哚后，然后用叔丁醇钾/己烷或者甲磺酸处理，得到所需的四氢-β-咔啉衍生物。

来自海洋馈赠的天然产物（上）

来自海洋馈赠的天然产物（上）展开全文与对陆生植物的研究相比，人们对海洋生物的认识还相当有限。

从最初的单细胞生物开始，在几十亿年的生命演化过程中创造出了丰富多彩的海洋生物世界，加之海洋生物的生存环境与陆生生物迥然不同，如高压、高盐度、寡营养、低温但相对恒温(火山口附近有高温、极地地区还有超低温)、有限的光照和有限的含氧量等，这些生存环境的巨大差异决定了海洋生物在新陈代谢、生存方式、信息传递、适应机制等方面具有显著的特点，造成海洋生物次级代谢的途径和酶反应机制与陆地生物几乎完全不同，使海洋生物成为资源最丰富、保存最完整、最具有新药开发潜力的新领域。

近20年来药物开发越来越困难，耐药性的产生致使每年新药上市的速度几乎等于老药被淘汰的速度，人类迫切需要结构新颖、生物活性和作用机制独特的新天然产物作为新药特别是开发抗癌药物的先导化合物，于是众多研究者把目光投向了海洋，海洋被誉为人类在21世纪的药库和粮库。

1.阿糖腺苷(Ara-A)和阿糖胞苷(Ara-C)20世纪30年代初，美国耶鲁大学的青年化学家Bergmann开始了对海洋甾醇类化合物的研究，大约在1945年他和他的同事从佛罗里达海域生长的海绵中分离得到一种罕见的非甾体含氮化合物，后来进一步证实其为类似于胸腺嘧啶核苷(thymidine)的特异核苷类化合物，为了纪念研究的海绵，把该化合物命名为海绵阿糖核苷(spongothymidine，Ara-T)；1951年又从中分离出海绵阿糖尿苷(spongouridine)，这2个化合物后来成为重要的抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine，Ara-A)和抗癌药物阿糖胞苷(arabinosylcytosine，Ara-C)的先导化合物。

Ara-C具有抗病毒作用，对病毒性眼病、带状疱疹、单纯疱疹性结膜炎有效，1955年被美国FDA 批准用于治疗人眼单纯疱疹病毒感染，成为第一个抗病毒的海洋药物，也是第一个由海洋天然产物衍生而来并最终成功上市的药物。

浅谈抗肿瘤药物喜树碱的研究进展

浅谈抗肿瘤药物喜树碱的研究进展喜树碱是从我国特有的珙桐科植物喜树中分离得到的具有很强抗癌活性的天然化合物。

其有效的抗癌能力及独特的抗癌作用机理引起科学界的极大兴趣。

但是因为其水溶性差、副作用大等因素,使其临床应用受到限制。

所以针对喜树碱的分子修饰及剂型的改造是研究的热点。

本文针对喜树碱的作用机理、分子修饰及剂型研究等做了概述。

1作用机理目前相对来说,无论是临床还是处在研究阶段的抗癌药物,作为哺乳动物异构酶Ⅱ型毒素的药物较多,只有极少数的药物作为拓扑异构酶Ⅰ型毒素。

其中喜树碱及其类似物是研究最为广泛的拓扑异构酶Ⅰ型毒素。

DNA拓扑异构酶有两类,拓扑异构酶Ⅰ是与双链DNA解旋有关的酶,它的作用是暂时切断一条DNA 链,形成拓扑异构酶Ⅰ-DNA共价中间物而松弛化超螺旋DNA,然后再将切断的单链DNA连接起来,不需要任何辅助因子。

研究表明喜树碱类药物能阻断拓扑异构酶Ⅰ的修复作用,从而起到抗癌效果。

2分子修饰喜树碱为五环结构,由共轭吡啶环、吡咯喹啉环和六元羟基内酯环组成,其中20S-2-羟基、E环的-2-羟基内酯和D环的氢化吡啶酮是保持活性的必要结构。

喜树碱的分子改造是在保持这些必需活性基团存在的前提下进行结构修饰而得,且大多是在C7、C9、C10位进行基团修饰,以增加喜树碱的稳定性及改善药物的溶解性。

研究人员对不同位点结构修饰的喜树碱新衍生物内酯环稳定性进行研究后发现：在10位与20位引入含氮杂环修饰喜树碱均能显著提高其内酯环的稳定性,在所连接的取代基团中,以吡唑和羟基修饰后的喜树碱内酯环最为稳定,且不受取代位置影响,这与药效学考察结果一致,药效学研究显示这两个取代基所得到的化合物抗肿瘤效果良好,所测定其他取代基修饰的喜树碱衍生物内酯环也较稳定,但在水解过程中可能会受到取代位置的影响,从而得到不同的水解产物。

总之,无论在10位还是20位修饰的喜树碱衍生物均能有效提高内酯环的稳定性。

3喜树碱类药物的剂型31纳米乳纳米乳是一种新型药物传递系统,它能够提高药物的水溶性,使药物在体内更加稳定,同时降低药物毒副作用,并且在缓、控释和基因传输等方面有着广泛的应用。

药物化学考试

2. 凡是具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物称A.化学药物3。

下列哪一项不是药物化学的任务C.确定药物的剂量和使用方法4。

目前我国新药概念是指何种药C.国内未上市的新药5。

药物化学的研究对象是E.天然、微生物和生化来源的及合成的药物6.20世纪新药研究的到迅速发展的主要原因是C。

新药筛选模型和药物合成及其结构确定的发展7。

肾上腺素的a碳上,四个连接部分按立体化学顺序的次序为( )D。

羟基〉甲氨甲基〉苯基〉氢8.硝苯地平的作用靶点为（ )C。

离子通道9.下列药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液( ）C。

双氯芬酸10。

下列环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道的副作用较小( )C。

塞丽西布11。

临床上使用的布洛芬为何种异构体( ）D。

外消旋体12。

药典采用硫酸铁氨试剂检查阿司匹林中哪一项杂质（）A.水杨酸13。

根据临床应用，心血管系统药物可分为哪几类（）C。

降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药、抗血栓药14.已知有效的抗心绞痛药物。

主要是通过（）起作用C。

降低心肌需氧量15。

熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在结构上的区别是（ )E。

C7光学活性异构体不同16.联苯双酯是从哪个中药的研究中得到的新药（）B。

五味子17。

安定是下列哪一个药物的商品名( ）C。

地西泮18。

苯巴比妥可与吡啶结合和硫酸铜溶液作用生成（ )B.紫堇色络合物19.下列药物中哪一个具有吩噻嗪环结构( ）D.氯丙嗪20。

吗啡易被氧化变色是因分子结构中含有（）B。

酚羟基21。

下列叙述中与肾上腺素结构相符的是（ )A.含2个酚羟基22.下列哪一种药物属于血管紧张素转化酶抑制剂（）D。

卡托普利23.加入氨制硝酸银试液作用，在管壁有银镜生成的药物是( ）B.异烟肼24。

植物油和酵母中含有不被人体吸收的麦角甾醇，其在日光的照射下啊，B环开裂，可转化为人体可吸收的物质为（）A。

维生素D225.咖啡因化学结构的母核是（）D.黄嘌呤26。

药物设计在线作业答案

1.通过下列哪个库可以从大量可能具有活性的分子结构中找到能够被预测具有所需理化性质和生物活性的结构？（）D∙A天然组合化学库∙ B 合成组合化学库∙ C 定向库∙ D 虚拟组合化学库单选题2.“反应停”事件的主要原因是（）。

A∙A不同对映体活性和毒性的差异∙ B 不同几何异构活性和毒性的差异∙ C 不同差向异构活性和毒性的差异∙ D 不同构象异构活性和毒性的差异单选题3.靶点存在于生物体的（）。

C∙A细胞膜上∙ B 细胞内∙ C 细胞膜上或细胞内∙ D 各种组织和器官单选题4.对先导化合物的描述，不正确的是( )。

C∙A具有某种生物活性的化学结构，可作为结构修饰和改造的化合物∙ B 先导化合物的优化方法一般常利用电子等排原理、前药原理、软药设计原理及结构拼合原理进行∙ C 新药开发属于药物的化学研究范畴，主要是指先导化合物的发现研究∙ D 先导化合物的发现在研究开发新药中，优先于剂型研究、设计新化合物、构效关系研究和药物动力学研究单选题5.高通量筛选发现先导物的有效性取决于化合物样品库中化合物的哪些因素？（）A∙A数量和质量∙ B 性质和结构∙ C 类型和性质∙ D 理化性质单选题6.下列有关膜转运蛋白的描述是不正确的是（）。

A∙A在细胞核内∙ B 在生物膜上∙ C 可为离子通道蛋白∙ D 可为膜蛋白单选题7.各国对新专利的保护年限为（）。

D∙A 5年∙ B 5-10年∙ C 10年∙ D 15-20年单选题8.判断化合物具有类药性的最常用规则是（）。

B∙A药效团模型∙ B Lipinski规则∙ C 分子场分析∙ D 遗传算法单选题9.新药研发过程不包括下列哪一项。

（）D∙A制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得新化学实体∙ B 临床前研究，获得研究中的化合物∙ C 临床实验（或临床验证），获得新药物∙ D 上市后研究，临床药理和市场推广单选题10.以下哪个是药物解离度与生物活性间最合理的关系。

药物化学习题

单项选择题：1.最早发现的磺胺类抗菌药为A．百浪多息 B. 磺胺嘧啶C．对氨基苯磺酰胺 D. 甲氧苄啶2.磺胺甲噁唑的化学结构为A． B.C． D.3.下列有关磺胺类抗菌药的结构与活性关系的描述哪个是不正确的A．氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抗菌作用B．苯环被其他环替代时或在苯环上引入其他基团时都将使抗菌作用降低或丧失C．磺酰氨基N1,N1-双取代物的抗菌活性要强于N1-单取代物D．磺酰氨基若被生物电子等排体如酰氨基、磺酸酯基等替换将导致抗菌活性下降4.甲氧苄啶的化学结构是A． B.C． D.5.磺胺类药物的作用机制是A．抑制细菌二氢叶酸的合成 B. 黏肽转肽酶抑制剂C．DNA螺旋酶抑制剂 D. β-内酰胺酶抑制剂6.复方新诺明是哪两种药物组成的复方制剂？A．百浪多息+甲氧苄啶 B. 阿莫西林+舒巴坦C．磺胺甲基异恶唑+甲氧苄啶 D. 青霉素G+克拉维酸7.下列哪一药物是与对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗而发挥抗菌作用的？A．青霉素G B. 氨曲南C．氧氟沙星 D. 磺胺嘧啶A． B.C． D.9.长期服用喹诺酮类抗菌药，可导致体内金属离子流失，这主要与其结构中哪个基团有关A．6位氟原子 B. 7位哌嗪环C．1位烃基 D. 3位羧基和4位氧10.下列药物中，具有手性中心的是A．环丙沙星 B. 氧氟沙星C．诺氟沙星 D. 斯帕沙星11.关于喹诺酮类5位取代基的作用，描述正确的是A．体积越大，活性越好 B. 吸电性越强，活性越好C．供电性越强，活性越好 D. 氨基取代，活性最佳12.在喹诺酮类药物6位，引入哪一种基团，药物活性最强？A．F原子 B. Cl原子C．氨基 D. 环丙基13.能够抑制二氢叶酸还原酶的药物是A B.C． D.14.下列药物中不属于第三代喹诺酮类抗菌药物的是A．诺氟沙星 B. 环丙沙星C．洛美沙星 D. 西诺沙星A． B.C． D.16.下列有关喹诺酮类抗菌药构效关系的哪些描述是不正确的A．N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基B．苯环被其他环替代时或在苯环上引入其他基团时都将使抗菌作用降低或丧失C．磺酰氨基N1,N1-双取代物的抗菌活性要强于N1-单取代物D．磺酰氨基若被生物电子等排体如酰氨基、磺酸酯基等替换将导致抗菌活性下降17.喹诺酮类抗菌药物的作用机制为抑制细菌的A．二氢叶酸合成酶 B. 二氢叶酸还原酶C．DNA螺旋酶 D. 黏肽转肽酶18.下列不属于第三代喹诺酮类的药物是A． B.C． D.19.1962年第一个发现的喹诺酮类药物是A．萘啶酸 B. 环丙沙星C．氧氟沙星 D. 氟哌酸20.抗菌药物环丙沙星含有以下哪种结构片段？A．吡啶并吡啶羧酸 B. 吡啶并嘧啶羧酸C．喹啉羧酸 D. 萘啶羧酸21. 下列药物依次为第几代喹诺酮类抗菌药？N NN ON HNO CH 3NN OOHO CH 3H 3CNONHNOHO FA ．第一代、第二代、第三代 B. 第二代、第一代、第三代 C ．第三代、第一代、第二代D. 第三代、第二代、第一代22. 下列哪种药物中含有季铵结构？A ．氯化小檗碱B. 乙胺丁醇C ．磺胺嘧啶 D. 阿莫西林 23. 以下唑类抗真菌药物中可以口服的是A ．酮康唑 B. 益康唑 C ．克霉唑 D. 咪康唑 24. 具有三氮唑环的抗真菌药物是A ．酮康唑B. 氟康唑 C ．利巴韦林 D. 咪康唑 25. 具有烯丙胺结构的抗真菌药物是A ．特比萘芬 B. 酮康唑 C ．氟康唑D. 阿莫罗芬 26. 抗结核药物异烟肼是采用何种方式发现的A ．随机筛选B. 组合化学 C ．药物合成中间体D. 对天然产物的结构改造27. 第一个上市的HIV 蛋白酶抑制剂是A ．沙奎那韦 B. 奈韦拉平 C ．阿昔洛韦 D. 利巴韦林 28. 具有非核苷结构的抗病毒药物是A ．阿糖胞苷 B. 利巴韦林 C ．阿昔洛韦D. 奈韦拉平 29. 下列药物中主要用于抗结核病的是A ．拓扑替康 B. 酮康唑 C. 阿昔洛韦 D. 异烟肼 30. 下列哪个药物不属于抗结核病药A ．异烟肼 B. 乙胺丁醇 C ．紫杉醇D. 利福平31. 下列抗病毒药物中具有抗肿瘤作用的是A ．阿糖胞苷B. 利巴韦林 C ．阿昔洛韦D. 奈韦拉平32.沙奎那韦属于下列哪一类抗艾滋病药物A．属于核苷类的抗艾滋病药物 B. 属于开环核苷类的抗艾滋病药物C．属于二氮杂䓬类的逆转录抑制剂 D. 属于拟肽类结构的蛋白酶抑制剂33.下列抗病毒药物中属于逆转录酶抑制剂的是A．金刚烷胺 B. 阿糖胞苷C．沙奎那韦 D. 奈韦拉平34.下列抗病毒药物含有嘌呤结构的是A．阿糖胞苷 B. 阿昔洛韦C．利巴韦林 D. 金刚烷胺35.下列抗艾滋病药物中属于HIV蛋白酶抑制剂的是A．金刚烷胺 B. 更昔洛韦C．沙奎那韦 D. 奈韦拉平36.下列药物不是根据代谢拮抗原理设计的是A．磺胺嘧啶 B. 阿糖胞苷C．环丙沙星 D. 利巴韦林37.具有耐酶特征的青霉素类药物是A B.C D.38.β-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制是A．抑制细菌细胞壁的合成 B. 作用于细胞膜，增大细胞膜通透性C．抑制细菌蛋白质的合成 D. 抑制细菌DNA转录和复制39.下列哪一药物属于四环素类抗生素A．金霉素 B. 红霉素C. 青霉素D. 氯霉素40.头孢菌素类类抗生素的基本母核为A． B.C． D.41.青霉素分子结构中最为关键的药效基团是A．苄基 B. 噻吩环C．侧链酰胺 D. β-内酰胺环42.下列青霉素类及头孢类菌素类抗生素中，具有不同酰胺侧链的一组药物是A．阿莫西林/头孢羟氨苄 B. 氨苄西林/头孢克洛C．苯唑西林/头孢曲松 D.头孢噻肟/头孢匹罗43.关于青霉素类药物的构效关系描述，错误的是A．3个手性碳的构型为活性必需B. 6位酰胺侧链是结构修饰的主要部位C．2位羧基是活性必需基团D. 将β-内酰胺环替换为稳定6员环更有利于提高抗菌活性44.阿莫西林的化学结构是A B.C D.45.为了扩大青霉素的抗菌谱，在药物结构改造中主要引入了哪一种基团？A．空间位阻大的基团 B. 6位侧链引入O原子C．6位侧链引入氨基 D. 6α位侧链引入甲氧基46.为了改善头孢菌素的药代动力学特征，主要对其结构中的哪个位置进行改造？A．3位乙酰氧甲基 B. 7位酰胺侧链C．6α位氢原子 D. 2,3位碳碳双键47.碳青霉烯是近年来抗生素新药研发的一个重要方向，其基本母核为A． B.C． D.48.舒他西林是由哪两种药物通过拼合原理设计而成的？A．阿司匹林/扑热息痛 B. 磺胺甲基异恶唑/甲氧苄啶C．阿莫西林/克拉维酸 D. 氨苄西林/舒巴坦49.以诺卡霉素A为先导化合物，进行结构改造得到的单环β-内酰胺类药物是A．氨曲南 B. 亚胺培南C．克拉维酸 D. 舒巴坦50.在头孢噻肟钠的结构中，引入顺式甲氧肟基起到的作用是A．增加了对β-内酰胺酶的稳定性，具有耐酶特征B．提高了与细菌黏肽转肽酶的亲和力，具有广谱特征C．增强了对酸的稳定性，可以口服D．降低了过敏副作用的概率51.具有耳肾毒性，容易引起药源性耳聋的抗生素是A．链霉素 B. 金霉素C．罗红霉素 D. 氯霉素52.氯霉素的化学结构是A B.C． D.53.单独使用抗菌效果差，与青霉素类药物联用可以明显增强疗效的是A．头孢呋辛 B. 舒巴坦钠C．链霉素 D. 甲氧苄啶54.耐酸青霉素的结构特点是侧链结构中含有A．脂溶性基团 B. 较大的空间位阻基团C．水溶性的氨基、羧基 D. 吸电子基团55.青霉素G分子结构中手性碳原子的绝对构型为A．2R, 5R, 6R B. 2S, 5R, 6RC．2S, 5S, 6S D. 2S, 5S, 6R56.在结构中含有4个手性碳原子的药物是A．阿莫西林 B. 氯霉素C．氧氟沙星 D. 麻黄碱57.下列抗生素药物中不具有β-内酰胺结构的是A．阿莫西林 B. 头孢曲松C．亚胺培南 D. 链霉素58.下列抗菌药物哪个不是作用于粘肽转肽酶A．四环素 B. 阿莫西林C．氨曲南 D. 头孢噻吩59.临床上应用的第一个β-内酰胺酶抑制剂是A．青霉素G B. 头孢噻吩C．四环素 D. 克拉维酸60.头孢克洛的化学结构是A B.C． D.61.具有如下结构的药物是A．头孢氨苄 B. 头孢羟氨苄C．头孢噻肟 D. 头孢曲松62.青霉素类抗生素之间会发生强烈的交叉过敏反应，是因为A．青霉素类在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质B．来自β-内酰胺开环自身聚合，生成的高分子聚合物C．青霉素类能产生共同的侧链为主的抗原决定簇D．青霉素类能产生共同的抗原决定簇青霉噻唑环63.具有如下结构的药物是A．氨曲南 B. 克拉维酸C．舒巴坦 D. 亚胺培南64.具有粘肽转肽酶和β-内酰胺酶双重抑制作用的药物是A．阿莫西林 B. 舒他西林C．舒巴坦 D. 头孢呋辛钠65.不属于抗代谢药物的是A．巯嘌呤 B. 5-氟尿嘧啶C．阿糖胞苷 D. 喜树碱66.下列哪种物质不是环磷酰胺的活性代谢物A．丙烯醛 B. 磷酰氮芥C．去甲氮芥 D. 异环磷酰胺67.具有以下结构的药物属于A．破坏DNA结构和功能的药物 B. 抑制肿瘤血管生长的药物C．影响蛋白质合成的药物 D. 靶向DNA拓扑异构酶的药物68.拓扑替康是哪种类型的抗肿瘤药A. 生物烷化剂B. 抗生素类C. 作用于DNA拓扑异构酶的药物D. 抗代谢药物69.顺铂临床上主要用作A．抗菌药 B. 抗肿瘤药C．抗疟疾药 D. 抗病毒药70.下列药物中属于前药的是A．5-氟尿嘧啶 B. 拓扑替康C．氮芥 D. 环磷酰胺71.下列哪个药物为半合成抗肿瘤药物A．伊利替康 B. 羟基喜树碱C．美法仑 D. 紫杉醇72.具有替康（-tecan）词尾的药物属于A．抗生素 B. 激素类药物C．抗肿瘤药 D. 拟肾上腺素类药物73.具有下列结构的药物临床上可以用作A．抗菌药 B. 抗真菌药C．抗肿瘤药 D. 抗病毒药74.下列哪个抗肿瘤药不属于烷化剂A．氟尿嘧啶 B. 环磷酰胺C．美法仑 D. 氮甲75.下列哪个药物是根据天然产物喜树碱结构改造得到的A．氟尿嘧啶 B. 环胞苷C．甲氨蝶呤 D. 伊立替康76.阿糖胞苷的化学结构为A． B.C. D.77.采用代谢拮抗策略设计新药，主要是依据什么原理改造代谢物的结构A．前药原理 B. 生物电子等排C．软药原理 D. 硬药原理78.通过拮抗肿瘤细胞叶酸合成的抗代谢药物是A．巯嘌呤 B. 伊立替康C．甲氨蝶呤 D. 阿糖胞苷79.关于喜树碱的描述，不正确的是A．为一种生物碱 B. 为DNA拓扑异构酶抑制剂C．水溶性好，易于制备成注射液 D. 抗肿瘤药伊立替康为其衍生物80.适用于治疗雌激素缺乏疾病的药物是A． B.C D.81.属于非甾体结构的雌激素类药物是A．反式己烯雌酚 B. 炔雌醇C．非那雄胺 D. 米非司酮82.在睾酮17α位引入甲基，其目的是A．延长药效 B. 可以口服C．增强蛋白同化作用 D. 增强雄性化作用83.为了克服雌二醇不能口服的缺点，主要进行的结构改造方法是A．17α位引入乙炔基 B. 17β位引入乙炔基C．羟基成酯 D. 羟基成醚84.属于5α-还原酶抑制剂，临床用于良性前列腺增生治疗的药物是A．非那雄胺 B. 甲睾酮C．炔诺酮 D. 米非司酮85.下列药物中哪个是激素类抗炎药A．苯丙酸诺龙 B. 己烯雌酚C．醋酸地塞米松 D. 炔诺酮86.左炔诺孕酮的化学结构式是A． B.C． D.87.对氢化可的松的结构修饰，一般在9位引入A．双键 B. F原子C．羟基 D. 甲基88.化学结构如下的药物为A．芳香酶抑制剂 B. 选择性雌激素受体调节剂C．孕激素拮抗剂 D. 5α还原酶抑制剂89.醋酸地塞米松的结构是A． B.C． D.90.为了降低睾酮的雄性化副作用，提高其蛋白同化作用，下列结构改造方法不妥当的是A．19位去甲基 B. A环引入羟亚甲基C．A环引入双键 D. 17位引入乙炔基91.羟甲烯龙为A．同化激素类药物 B. 盐皮质激素类药物C．孕激素类药物 D. 糖皮质激素类药物92.下列药物中不用做避孕药的是A．米非司酮 B. 炔诺酮C．左炔诺孕酮 D. 氢化可的松93.下列药物结构中，含有孕甾烷母核的药物是A．苯丙酸诺龙 B. 地塞米松C．非那雄胺 D. 他莫昔芬94.下列哪个药物属于芳香酶抑制剂，用于治疗雌激素依赖性乳腺癌A．米非司酮 B. 非那雄胺C．法曲唑 D. 他莫昔芬95.将阿司匹林与扑热息痛通过酯键共价相连得到贝诺酯的药物设计方法为A．生物电子等排 B. 挛药设计C．软药设计 D. 硬药设计96.下列叙述不正确的是A．前药进入体内后需转化为原药再发挥作用B．软药是易于被代谢和排泄的药物C．生物电子等排置换可产生相似或相反的生物活性D．先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体97.通常前药设计不用于A．增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布B．将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性C．消除药物不适宜的制剂性质D．改变药物的作用靶点98.醇类原药修饰成前药时可以制成A．酰胺 B. 酯C．亚胺 D. 肟99.下列属于孪药的是A．环磷酰胺 B. 百浪多息C．舒他西林 D. 头孢呋辛酯100.计算机辅助药物设计也称为A．CADD B. MDDDC．QSAR D. SBDD对应选择题（1-12题备选答案）具有下列词干的药物为：A、-oxacin B. –cillin C –statin D. –lovir E. –caine F. –zepam G、-coxibH、-sartan I、-tidine J、-prazole K、-olol L、-dipine M、-pril1、为抗病毒药物（）2、DNA螺旋酶抑制剂（）3、粘肽转肽酶抑制剂，抗菌药（）4、为局麻药（）5、HMG-CoA还原酶抑制剂，降血脂药（）6、质子泵（H+/K+ ATP酶）抑制剂（）7、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，抗高血压（）8、选择性COX-2抑制剂（）9、β-受体阻断药（）10、与GABA受体结合，具有镇静催眠作用（）11、Ca通道拮抗剂（）12、血管紧张素转化酶抑制剂，抗高血压（）13、H2受体拮抗剂（）（14-18题备选答案）A．沙奎那韦 B. 乙胺丁醇 C. 环磷酰胺 D. 甲氧苄啶 E. 特比萘芬14、为磺胺抗菌增效剂15、该药物分子中含有炔基（）16、为氮芥类烷化剂（）17、该药物分子中不含环状结构（）18、为HIV蛋白酶抑制剂（）（19-23题备选答案）AB.C. D.E.19、用于治疗真菌感染的药物是（）20、用于治疗病毒感染的药物是（）21、用于治疗结核病的药物是（）22、用于治疗肿瘤的药物是（）23、用于治疗细菌感染的药物是（）（24-28题备选答案）AB.C. D.E.33 O24、青霉素G的化学结构为（）25、亚胺培南的化学结构为（）26、头孢曲松的化学结构为（）27、克拉维酸的化学结构为（）28、氨曲南的化学结构为（）（29-33题备选答案）A.抑制RNA病毒逆转录酶B. 抑制β-内酰胺酶C．抑制角鲨烯氧化酶 D. 抑制粘肽转肽酶E. 抑制细菌DNA螺旋酶29、阿莫西林（）30、奈韦拉平（）31、特比萘芬（）32、舒巴坦（）33、环丙沙星（）（34-38题备选答案）A. B. C.D. E.34、芳香酶抑制剂（）35、具有雌激素作用（）36、孕激素拮抗剂（）37、雄性化作用减弱，蛋白同化作用增强的药物是（）38、5α还原酶抑制剂（）（39-43题备选答案）A．地塞米松 B. 丙酸睾酮 C. 他莫昔芬 D. 雌二醇 E. 黄体酮39、属于肾上腺皮质激素药物（）40、属于孕激素类药物（）41、属于雌激素拮抗剂（）42、属于雌激素药物（）43、属于雄激素药物（）（44-47题备选答案）A．甲睾酮 B. 甲地孕酮 C. 雌二醇 D. 黄体酮44、3-位有羟基的甾体激素（）45、临床上注射用的孕激素（）46、临床上用于治疗男性缺乏雄激素病的甾体激素（）47、与雌激素配伍用作避孕药的孕激素（）（48-51题备选答案）A．醋酸甲地孕酮 B. 氢化可的松 C. A和B都是 D.A和B都不是48、天然存在（）49、可以口服（）50、具雄激素作用（）51、具孕甾烷母核（）问答题：1.简述代谢拮抗药物设计原理。

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1,2-二氢喹啉类化合物的合成及脂质体的抗肿瘤活性筛选研究
目前临床上存在很多抗癌药物,比如烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、金
属铂类以及激素类等。这些抗癌药物普遍存在一些缺点,比如可产生耐药性、免
疫抑制、选择性差、抑制正常细胞的生长或者治疗效率低等。
虽然它们对于癌症治疗都能起一定作用,但是远远无法满足临床医疗需求。
目前多数常见实体瘤如肝癌、肺癌、结肠癌以及胰腺癌还缺乏有效药物,因此开
发新型高效、高选择性、低毒性的抗癌药物迫在眉睫。
喹啉化合物是一类非常重要的含氮芳香杂环化合物,其独特的结构使喹啉类
化合物在抗肿瘤、抗炎症、抗高血压和杀菌等方面显示出优良活性,在医药和农
药等人类健康和农业生产中发挥着重要的作用。其中1,2-二氢喹啉化合物因为
具有丰富的功能基团和手性中心,是喹啉化合物中比较重要的一类,最近几年逐
渐引起了人们的重视。
本文基于1,2-二氢喹啉类化合物在国内外的研究现状,进一步优化合成方
法,设计并合成了一系列新型的1,2-二氢喹啉烯丙基化衍生物,探索了目标化合
物的制备条件,并筛选出了抗肿瘤活性较好的化合物,并对其进行了脂质体的制
备和抗肿瘤活性的研究。主要工作总结如下:1.1,2-二氢喹啉烯丙基化衍生物的
合成与表征首先,以一系列酸与二氯亚砜进行加热回流反应,得到相应的酰氯;利
用酰氯、喹啉和氰基三甲基硅烷反应得到相应的喹啉的Reissert产物,也就是α
-氰基1,2-二氢喹啉化合物;α-氰基-1,2-二氢喹啉化合物又通过与MBH碳酸酯
进行反应生成一系列的烯丙基化产物。
本文共合成了21种化合物,并且利用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱对
其结构进行了表征。我们在研究喹啉Reissert产物与MBH碳酸酯反应时发现,
在路易斯碱催化下,通过烯丙基烷基化反应得到的α-取代的1,2-二氢喹啉衍生
物具有多种副产物,且产物由于分子量相近难于分离,这对于有机合成目标产物
提出了很大的挑战。
因此,我们探索了制备条件对于反应产物的选择性,包括温度、试剂的相对用
量、催化剂、溶剂以及氮保护基团等等。我们通过筛选找到了最优化的有机合成
制备条件。
最后,结合实验现象和数据,我们分析并给出了生成1,2-二氢喹啉烯丙基化
产物的可能的反应机理。2.化合物理化性质检测及抗肿瘤活性筛选本章以上述合
成的21种1,2-二氢喹啉类化合物为研究对象,对化合物的理化性质进行了测试,
结果表明化合物极难溶于水,在乙醇中的溶解度良好。
通过MTT细胞抑制试验筛选抗肿瘤活性较强的化合物。选取了两种人肝癌
Hep G2和SMMC细胞以及HEK-293T正常细胞进行研究。
IC50实验结果显
示,Ethyl2-cyano-2-(2-(methoxycarbonyl)-allyl)quinoline-1(2H)-carboxyl
at(化合物3n)对肿瘤细胞的抑制作用较强,对正常细胞的抑制作用较弱,因此选
择此化合物作为抗肿瘤药物进行研究。由于此化合物极难溶于水,难于直接给药,
所以需要进行制剂的开发。
3.脂质体和阳离子脂质体载药系统的建立为了提高细胞对化合物3n的吸收,
我们选择了脂质体这一剂型进行制剂开发。本文以蛋黄卵磷脂(EPC),胆固醇
(Chol)和二油酰磷脂酰胆碱(DOTAP)为脂质材料,采用乙醇注入法,制备了两种脂
质体,分别是脂质体(Cp3n-n Lip)和阳离子脂质体(Cp3n-c Lip),而且在化合物
3n的基础上进行载药Cp3n-n Lip和载药Cp3n-c Lip的制备。
同时对脂质体进行理化性质考察和载药量优化,研究结果显示优化得到的脂
质体制备条件为载药量10%。制备得到的脂质体粒径在120nm左右,阳离子脂质
体粒径在112 nm左右,无明显差异,脂质体电位在-6.45 m V左右,阳离子脂质体
电位在41.23 m V左右,有较大差异。
4.脂质体和阳离子脂质体体外评价本文对制备得到的脂质体和阳离子脂质
体载药系统进行体外评价。研究结果表明,通过血清稳定性和体外释放试验发现
两种载药系统均能够在血清环境中保持较好的稳定性,且均能达到一定的缓释效
果。
流式细胞术和激光共聚焦结果显示在两种细胞系中,Cp3n-c Lip的转染效率
明显高于Cp3n-n Lip的转染效率,说明阳离子脂质体能够提高肿瘤细胞对化合物
的摄取效率。MTT试验结果显示在Hep G2和SMMC细胞中,Cp3n-c Lip对细胞的
抑制作用强于Cp3n-n Lip。
综上所述,我们以1,2-二氢喹啉类化合物作为研究目标,不仅对有机合成的
实验方法和制备条件进行了优化,还探索了这类化合物的抗癌活性。其中,由于α
-取代1,2-二氢喹啉具有手性结构,且异构的副产物众多,在有机合成上制备和
提纯的难度非常大。
因此,我们优化合成方法和制备条件,成功地合成了21种1,2-二氢喹啉产物。
接下来,我们又对这21种化合物在体外进行了抗癌活性的筛选,找到了抗癌活性
最好的3n化合物。
然后由于该化合物极难溶于水,给药困难,因此我们开发了该化合物的脂质
体制剂。通过阳离子脂质体载药系统的包载能克服原化合物溶解性差,生物利用
度低的缺点,达到延长循环时间,肿瘤靶向的作用效果。
本文通过探索1,2-二氢喹啉类化合物的阳离子脂质体制剂在体外的抗癌效
果,可以为今后进一步进行体内研究工作打下坚实的基础。