丁酸氯维地平项目介绍

丁酸氯维地平项目介绍 一 、概述 通用名：丁酸氯维地平 英文名 ：Cleviprex butyrate 产品名称 ： 4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯 分子结构：

分子式：C21H23Cl2NO6 分子量：456.32 CAS 登录号：167221-71-8 剂型：乳剂 给药途径：静脉注射 规格：25MG/50ML (0.5MG/ML) 、50MG/100ML (0.5MG/ML)

二、研发背景 近年来，随着生活水平不断提高、老年人口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病。目前尚无有效的手段可以根治高血压，一旦患上将伴随终身并引起很多其他相关疾病。据国家卫生部统计，2003年中国居民高血压患病率为26.2‰，其中城市居民高达54.7‰，农村居民为16.4‰，患病率之高居各种慢性病之首。高血压患病率近年来在中国呈明显上升趋势，从1998年至2003年，几乎翻了一倍，农村居民患病率增长一倍有余。高血压正严重危害人类生活水平及健康。同时“一次得病，终身用药”的特点和庞大的患者群将为降压药物提供巨大的市场潜力。 根据流行病学资料，我国现有高血压患者2亿人，每年新发脑卒中200万人，新发心肌梗死50万人，死于心脑血管病300万人，每年主要心血管病的直接医疗费用达1300亿元，其中用于高血压的医疗费达366亿元。 在过去30年中，科研人员研究开发了几类新药：60年代的利尿剂，70年代的β-受体阻滞剂，80年代的钙通道拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）。经过多年的临床应用，这些药物治疗效果得到了临床医生及患者的肯定。但在临床应用过程中，这些药物的局限性也日渐明显。 在各类别抗高血压药物中，钙拮抗剂占有40%以上的市场，高居榜首。血管紧张素转换酶抑制剂的市场份额逐年缓慢萎缩，而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的市场份额则从2004年的11.50%快速攀升到2007年的24.65%。 类别 2004 2005 2006 2007 钙拮抗剂 44.7% 44.6% 43.2% 41.8 血管紧张素II受体拮抗剂 11.5% 14.8% 20.2% 24.6%

ACEi 22.7% 20.2% 17.7% 15.2% β-受体阻断剂 9.5% 9.9% 10.5% 10.2% 利尿药 2.9% 2.7% 2.7% 3.1% 从各品种的份额上看，2005年排名前5位的品种的份额为47.45%，2007年排名前5位品种的市场份额为44.33%，可见该市场的集中度较高。在2007年前20位品种中，钙拮抗剂有6个，占40.21%的市场份额；血管紧张素转换酶抑制剂有5个，占22.76%；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂有3个，占10.71%；β-受体阻滞剂也有3个，占8.48%。 排名 药名 2005年 2006年 2007年 1 氨氯地平 17..0% 16.4% 14.5% 2 硝苯地平 10.80% 11.0% 10.6% 3 缬沙坦 2.9% 6.1% 7.9% 4 非洛地平 6.2% 5.7% 5.7% 5 氯沙坦钾 7.6% 6.7% 5.5% 6 厄贝沙坦 2.9% 4.0% 5.2% 7 贝那普利 5.8% 5.2% 4.8% 8 尼莫地平 4.9% 4.3% 4.3% 在整个抗高血压药物医院市场中钙拮抗剂占据40%以上的市场份额，排在各类药物首位。 钙拮抗剂可用于各种程度的高血压，尤其适用高血压或并发稳定型心绞痛的老年患者。但心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂；不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂。临床治疗高血压应优先选择钙拮抗剂的长效制剂。资料显示，第一代CCB为原始型药物，包括硝苯地平，维拉帕米和硫氮卓酮，因其作用持续时间短，又称短效CCB。第二代CCB药物动力学特征有所改善或血管选择性有所提高。本类药物存在的问题是，生物利用度仍较低，谷峰血浆浓度波动大，作用的突然消失而导致可能的疗效快速消失，临床效应仍不一定。第三代CCB为特殊的长效制剂，其分子结构本身作用持续时间长，疗效不受胃肠功能和食物的影响，也可以和绝大多数药物一起服用。

三、研究进展 丁酸氯维地平是由英国AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。本品为注射乳剂，用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。 在近10年中，尚无静脉注射的抗高血压新药上市。本品是第一个静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。在美国获准上市是基于其对1406例治疗和手术患者6项Ⅲ期临床研究的结果。所有Ⅲ期临床研究均符合其主要终点指标。本品起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和（或）肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。 该品作为一种新型静脉注射用抗高血压药，代表了当前高血压治疗中的一大进步，其可以在危重病护理中快速、精确地控制血压。来自急诊室、手术室和重症监护室的综合资料显示，丁酸氯维地平的上市，将为医生控制患者血压时提供新的、重要的临床手段。 本品国内尚无制剂进口。因专利限制，本品国内尚无申报，不过已经有单位进行合成研究，并有原料成品对外销售。 本品25毫克/50毫升/支 10支/盒，美国售价为3000美金，约合人民币2万。

四、临床试验 1、心脏手术中氯维地平与安慰剂对照，考察降血压临床效果 152名计划进行心脏手术的患者，当前或近期患有高血压。分别进行氯维地平和安慰剂治疗。研究结果表明：患者给以氯维地平，治疗成功率为92.5%，治疗失败明显较低，约7.5%，而安慰剂对照组治疗失败为82.7%。氯维地平在中间值6.0min即实现目标血压，氯维地平给药期间心率稍有升高。每一组的不良反应类似。表明氯维地平可以有效的降低血压，达到目标血压水平，同时耐受性良好。 2、比较在治疗心脏手术患者急性高血压中氯维地平、硝酸甘油、硝普钠、尼卡地平的疗效 心脏手术期间急性高血压难以处理，并可能影响患者。在评估氯维地平在高血压患者手术期间处理安全性的试验中，对比氯维地平、硝酸甘油、硝普钠、尼卡地平的安全性与有效性。 三组预期、随机、公开平行对比研究中，分别分析在61个临床中心进行的心脏手术患者应用氯维地平、硝酸甘油、硝普钠、尼卡地平的数据。共计招募1964名患者，其中1512名符合试验标准。患者被随机分成三组平行对比处理试验组。主要的试验终点是30天内死亡发生率、心肌梗死、中风或肾功能紊乱。 研究结果显示：对比其他处理方式，氯维地平治疗组心肌梗死、中风或肾功能紊乱的发生率与其他治疗组没有差异。氯维地平治疗组死亡率与硝酸甘油或尼卡地平组无差异，硝普钠治疗组患者的死亡率较氯维地平治疗组的死亡率明显较高（P=0.004）。在将血压维持在预期的血压范围内，氯维地平较硝酸甘油或硝普钠更为有效，与尼卡地平相当。但是当血压范围狭窄时，与尼卡地平相比较，氯维地平较少发生偏出血压范围的情况。 试验结论：对于治疗心脏手术期间患者的急性高血压，氯维地平是一种安全有效的降血压药物。 3、治疗难治性高血压 据中国医药报讯 最近完成的一项名为VELOCITY的研究显示，对于合并肾功能不全或急性心力衰竭的严重高血压患者，氯维地平可能是一种有前景的药物。 VELOCITY是一项多中心，开放标签临床研究，入选126名严重的高血压患者(持续收缩压>180毫米汞柱)。患者接受氯维地平静注2毫克/小时，≥3分钟，然后根据需要每3分钟倍增剂量，达到最大32毫克/小时，持续18～96小时。每例患者预先设定最初的收缩压靶标范围，要求30分钟内达到靶标。 研究入选了24名肾功能不全患者。多数患者在30分钟内达到最初靶标范围，并可有效维持18小时。另外，研究中没有患者发生低血压。 研究还入选了19例急性心力衰竭患者。这些患者平均至ITR的时间为11.3分钟，开始治疗3分钟内低于ITR的患者数为0。在剂量滴定期间，3分钟时平均收缩压下降7%，30分钟时下降24%。18小时的时候，氯维地平平均输注率为8毫克/小时，有16例患者的收缩压由基线下降50毫米汞柱。

五、相关的钙拮抗剂 现简要介绍位于前三的钙拮抗剂抗高血压药物 1、氨氯地平 属于第三代钙拮抗剂。辉瑞公司的产品称“络活喜”，于1992年7月31日获FDA批准上市。该药于1993年投放中国市场，于1993年12月1日在中国获得的药品行政保护，已于2001年6月1日期限届满。2004年该药位居全球畅销药排名的第4位，世界性销售额达44.63亿美元，增长3%。2007年销售30.01亿美元，同比大幅下降了38%。该药半衰期长达35～50小时，口服一次可缓和平稳降压。该药在降压的同时可控制心肌缺血，改善心绞痛发生，并对心肌无负性肌力作用，所以对房室传导阻滞伴有高血压的病人，使用此药无顾虑。故心力衰竭病人合并患有高血压和心绞痛时，该药为首选。2007年在中国整个抗高血压药物医院市场中氨氯地平占据14.53%，排在钙拮抗剂类药物第一位。在中国氨氯地平市场中，美国辉瑞有限公司的产品（商品名：络活喜）占据了62.25%的市场份额。其他国产品牌只能争夺余下三成多的市场。这其中以北京赛科制药有限公司最为突出，该公司产品（商品名：压氏达）占有16.92%的市场份额，其他品牌如：安内真（苏州东瑞），麦利平（陕西超群）兰迪（扬子江药业）等。 2、硝苯地平 拜耳公司产品的商品名为Adalat，于1985年11月27日获FDA批准上市，多年来稳居全球畅销药行列，2000年为第41位，1999年为第38位。2005年世界性销售额为6.59亿欧元。辉瑞公司的商品名为Procardix，于1989年9月6日获准上市。全球畅销药排名由1999年的第86位下落至2000年的第161位，2000年世界性销售额为3.12亿美元。2007年在中国整个抗高血压药物医院市场中硝