药物设计学课件 第四章 药物设计原理和方法

b 灵活运用与先导物相关的生物化学知识
根据分子中的官能团或片段与生物体系间可能的相互作用，预测化合物的生 物化学行为，如某一化合物的代谢物从结构上可预测，可采取措施加快或延 缓其降解来改变作用效果。
c
结构参数的运用与取代基的选择
E型，Z型，平伏键，直立键，取代基定位的合适程度与优化选择 计算机辅助药物设计
1.1 优化前的准备工作
a 清楚先导化合物的性质 物理化学性质，生物活性，作用机制，靶点，副作用，ADME等 b 明确优化目的，确定优化目标 提高活性，减少副作用，解决ADME等 c 制定具体路线 依据目的，遵循一定原则，制定路线，有计划有步骤的进行
1.2 优化的准则
a 准确利用最小修饰原则
优先设计与先导化合物结构相近的类似物，或是结构仅作微小变化
d
从经济和快速角度考虑
易于合成，原料易于购买等
第二节 拼合原理（Combination Principles） 拼合原理
将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物 或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作 用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治 疗作用。
多数情况是将两个药物结合在一起，有时将其称为孪药（Twin Drugs）
例
中枢神经递质γ-氨基丁酸（GABA）是介导抑制中枢神经系统的重要内源性物质，分子 中有4个克旋转的键，克产生多种构象，用成环的方法来进行构象限制，固定了柔性分子 的活性构象，可得到强效GABA激动剂，如THIP是一种强效GABA激动剂。 O NH O N NH2 HO HO GABA THIP
侧链碱性氨基被哌啶所取代，能够改变原化合物的性质，得到具有新活性的衍生物。 抗组胺药苯甲嗪，氯环嗪，甲氯嗪都由苯海拉明而来
普萘洛尔 β-肾上腺拮抗剂
3.5 基团电性的改变
当分子的取代基发生改变时，常常伴随着电荷在分子内的再分配，基团产 生的作用主要是诱导效应和共轭效应，这些作用会引起分子整体电性的改变， 并导致分子物理化学性质的变化，从而影响化合物的活性。 电子接受体： 电子供体： -NH2, -NR2, -NO2, -CN, -COOH, -CHO, -COOR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, 炔基 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO同时具有正诱导效应 增加共轭体系电子 云密度的基团： 同时具有负诱导效应 -O-, -S-, -CH3, -CR3 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -SO2R, -CF3
H2N N H
肼基哒嗪
N
N
O OH
N H
普萘洛尔
血管舒张作用
β-受体阻断作用
普其他洛
利用具有血管扩张功能的肼基哒嗪骨架与普萘洛尔结合得到普其他 洛，既可以作用于β-受体具有强的β-受体阻断作用，同时具有扩血 管作用，二者结合，降压作用明显。
药效结构的拼合
N CH3 H N NH2 Tacrine H3C CH3 N NH2 Huperzine A
3.2 环结构的改变
常用的方法包括不影响原化合物环体系部分整体复杂性的条件下的类似 物转换法，即链环之间的转化、环的扩大或缩小等环转化修饰；对原化合物 进行初步的结构简化，最后确定产生生理活性所必须的最小结构单元的分裂 变换法以及用形成或引入新环的方法、固定原化合物结构的连续变换法。这 里只介绍类似物转换法。 3.2.1 开环法得到环状化合物的类似物 将环打开可得到相应的开环衍生物，只有在两种情况时可能保持活性： a 药物在体内代谢成环而显效，开环物可看作前药； b 开环物在体内具有与环状化合物类似的构象(拟环状化合物)
生物电子等排 当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似 （bio-isosterism） 的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物 电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异， 但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关 的生物效应。
4.1.1 生物电子等排修饰结果分析 在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换应考虑如下方面：基 团的大小和形状，包括键角、两面角、在空间的位置和杂化的相似性；电 性的分布，如可极化性、偶极、电荷的离域性和氢键的形成能力；分子的 分配性、化学反应性、代谢转化的异同性等。
上述两个化合物对蛋白激酶显示出强的抑制作用
Piceatannol对蛋白质丝氨酸激酶具有抑制作用，可用于白血病治疗，研究发 现，其对称性异构体的活性提高了4倍。
OH OH OH Piceatannol HO
OH OH
HO
C2对称轴
OH
Piceatannol异构体
2.3 存在的问题
利用拼合原理进行药物设计虽然有许多成功的例证，但仍存在一些问 题，主要包括以下几点： 1. 相对于单活性化合物而言，拼合设计困难很大，成功率较低； 2. 药物经拼合后结构改变，不再被受体所识别和结合，导致生成无活性 的产物，有时甚至导致完全相反的结果； 3. 两者的拼合有可能导致无法预知的毒副作用，导致研究失败； 4. 拼合的两部分的活性强度匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或 拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到真正的适配 拼合方法在心血管系统和胃肠道系统药物方面应用较多，在中枢神经系 统方面应用较少
例
向内源性活性物质分子中引入大体积基团，使分子和受体作用变化，甚至由激动剂变 为拮抗剂。 用异丙基取代α-肾上腺素受体激动剂去甲肾上腺素的N上氢原子，得到的异丙 肾上腺素为β-肾上腺素受体激动剂，再将3，4-二羟基苯基基团用萘环取代并 稍加修改后得到的普萘洛尔为β-肾上腺拮抗剂。
OH HO HO 去甲肾上腺素 α-肾上腺素受体激动剂 NH2 HO HO 异丙肾上腺素 β-肾上腺素受体激动剂 OH H N O OH N H
例
R O N H O OH
R IC50 / nmol L-1 R NH2 IC50 / nmol L-1
H 6300
Me 3700
Et 2000
n-Pr 180
n-Bu 300 CH(Pr)2 13
CH2CHMe2 200
CH(CH3)CH2CH3 10
CH(Et)2 1
O
神经氨酸苷酶抑制剂的抑制作用随取代基的增加呈抛物线型
b 饱和现象
随取代基碳链的增加，活性不规则的增加，在一定条件下达到“饱和”状态，即活 性不再随取代基碳链的增加而增加
c 交替变化 取代基为奇数和偶数碳原子时，对活性有交替的影响
例
羟基苯乙酮衍生物对白三烯β4的拮抗作用
O
OH N N N N H
n O n 抑制率 / %
3 28
4 17
5 56
6 13
例
抗疟疾药环氯胍在体外无活性，在体内生成代谢物环氯胍而具有活性，且半 衰期延长
NH2 NH2 Cl N H N 氯胍 无活性 N NH2 Cl N N 环氯胍 有活性 N NH2
钾离子通道开放剂色满卡林开环后，活性降低（60％）
N NC O 开环物 O OH
N NC O
O OH
色满卡林
3.2.2 通过成环得到新的衍生物 开链结构的环合或在原化合物中引入新的环系，成环后减少并限制了分子的 构象，多样性减少，特异性增加。
双分子孪药
NO2 C2H5OOC H3C N H COOCH3 CH3
Nitrendipine
NO2
H 3C
H N
CH3 COOC2H5
C2H5OOC H 3C N H
COO(CH2)4OOC CH3 NO2
BDHP
钙离子通道拮抗剂 硝苯地平的二聚体BDHP的活性比单体增加了近10倍
双效作用孪药
2.2 应用实例 协同孪药
贝诺酯的设计：阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合
CO2H HO CO NHCOCH3 Paracetamol O NHCOCH3
+
OCOCH3 Aspirin OCOCH3 Benorilate
阿斯匹林分子中的羧基对胃黏膜有刺激性，长期服用引起溃疡；对 乙酰氨基酚中的酚羟基易导致肾脏毒性，将前者的羧基与后者的酚 羟基成酯，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后，又重新分解为 原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，剂量小，毒副作用大大降 低。
2.1 拼合操作
连接方式 拼合的两个分子可以利用不同的连接基连接，以调整两个药效团 间的空间距离。 柔性连接，刚性连接
柔性连接
O
刚性连接
NH
n
NH
H2N
N H HN
O N H
NH
N H
N H
N H
N H
作用于DNA的吖啶类双嵌插剂
相同孪药与双效作用药物 两个连接的分子相同，称为相同孪药 两个连接的分子不同，称为相异孪药，也称双效作用药物 化合物类型 利用拼合的方法可得到两类化合物 一类一般在体外无生物活性，进入体内后，经相关酶分解成原来的两种 作用，分别发挥相应的药理作用（相当于前药），从而改善药学和药物 动力学性质 另一类在体内不分解，以整个分子起作用，进行多靶点调节，即多靶点配 体药物，能选择性的同时作用于同一疾病的多个不同靶点。
降低共轭体系电子 云密度的基团：
同时具有负诱导效应
第四节 生物电子等排原理（ Bio-isosterism Principles ）
4.1 生物电子等排的基础
电子等排 （isosterism） 最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似 性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同 排布的电子，则互为电子等排
第四章 药物设计的原理和方法
拼合原理 局部修饰 生物电子等排 本章内容 前药原理 软药设计 是药物设计的基本原理和方法，属于先导化合物优化
目的
通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、具有特异性并且易服 用、化学稳定、方便易得的目标物。
第一节 药物设计的基本原则
3.1 同系物变换
特点
常用，操作简便易行，无固定规则 ，对化合物药理性质影响不大， 主要通过ADME而改善药物的作用强度。 如 烷基链的增长或缩短，在杂原子或芳香环上引入烷基链等
不同先导物碳链的改变对活性的影响不同，一般有下述几种情况： a 抛物线型增长
随着取代基碳链的增加活性增加，到一定程度后，活性下降，活性随碳原子增加呈抛 物线型
O
他克林
石杉碱A
H2N
他克林和石杉碱A均为乙酰胆碱酯酶抑制剂
分子的对称性
当酶具有同型二聚体或四聚体时，其活性部位也具有高度的对称性，这时，具 有对称性结构的抑制剂可以酶的对称性部位结合。
O
H N
O
O
H N
O
N H
N H
N H
N H
C2对称轴 Bisindolylmaleimide
C2对称轴 Bisanilinophthalimide
例
儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂托卡朋有助于抑制左旋多巴脱羧，但肝 损伤较严重，它的插烯衍生物无此副作用。
O O2 N HO OH 托卡朋 O2N HO OH 托卡朋的插烯衍生物 CN O N
3.4 具有空阻效应基团的引入
体积较大的基团的引入会导致分子与酶或受体的相互作用受阻，造成生物 活性的改变。
Cl H N N N N N N Cl N N Cl
苯海拉明
苯甲嗪
氯环嗪Biblioteka Baidu
甲氯嗪
3.3 不饱和基团的引入
生物活性分子中引入多重键可改变分子的电性、立体化学性质、分子构 型和构象等，从而影响药物的生物活性、代谢以及毒性。引入多重键的具体 方法有：在饱和链上引入双键；形成插烯物，如插入乙烯基，乙炔基、亚氨 基、苯基、芳杂环等。
第三节 局部修饰（Local Manipulation）
局部修饰也称局部变换，在先导化合物结构改造中使用 较多，包括与空间位置相关的分子的改变、具有空间障碍的 大体积基团的除去或改变、基团位置或方向的改变等；与分 子物理化学性质相关的柔性－刚性的互换、饱和碳原子数的 改变、链状化合物的闭环以及环的开裂、双键或不对称中心 的引入，功能基的引入或去掉、分子的电荷分布或状态的改 变等。
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d 活性逆转 低数碳链和高数碳链的作用模式正好相反
例
肾上腺素衍生物，N-烷基取代基在低碳烷基取代时有升压作用，在高 碳烷基取代时有降压作用。
OH HO HO
H N
R R 升压 降压
H ++ -
CH3 ++ -
C2H5 + +
n-C3H7 +
CH(CH3)3 n-C4H9 ++ ++
CH2CH2(CH3)2 ++