儿童巨细胞病毒感染

儿童巨细胞病毒感染
人巨细胞病毒（HCMV），正式命名为人疱疹病毒 5 型（HHV-5），其感染在我国极其广泛，一般人群 HCMV 抗体阳性率为 86%～96%，孕妇 95% 左右，婴幼儿期为 60%～80%，原发感染多发生于婴幼儿时期。

虽然 HCMV 是弱致病因子，对免疫功能正常个体并不具有明显致病性，绝大多数表现为无症状性感染；但是，HCMV 是引起病理性和生理性免疫低下人群，包括发育性免疫缺陷的胎儿和新生儿发生疾病的常见病原，亦是导致艾滋病和器官、骨髓移植患者严重疾病和增加病死率的重要病因之一。

1、什么情况下考虑可行巨细胞病毒相关检查？
当患儿出现发热、咳嗽、黄疸、肝脾大、淋巴结肿大等表现，尤其是出现在 6 个月以内的患儿时；
相关检验发现肝功转氨酶、胆红素升高、血常规示淋巴细胞升高、血细胞形态示异型淋巴细胞升高、胸片示肺间质改变等；
有输血、器官移植、艾滋病、免疫缺陷病、先天性畸形等病史；
母亲孕期有原发感染或再发感染的新生儿、大剂量或长期应用免疫抑制剂或糖皮质激素治疗者。

有以上情况时，可行巨细胞病毒相关检查，如巨细胞病毒抗体、巨细胞核酸定量、pp65 等。

2、巨细胞病毒感染诊断标准：
具备活动性感染的病毒学证据：
1.HCMV DNA 定量：高 HCMV DNA 定量提示活动性感染；
2.特异性抗体：IgG 抗体从阴性转阳性表明原发感染，双份血清
抗 HCMV IgG 滴度≥ 4 倍增高或 HCMV IgM 阳性提示近期感染；
3.PP65 阳性
临床上又具有 HCMV 相关表现，如黄疸、脾大、肝酶升高等，排除现症疾病的其他常见病后可作出诊断。

3、患有巨细胞病毒感染后，抗病毒药物应用指征：
①有明显 HCMV 性疾病如黄疸型或淤胆型肝炎、间质性肺炎、脑炎和视网膜脉络膜眼（可累及黄斑而致盲），尤其是免疫抑制个体如ARDS 患者。

②移植后预防性用药。

③有中枢神经损伤（包括感音神经性耳聋）的先天感染者，早期应用可防止听力和中枢神经损伤的恶化。

4、抗病毒药物的治疗方案及注意事项：
(1) 更昔洛韦（GCV）：为首个获准应用的抗 HCMV 药物，目前仍然为首选。

需静脉给药，诱导治疗：5 mg/kg（静滴＞1 h），q12 h，共2～3 周；维持治疗：5 mg/kg，1 次 /d，连续 5～7d，总疗程约3～4 周。

注意事项：
①5% 葡萄糖或生理盐水皆可，最终滴注浓度不超过 10 mg/ml，滴注速度不少于 1 h。

②特殊人群用药：肾功能不全时静脉滴注给药剂量调整需计算肌酐清除率 (ml/min) ，给予相应剂量调整。

③特殊疾病状态：严重中性粒细胞减少中性粒细胞绝对计数 (ANC)＜500/ul、严重血小板减少 (血小板计数＜25000/ul) 患者，以上患者不得使用本药。

用药期间应监测血常规和肝功，粒细胞减少重者可给予粒细胞集落刺激因子，若需再次治疗，仍可使用原剂量或减量，或联合应用集落刺激因子以减轻骨髓毒性。

(2) 缬更昔洛韦 (VGCV)：是更昔洛韦的 L- 缬氨酸酯，口服后在肠壁和肝脏中被代谢为活性形式（GCV） , VGCV 具有约 60% 的口服生物利用度。

VGCV 现在已经取代了口服 GCV，口服或静脉注射 6 周缬更昔洛韦是治疗症状性 CMV 感染的普遍疗法。

有研究表明，用缬更昔洛韦治疗有症状的先天性 CMV 感染新生儿，15～16 mg/kg，1 次 /12 h, 其治疗依从性更好，6 个月疗程比 6 周疗程的治疗效果好, 对患儿远期听力和神经发育有较好的改善作用。

用药期间需监测血常规及肝功。

(3) 膦甲酸：为焦磷酰胺类似物，能抑制病毒 DNA 聚合酶活性，为抗 CMV 二线治疗药物，肾毒性大，不推荐用于普遍性预防和抢先治疗。

儿童一般作为替代用药，特别是单用 GCV 仍出现疾病进展时，可单用或与 GCV 联用。

国外介绍儿童参照成人方案：诱导治疗：60 mg/kg，每 8 小时一次 (持续静滴 1 h)，连用 2～3 周；免疫抑制者需维持治疗：9 0～120 mg/kg，1 次 /d。

维持期间疾病进展，则再次诱导或与 GCV 联用。

注意事项：
①使用以前及使用期间患者应水化，静脉输液（5% 葡萄糖或生理盐水）量为 2.5 升 / 日，并可适当使用噻嗪类利尿药。

②对于肾功能不全者按肾功能调节剂量；使用本药期间必须密切监测肾功能，根据肾功能情况调整剂量，做到给药个体化。

③本药可引起低钙血症，与已知能影响血钙的药物合用时应慎重。

5、新生儿先天性巨细胞病毒感染的诊治
巨细胞病毒可通过哺乳、输血、胎盘、产道、呼吸道等方式传播，但对于先天性巨细胞病毒感染，主要是通过胎盘和脐血传播。

（1）先天性巨细胞病毒感染的症状，按严重程度划分：
①中～重度症状：
a. 存在先天性 HCMV 感染的新生儿可存在多种表现：如血小板减少、肝脾肿大、发育迟缓、肝炎 (转氨酶升高或胆红素升高) 、肺炎。

b. 中枢神经系统受累症状: 如小头畸形、脑室增大、颅内钙化、脑室周围异常回声、皮层或小脑发育畸形、脉络膜视网膜炎、感音神经性耳聋或脑脊液中 HCMV-DNA 阳性。

②轻度症状：
仅有 1～2 个孤立和轻微的先天性 HCMV 感染相关症状, 如肝脏轻度增大、血小板水平轻度降低或丙氨酸转氨酶轻度升高。

③仅存在感音神经性耳聋：无明显的 HCMV 感染症状, 仅存在感音神经性耳聋 (听阈≥ 21 分贝) 。

④无症状：无明显的先天性 HCMV 感染症状并且听力正常。

（2）如何诊断新生儿先天性 HCMV 感染：新生儿出生后 2 周内的唾液或尿液样本以及血液检测出 HCMV-DNA 阳性。

（3）治疗对象：以中～重度先天性 HCMV 感染症状的新生儿作为治疗对象, 在生后 1 个月内开始治疗；不推荐对无症状新生儿进行治疗。

（4）治疗药物推荐：更昔洛韦, 每次 6 mg/kg, 每 12 h 1 次, 静脉注射。

疗程 6 周。

（5）治疗期间的监测：①血中性粒细胞检测: 开始治疗时每周监测 1 次, 连续 4 周, 然后每个月监测 1 次, 直至治疗结束。

②转氨酶水平检测: 开始每 2 周 1 次, 然后每个月监测 1 次。

（6）随访：①治疗开始后应尽早进行眼科检查，且根据眼科医生建议定期复查。

②3 岁前每 6 个月进行 1 次听力测试，3 岁后每年进行 1 次听力测试，直到度过青春期 (10～19 岁)。

③1 岁前开始生长发育评估可能对一些有症状的先天性 HCMV 感染患儿有一定帮助。

6、产后乳汁 HCMV-DNA 阳性的母亲是否可以哺乳？
当母乳 HCMV-DNA 阳性时，母亲血清 HCMV-IgG 阳性者可以直接对足月新生儿哺乳；最好不要将未经处理的新鲜母乳直接喂养 <3
2 周胎龄或出生体重 <1500 g 的早产儿；建议通过冷冻或巴氏消毒处理 HCMV-DNA 阳性新鲜母乳后再哺乳。

7、阿昔洛韦能用于儿童巨细胞病毒感染的治疗吗？
不推荐使用，有研究表明，更昔洛韦能够更有效的治疗 HCMV 疾病，对 HCMV 疾病的总有效率、治愈率明显优于阿昔洛韦。

此外，阿昔洛韦可引起急性肾功能衰竭。