肯尼迪病基因诊断及临床特点
肯尼迪病患者的临床及电生理分析1例
３４．２２５
２０１０年 ２月 １ ［］上 午 ８：３０， 城 Ｉ 疾 病 预 防控 制 心 通 过 网络 疫 情 搜 索 ，发 现 １例 临床 诊 断 狂 犬 病 病 例 ，为 济 宁 市 传 染 病 医 院报 告 。接 剑 疫 情 后 ，市 疾 病 预 防 控 制 巾心 立 即 派 ３ 流 行 病 学 人 员 进 行 了现场 流行病学渊查 ，结果女ｌ１下 。
病 历 资 料 患 者 ，男 ，４５岁 ，于 ２０１０年 ４月 １２ 日
因进 行 性 四肢 无 力 ，肌 肉 萎 缩 ，入 住 本 院 神 经 内科 。 该 患 者 以 双 下 肢 近 端 无 力 起 病 ，渐 累及 双 肢 及 远 端 ，逐 渐 ｍ现 四肢 肌 肉萎 缩 ，蹲 起 渐 日可难 ，行 走 如 鸭 摆 。查 体 ：神情语 利，双 眼活 动灵 活，伸 舌 居 Ｉ１１， 示 ｌ 齿＿Ｆ常 ，咽反射 略迟钝 ，乳房 发育 女性 化 ，自诉有件 功能 障碍 ，至 今未 育。感觉 检 查 基 本 常 ，双 上 肢 近 端 肌 力 四级 ，双 下 肢 近端 肌力 ３＋级 ，四肢 近 端 肌 容 积 减 小 ，肌 肉松 弛 ，四肢 远端 肌 肉萎 缩 ，以双 手 为著 ，四肢腱反 射减 低或 引不 出，病 理征 未 引 出 。人 院 后 查 肌 酶 示 磷 酸 肌 酸 激 酶 明 增 高 。
参 考 文 献 １ 鲁 明 ，樊 东 升 ，张俊 ，张 华 纲 ．肯 尼 迪 病 患 者
２７例 临 床 特 点 ．中 华 神 经 病 杂 志 ，２００８，７：
４５２ — ４５４．
２ 鲁明，张俊，郑菊 阳，等．１２例肯尼迪病患者 肌 电 图 和 神 经 电 特 点 ．中 华 神 经 免 疫 学 和神经病学杂 志，２００８，１５：１８７—１８９．
中医药治疗肯尼迪病疗效观察1例
中医药治疗肯尼迪病疗效观察 1例摘要：肯尼迪病是一种少见的X连锁的神经遗传变性疾病，属于临床罕见的疑难病症，证属中医“痿证”范畴，陈远芬、黎广宗医生在喻清和教授的指导下，通过观察1例基因确诊的患者，以“益气健脾，补益肝肾”法治疗本病，患者长期服用中药，随访数年，所用方药可延缓肯尼迪患者症状进展，改善患者的生活质量。
关键词：中医药；肯尼迪病；疗效1.病案资料：何某，男，63岁，主诉“肢体乏力、麻木感15年余，加重3年。
”患者于2004年始无明显诱因出现肢体麻木感间作，同年提一般重物（约10斤）上3楼时发现肌力较前下降，但平地行走与以往无区别，不以为意。
随后无提物状况下上楼梯超过四层觉费劲，并觉肢体乏力、麻木感渐进加重，上肢上举无力，握拳有力，不能持续长距离行走，走路有“踩棉花”感，并出现双上臂震颤，舌肌萎缩伴有震颤。
2010年6月至佛山市第一人民医院就诊，诊断“多发性周围神经病”，予维生素E、辅酶Q10、甲钴胺等治疗症状改善不明显。
2010年10月至广州医学院第二附属医院住院，肌电图结果提示：四肢、双侧胸锁乳突肌、舌肌显神经源性损害，运动及感觉纤维均累及。
考虑“肯尼迪病”，因当时该院无基因检测，患者出院后至中山大学第一附属医院就诊，经AR基因CAG重复序列检查确诊“肯尼迪病”。
间断行改善循环、营养神经、高压氧等治疗，自觉肢体麻木可暂时改善，但随后反复，而肢体乏力未能得到有效改善。
2014年初上述症状有所加重，不能久站久行，连续行走约400米需停下休息，上下楼梯易疲倦，经西药治疗效果不佳，曾外院中药治疗，具体不详，服药期间症状有好转。
2014年6月至我院中医科就诊，查CK:2106U/L，查体：神志清，言语清，对答切题，查体合作。
双侧额纹、鼻唇沟对称无变浅，伸舌居中，舌体萎缩，伴有轻微颤动，双上肢震颤，双上肢近端肌力5-级，双上肢远端肌力5级，双下肢肌力5-级，四肢肌张力正常，四肢肌肉未见明显萎缩，四肢末梢痛温觉减退，深反射减弱，病理反射未引出。
肯尼迪病1例报告
ｍ ｇ ， 甲氨 蝶呤 ４片治疗 １ Ｗ后 因化验 肌酶下 降 ， 强 的松 减至 ３ ０ ｍｇ ， 继续应用 １ ０ ｄ后 复 查肌 酶再 次增 高 ， 强 的松 加 量至 ３ ５ ｍ ｇ维持 ， 复查肌 酶下 降 ， 患者 自觉服 用激 素 及 甲氨蝶 呤
期 间肌无力症状有所 改善 。后来于 ２ ０ １ ４年 １月 因咀嚼无力 加重 ， 吃饭 时间延长 ， 食物 易残 留于颊部 与牙 龈之间 ， 在 我 院
Ｈｇ ， 神 志清 ， 精神 可 ， 查体 合作 ， 步行 人 院。全身 皮肤 粘膜 未 见 黄染 ， 双侧 瞳孔等大等 圆 ， 直径约 ３ ｍ ｍ， 对光反射灵 敏 ， 眼 球 活动 自如 。鼻唇 沟无 变 浅 ， 伸舌 居 中。颈静 脉无 充盈 ， 颈 动脉未见异常搏动 ， 气管居 中 ， 甲状腺无肿 大 ， 双侧 乳房 明显 增大， 双肺 呼吸 音粗 ， 未 闻及 干 湿性 哕 音 。心音 低 钝 ， 心 率 ８ ７次／ 分， 律齐 ， 未闻及心脏杂 音 ， 腹部 平软 ， 无 压痛 、 反跳 痛 及 肌紧张 ， 肠 鸣音正 常。双下 肢无 浮肿 。神经 系统 查 体 ： 神
差， 双上肢抬举 费力 ， 有肌 肉跳 动感 ， 无肌 肉疼痛 ， 无发热 ， 无 晨轻暮 重 ， 于２ ０ １ ３年 ６月 开始 患者感 双下 肢 酸困无 力逐 渐 加重， 于ｌ ０月出现咀嚼无力 ， 饮水呛 咳， 来我 院就 诊并住 院 ，
来 我院就诊并住 院治疗 。患者既往有 “ 高血 压病 ” 病史 ８ ｙ ， 血 压最高 １ ８ ０ ／ １ ３ ０ ｍｍ Ｈ ｇ ， 口服 “ 苯 磺酸 左旋 氨氯地 平 片” 控
以偏侧肢体无力起病的肯尼迪病1例
52中日友好医院学报2021年第35卷第1期Journal of China-Jcif)an Friendship Hospital,2021Feb,Vol.35,No.1以偏侧肢体无力起病的肯尼迪病1例吕朴-张晔琼2*，张麟伟2,董明睿：，田朝晖2,王晓平I,汪仁斌2(1.中日友好医院保健部三部；2.神经内科，北京100029)患者男性，56岁，主因“进行左侧肢体力弱5年，右上肢力弱1年”于2019年3月5日人院，患者5年前无明显诱因出现左上肢力弱，远端明显4年前逐渐出现左下肢力弱，自觉左足行走费力，上下楼、蹲起活动正常3年前发现双侧乳房发育。
近2年间断出现双侧腹部肉跳感。
1年前出现右上肢无力，手部力弱为主，伴双手小肌肉萎缩，手部用力时偶有麻木感近1年出现吐字欠清，偶有饮水呛咳。
患者肢体无力缓慢加重，症状无晨轻暮重、波动性特点。
否认记忆力及认知减退，无头晕、呼吸困难、二便障碍：既往史、个人史及家族史：高血压、脂肪肝病史。
间断少量饮酒30年其母70余岁时出现肢体无力、震颤，未行基因检测，当地医院诊断“小脑萎缩”其他近3代直系亲属无类似肌无力病史。
内科系统査体：心、肺、腹部查体未见异常，男性乳房发育。
神经系统查体：神清，构音障碍，舌肌萎缩，可见舌肌纤颤。
感觉系统查体无异常。
颈屈肌肌力3级，双上肢肌力4级，左下肢4+级，右下肢5级；双侧肩胛带肌及前臂肌肉轻度萎缩；双手大小鱼际肌、骨间肌明显萎缩；双侧肌张力正常，四肢腱反射未引出，可见双上肢肌束震颤及姿势性震颤。
双侧共济试验稳准，双侧病理征阴性。
入院后实验室检查：空腹血糖：6.28mmol/L,肌酸激酶(creatinekinase,CK)1435IU/L O肿瘤筛査、免疫学检查、性激素水平、脑脊液常规及生化均正常。
血清及脑脊液副肿瘤抗体、神经节昔酯抗体阴性。
肌电图提示广泛神经源性损害，所测周围神经(双侧胫神经、左侧正中神经、左侧尺神经)感觉传导动作电位波幅减低。
肯尼迪病临床特征与CAG重复序列数目关系分析
肯尼迪病临床特征与CAG重复序列数目关系分析何炳接;何若洁;石磊;叶城辉;戴佳颖;梁银杏;卢锡林;姚晓黎【摘要】目的：分析35例肯尼迪病（Kennedy disease，KD）患者的临床特征及与CAG重复序列数目的关系，加强对KD的认识，避免误诊及延误诊断。
方法收集基因确诊的35例肯尼迪病患者的临床资料，包括临床症状和体征，血生化及性激素水平，肌电图，CAG拷贝数，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)评分量表等并进行系统分析。
结果 KD患者均为成年发病，平均(40.77±8.57)岁，42.9%有家族史，确诊病程平均(8.32±4.17)年，临床上表现为延髓和脊髓肌肉的萎缩和无力，伴有肢体震颤、口周肌肉跳动，部分可有内分泌功能及代谢紊乱。
肌酸激酶、甘油三酯、低密度脂蛋白、卵泡刺激素、泌乳素均明显升高，较健康均值有统计学意义（P值分别为：0.000，0.018，0.000，0.000，0.003）；CAG重复序列数目与发病年龄呈负相关(r=-0.549，P=0.001),与病情严重程度（ALS评分）无关（r=0.001,P=0.998）；ALS评分与病程呈负相关(r=-0.540，P=0.001)。
结论国内外KD患者的临床表型略有差别但临床特征基本一致，CAG重复序列数目决定患者发病年龄，但与病情轻重无关；病情严重程度与病程长短有关。
%Objective To analyze the clinical features of 35 cases of Kennedy's disease and the correlation be⁃tween clinical features and CAG repeat size to strengthen the understanding of KD and to avoid misdiagnosis and delayed diagnosis.Methods Clinical data, including clinical signs and symptoms ,serum lipid, serum sex hormone level,electro⁃myography, the number of CAGs and (amyotrophic lateral sclerosis muscular atrophy,ALS) rating scale were collected from 35 patients genetically diagnosed of Kennedy disease and proceed system analysis.Results Patients with KD were adult onset with the average age of (40.77 ± 8.57) years and the average confirmed course were (8.32 ± 4.17) years. Forty-two point nine percent of the patients had family history. Clinical features included medulla oblongata and spinal muscular atrophy and weakness, limbs tremor, perioral muscles twitch and endocrine function and metabolic disorders in some cases. Creatine kinase, triglyceride, low density lipoprotein, follicle estrogen and prolactin were significantlyin⁃creased compared to healthy adults (P:0.000,0.018,0.000,0.000,0.003). The number of CAG repeat was negatively correlated with the onset age (r=-0.549, P=0.001) but not associated with the illness severity (ALS rating scale) (r=0.001, P=0.998). ALS score was negatively correlated with course of disease(r=-0.540, P=0.001).Conclusions Chinese KD pa⁃ tients share similar clinical phenotypes with those of other races but exhibit slightly different clinical characteristics. The length of the CAG repeat influences age at onset but not the severity of disease. Severity of disease is related to the course of disease.【期刊名称】《中国神经精神疾病杂志》【年(卷),期】2015(000)009【总页数】5页(P547-551)【关键词】肯尼迪病;临床特点;三核苷酸重复扩增【作者】何炳接;何若洁;石磊;叶城辉;戴佳颖;梁银杏;卢锡林;姚晓黎【作者单位】广州市番禺区石楼人民医院内科广州510000;中山大学附属第一医院神经科;中山大学附属第一医院神经科;中山大学附属第一医院神经科;中山大学附属第一医院神经科;中山大学附属第一医院神经科;中山大学附属第一医院神经科;中山大学附属第一医院神经科【正文语种】中文【中图分类】R741肯尼迪病（Kennedy disease，KD），又称脊髓延髓肌萎缩症（spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA），是一种成年发病的X连锁隐性遗传性神经系统变性疾病，诊断有赖于雄性激素受体（androgen receptor，AR）基因CAG 重复序列的测定［1］。
Kennedy病的临床、电生理及病理特征分析(附2例报道)
ＣｈｎＪＮｅｒｉ ｉ ｕｏｍｍｕ ｏ ＆ Ｎｅ ｒｌ２ １ ，Ｖｏ． ９ ｏ ４ ｎｌ ｕｏ ０２ １１ ，Ｎ ．
・２ ３ ・ ７
Ｋｅ ｎ ｄ ｎ ｅ ｙ病 的 临床 、 电生理 及 病 理 特 征 分 析 （ ２例 报 道 ） 附
汪仁斌 刘尊敬 董 明睿 郝 莹 汪伟 毛坤 孙 少杰 严 莉
摘 要 ： 目 的 探 讨 Ｋｅｎ ｄ ｎ ｅｙ病 的临 床 、 经 电 生 理 及 病 理 特 征 。方 法 神 报 道 ２ 经基 因确 诊 的 Ｋｅｎ ｄ 病 、 征 、 电 图 和 神经 传 导 检 查 和 神 经 病 理 等 特 点 。 结 果 两 例 患 者 均 中年 发 病 ， 展 缓 体 肌 进 慢 。神 经 系 统 表 现 为 以 肢 体 近 端 无 力 和 延 髓 受 累 为 主 的下 运 动 神 经 元 瘫 痪 。血 清 性 激 素 水 平 正 常 ， 有 男 性 乳 但 腺 发 育 等 雄 激 素 功 能 低 下 表 现 。血 清 肌 酸 激 酶 轻 度 升 高 。肌 电 图呈 广 泛 神 经 源 性 损 害 ， 经 传 导 检 查 提 示 感 觉 神 神 经 动 作 电 位 波 幅 减 低 ， 反 射 异 常 ， 经 活 检 提 示 大 的有 髓 纤 维 减 少 。雄 激 素 受 体 基 因编 码 区 Ｃ Ｇ 重 复 数 大 Ｈ 神 Ａ 于 ４。结论 Ｏ
Ｋｅ ｎｄ 病 有 相 对 独 特 的 临 床 、 ｎ ｅｙ 电生 理 及 病 理 特 征 ， 诊 有 赖 于 雄 激 素 受 体 基 因编 码 区 Ｃ Ｇ 重 复 确 Ａ
ａ ｎ ｓｄｂ ｅ ｅｉ ａ ａｙ ｉ ｇ ｏｅ ｙ ｇｎ ｔ ｎ ｌｓｓ ｃ
基因确诊肯尼迪病1例
基因确诊肯尼迪病1例赵志刚，李润辉*（沈阳医学院附属中心医院神经内科，辽宁沈阳110024）［关键词］肯尼迪病；脊髓延髓肌肉萎缩症；运动神经元病；发病机制；临床特征［中图分类号］R746.4［文献标识码］B［文章编号］1008-2344（2018）01-0065-02 doi：10.16753/ki.1008-2344.2018.01.021患者，男，54岁，以“渐进性双下肢无力3年，加重伴言语不清2年”为主诉于2017年2月28日入院。
患者于3年前无明显诱因自觉双下肢无力，走路有踩棉花感，蹲起费力，之后上述症状逐渐加重，蹲起困难，尚能走路，可自理。
2年前患者出现言语不清，能听懂他人问话，能正确回答，偶有饮水呛咳。
于当地医院就诊，行心肌酶谱检测示：肌酸激酶（CK）略高于正常，肌电图检查不除外肌源性损害，未系统治疗。
为求进一步诊治来我院就诊。
患者曾确诊过梅毒，并按医嘱治疗（具体不详），否认其他疾病史。
已婚，无子女。
其表兄于50岁前亦出现过类似症状，表现为双下肢无力，肌肉萎缩，未诊治，现尚可行走。
查体：神清，言语不清，构音障碍，问答合理，双侧瞳孔等大正圆，双眼球各方向运动充分，无面瘫，双侧面部肌肉轻度萎缩，软腭上举有力，伸舌居中，可见舌肌萎缩及肌束震颤；双上肢肌力基本正常，双下肢肌力Ⅳ级，四肢肌张力基本正常；双上肢轻度肌肉萎缩，双下肢肌肉萎缩，未见肌束震颤（自诉平素有肉跳感觉）。
双侧感觉对称正常。
四肢腱反射减弱，以双下肢明显，肱二头肌、肱三头肌腱反射减弱。
男性乳房发育。
实验室检查：心肌酶谱：CK728U/L（40～200 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）27U/L（0～25U/ L），乳酸脱氢酶（LDH）166U/L（120～250U/L）。
空腹血糖6.36mmol/L（3.9～6.11mmol/L），糖化血红蛋白6.1%（4%～6%）。
梅毒血清TPPA试验（+），梅毒快速血浆反应素（-）。
性激素：正常。
针灸治疗具有家族分布特点的肯尼迪病1例
步态呈鸭步，舌淡胖有齿痕，苔薄腻，脉沉迟无力。 既往史：乳腺切除病史。西医诊断：肯尼迪病。中医 诊断：痿证。证属脾胃虚弱，肾精亏损。治则：调理 脾胃，舒筋活络，培元固本。取穴：①腹部及肢体穴 位；脐周四穴、上脘、中脘、下脘、天枢、养老、合谷、 曲池、伏兔、血海、足三里、梁丘。②督脉和膀胱经 穴：腰俞、腰阳关、命门、脊中、筋缩、至阳、身柱、膈 俞、肝俞、脾俞、肾俞、气海俞、大肠俞。操作：２ 组 穴位交替应用，针刺后在腹部脐周和背部相应位 置加艾灸盒。每个艾灸盒里放约 ２～３ ｃｍ 长的艾 炷，点燃艾炷，盖上艾灸盒盖，保留一定缝隙以保 证氧气供应和防止热量丢失。热度以患者耐受为 度。１ 周治疗 ３ 次，每次留针 ３０ 分钟。
在临床诊治过程中，笔者发现该患者发病呈 家族性分布，其父病故，死因不详，母亲健在。兄弟 ４ 人，其三哥于曾因双下肢无力，被疑诊过“运动 神经元损害”，后做基因检测，最终确诊为肯尼迪 病。曾间断口服和肌注过营养神经药物，效果不 显，现仍双下肢无力，拄拐行走，阳萎，乳房女性化 发育。其大哥有一过性摔倒病史，未予诊治。二哥 有癫痫病史，现亦双下肢无力，拄拐行走，也疑似 此病，未去医院诊治。
Ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ ｉｎ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｏｎｅ Ｃａｓｅ ｏｆ Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｋｅｎｎｅｄｙ Ｄｉｓｅａｓｅ
XU Jianjun１, ZHANG Wei２ 1 Hangu TCM Hospital of Tianjin Municipality Binhai New Area, Tianjin 300480, China; 2 Department of Acupuncture in Guang’anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences
SMA
SMA脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy 缩写：SMA)是指一组遗传性的神经性肌肉疾病。
各型都会对控制随意肌运动的叫作运动神经元的神经细胞构成影响。
SMA会造成位于脑底和脊髓的下级运动神经元分裂，从而使其无法发出肌肉进行正常活动所依赖的化学及电信号。
SMA主要影响患者的近端肌，即最靠近人体躯干部的肌肉。
控制胃、肠和膀胱等器官运动的非随意肌不会受到影响。
Ⅰ型和一些Ⅱ型患者可能还会伴有一种叫作肌纤维自发性收缩的异常舌部颤动。
SMA患者的听觉及视力正常，并且有正常的感官、情感和智力活动。
而且研究者还发现，患有SMA的孩子通常都比较聪明。
当基因有缺陷时，它们就无法正常地制造细胞活动所必需的蛋白质。
而当某一种蛋白质缺乏、太多、太少或是因为某种原因而无法正常工作的时候，一系列具有破坏性的后果就可能随之而产生。
就SMA而言，蛋白的这种异常性会使运动神经元无法发挥其正常的功能，并进一步导致运动神经元和肌肉的退化。
（最近的基因研究发现，运动神经元的死亡也许是因为缺少一种或几种蛋白，或者是它们不能完全发挥其功能而导致的。
）SMA是一种常染色体隐性遗传疾病，这就意味着患者的父母肯定都是致病基因的携带者。
当孩子从父母双方各获得一个这样的基因后，他就会感染上SMA。
尽管父母双方都是携带者，但是生下患病孩子的机率只有25%。
请看图示。
作为最普遍的遗传性疾病之一，任何年龄、种族和性别的人都有可能患上此病。
在每6000名新生儿中就会有1名患有此病，两岁前确诊的患儿中半数也都会很快夭折。
Ⅰ型SMA也被称作沃德尼格·霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann Disease)。
此病通常在孩子半岁前（多数在3个月前）可以得到诊断。
此外在孕期的最后几个月中也可能会有胎动减少的情况发生。
通常患有此型病的孩子无法抬头，吞咽困难，有些唾液分泌会出现障碍，肋间肌和附属呼吸肌也较弱。
由于用横隔膜呼吸，胸部会出现凹陷的症状。
肯尼迪病的生物化学与分子基础研究
肯尼迪病的生物化学与分子基础研究研究肯尼迪病的生物化学与分子基础引言：肯尼迪病，又被称为脊髓小角萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA），是一种常见的神经退行性疾病。
这种罕见的遗传障碍影响了脊髓运动神经元的功能，导致患者逐渐失去肌肉力量。
近年来，科学家们在肯尼迪病的生物化学和分子基础方面取得了重要突破，深入揭示了该疾病的发生机制，并为新治疗方法的开发提供了新线索。
一、核心遗传异常当我们开始探究肯尼迪病时，首先要理解该疾病背后的核心遗传异常。
肯尼迪病是由长串重复的DNA序列造成的，这个序列中复制了多次核苷酸“C”和“G”。
这个重复序列通常会出现在SMN1基因中。
SMN1基因编码着脊髓运动神经元特异蛋白（SMN），它在细胞内起到重要作用。
然而，由于这个重复序列的存在，SMN1基因会发生异常，导致肯尼迪病的发生。
二、蛋白质代谢障碍在肯尼迪病患者身体内，SMN蛋白的合成受到抑制。
事实上，正常的SMN蛋白水平对神经元的正常功能非常关键。
研究表明，SMN蛋白在维持神经元健康和功能方面起着重要作用。
当该蛋白不足时，神经元会逐渐退化和死亡，进而导致肌肉萎缩。
三、RNA处理异常另一个与肯尼迪病相关的关键因素是转录后修饰。
具体来说，影响SMN1基因转录后处理给予了大量关注。
我们已知，在正常情况下，参与核苷酸剪接过程中的一种小RNA分子（snRNA）可以帮助核苷酸正确剪接在一起。
然而，在肯尼迪病中，由于遗传缺陷影响了RNA处理过程中snRNA及其配体之间的相互作用，导致SMN蛋白产生障碍。
四、开发新治疗方法基于对肯尼迪病生物化学和分子基础的深入了解，科学家们正努力寻找新的治疗方法。
目前，已经有一些有效疗法正在得到推广。
1. 基因治疗通过使用基因传递工具，科学家们成功地将健康的SMN1基因导入患者体内，从而补充缺失的SMN蛋白。
这项治疗方法已经取得了一定的成功，并且已经开始在临床实践中应用。
虽然仍然存在挑战和不确定因素，但基因治疗提供了一种重要的希望。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
主堡匿堂苤查！Ｑ！Ｑ生！旦！！旦筮塑鲞箍！ｉ翅丛趔Ｍ鲤』ｇ！ｉ塑：墅匹！！堂塑！！：；Ｑ！Ｑ：！尘：塑：盟竖箜肯尼迪病基因诊断及临床特点谢曼青李晓光崔丽英刘明生李本红赵燕环【摘要】目的总结肯尼迪病的临床特点，以加强对此病的认识，减少误诊漏诊率。方法收集于２００５年７月至２００８年９月于北京协和医院门诊及病房就诊的１２例男性下运动神经元病患者的外周血，提取基因组ＤＮＡ，ＰＣＲ扩增目的基因后测序，收集阳性患者临床资料，分析并总结其临床特点。结果经基冈检测确诊的１２例肯尼迪病患者的雄激素受体基因第一外显子ＣＡＧ重复序列均＞４０个，波动在４３—５７个。起病年龄与ＣＡＧ重复个数呈负相关（ｒ＝一０．７５６，Ｐ＜０．００５）。１２例患者均以肢体无力起病，病程进展缓慢，ｉ例死亡患者病程达１４年。结论肯尼迪病是一种进展相对缓慢的神经系统变性疾病，其遗传方式、临床及自然病程有显著特点，确诊要根据基因检测结果。【关键词】肯尼迪病；雄激素受体基因；基因检测
ＣｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＫｅｎｎｅｄｙｄｉｓｅａｓｅＸＩＥＭａｎ—ｑｉｎｇ，ＬＩ
Ｘｉａｏ—ｇｕａｎｇ，ＣＵＩ
Ｌｉ－
一几ｇ，Ｌ／Ｉ／Ｍｉｎｇ—ｓｈｅｎｇ，ＬＩＢｅｎ—ｂ昭，ＺＨＡＯＹａｎ—ｈｕａｒａＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌ
ＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌ。ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｒｉｎｇ１００７３０，
ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＸｉａｏ－ｇｕａｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｐｕｍｃｈｘｇｌｉ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ｏｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｏｕｔｌｉｎｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆＫｅｎｎｅｄｙｄｉｓｅａｓｅｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｗａｓｃｏｌｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍｔｈｅｍａｌｅｌｏｗｅｒｍｏｔｏｒｄｉｓｅａｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ
ｏｆ
ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓｆｒｏｍＪｕｌｙ２００５ｔｏＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２００８．ＴｈｅｎｔｈｅｇｅｎｏｍｅＤＮＡｗａｓｅｘｔｒａｃｔｅｄａｎｄｔｈｅｔａｒｇｅｔｇｅｎｅａｍｐｌｉｆｉｅｄｂｙｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎａｎｄｓｅｑｕｅｎｃｅｄ．Ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｏｆｐｏｓｉｔｉｖｅｓａｍｐｌｅｓ
ｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｅｘｐａｎｄｅｄＣＡＧｒｅｐｅａｔｓｏｆ１２ｐａｔｉｅｎｔｓｒａｎｇｅｄ
ｆｒｏｍ
４３ｔｏ５７．ＡｎｄｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆＣＡＧｒｅｐｅａｔｓｗａｓｉｎｖｅｒｓｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅａｇｅｏｆｏｎｓｅｔ（ｒ＝一０．７５６，Ｐ＜
０．００５）．Ｔｈｅｆｉｒｓｔｓｙｍｐｔｏｍｏｆａｌｌｏｆｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗａｓｅｘｔｒｅｍｉｔｙｗｅａｋｎｅｓｓ．Ｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
ｏｆｄｉｓｅａｓｅＷａｓ
ｓｌｏｗ．Ｏｎｅｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｄｉｅｄｆｒｏｍｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ａｎｄｔｈｅｗｈｏｌｅｄｉｓｅａｓｅｃｏｕｒｓｅｌａｓｔｅｄｆｏｒ１４ｙｅａｒｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ
Ａｓａｄｕｌｔｏｎｓｅｔｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｗｉｔｈｓｌｏｗｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，Ｋｅｎｎｅｄｙｄｉｓｅａｓｅｈａｓｉｔｓｏｗｎ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅｐａｔｔｅｒｎａｎｄｎａｔｕｒａｌｃｏｕｒｓｅ．Ｉｔｂｅａｃｃｕｒａｔｅｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄｂｙａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｇｅｎｅａｎａｌｙｓｉｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｋｅｎｎｅｄｙｄｉｓｅａｓｅ；Ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅ；Ｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇ
肯尼迪病，又称脊髓延髓肌肉萎缩症（ｓｐｉｎａｌａｎｄｂｕｌｂａｒｍｕｓｃｕｌａｒａｔｒｏｐｈｙ，ＳＢＭＡ），是一种遗传性
神经系统变性疾病，由雄激素受体（ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）基因第一外显子ＣＡＧ重复序列异常扩增所致，Ｘ连锁隐性遗传…。下运动神经元、感觉神经和内分泌系统均可受累。临床对此病国外报道较多，国内报道较少，尤其是无家族史者报道更少［２引。本研究总结了北京协和医院近几年收治的经基因检测确诊的家族性及无家族史的肯尼迪病患者的临床特点。一、对象与方法ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６－２４９１．２０１０．３５．０１４作者单位：１００７３０中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经科通信作者：李晓光，Ｅｍｉｌ：ｐｕｍｅｈｘｇｌｉ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｌｌＫ．临床研究．１．对象：１２例患者均为２００５年７月至２００８年９月于我院就诊的门诊或住院男性患者，经基因检测确诊，ＣＡＧ重复序列数均＞４０个。就诊年龄波动在３６～６２岁，平均（４６±７）岁。２．雄激素受体基因外显子分析：采集患者的新鲜抗凝血清标本，每例采集４ｎ１１（血常规管２管）。短期一２０℃保存，长期一８０℃保存。从研究对象的外周血的白细胞中提取基因组ＤＮＡ。ＰＣＲ扩增患者ＡＲ基因的ｌ号外显子，上游引物序列：５’ＴＣｃＡＧＡＡＴｃＴＧＴＴｃｃＡＧＡＧｃＧＴＧｃ３’；下游弓Ｉ物序列：５’ＧｃＴ（汀ＧＡＡＧＧＴＴＧＣＴＧｒＩ－Ｉ℃ｃＴＣＡ仍儿“。扩增后产物进行１．５％琼脂糖和６％变性聚丙烯酰胺凝胶电泳分析，阳性可疑样本纯化后测序分析，明确ＣＡＧ三核苷酸的重复个数。３．统计学处理：收集患者的临床资料，分析、总
万方数据主垡匿堂盘查垫！Ｑ生！旦！！旦星塑鲞墓箜援塑趟丛鲤！堡！ｉ坠，塞Ｐ些：垫！Ｑ：！丛塑：堕垒箜结其临床特点，应用二变量相关分析计算Ｐｅａｒｓｏｎ相关系数，以探索基因型和表型关系。二、结果本研究的１２例患者，ＣＡＧ重复序列波动在４３—５７个，平均（５０±４）个。以下肢力弱起病的共有９例，以四肢力弱起病的共有２例，以上肢力弱起病的有ｌ例，平均起病年龄（４０±７）岁。就诊时病程波动在ｌ～１４年，超过５年的有７例，平均病程（６±３）年。球部及呼吸肌明确受累的ｌ例，球部症状在其起病１４年后出现。４例患者有手部震颤史，最短４年，最长２０年。５例有感觉障碍。２例有男性乳房发育。６例伴有脂肪肝。２例伴有糖尿病。血清ＣＫ普遍升高，平均９０１．７Ｕ／Ｌ。肌电图多数提示为广泛神经源性损害。有３例患者行肌活检：均表现为神经源性改变，其中一例合并肌源性损害。应用二变量相关分析，计算Ｐｅａｒｓｏｎ相关系数，ｒ＝一０．７５６，Ｐ＜０．００５，提示起病年龄与ＣＡＧ重复个数呈负相关。临床特点详见表１。三、讨论肯尼迪病较显著的一个特点即是其病程进展相对缓慢，国外有文献报道１０年存活率可达８２％ＭＪ。总结此１２例患者的自然病程特点为：肢体无力症状出现前部分患者有手抖史，以下肢无力起病者多见，可逐渐累及上肢及舌肌，球部受累例数少，可合并感觉障碍、性功能低减和男性乳房发育，出现肌肉力弱的平均年龄为４０．４岁。由于本研究的病例数有限，且肯尼迪病患者病程长，只有更长期的随诊观察、积累资料才会使我们对该病的自然病程有更加深刻的认识。日本一项样本量达２２３例的针对肯尼迪病患者自然病程的研究发现：出现手部震颤平均年龄为３３岁，出现肌肉力弱平均年龄为４４岁，上楼需手扶栏杆的平均年龄为４９岁，出现构音困难平均年龄为５０岁，出现吞咽困难平均年龄为５４岁，需拄拐平均年龄为５９岁，需轮椅平均年龄为６１岁，其中２ｌ例患者出现肺炎平均年龄为６２岁，１５例死亡患者平均年龄为６５岁口Ｊ。姿势性震颤，值得引起临床医生重视，因为该症状在出现肢体力弱前数年甚至数十年前就可以出现，有研究发现其原因有可能与临床下的感觉障碍和运动单位的减少有关旧·。此外，肯尼迪病较其他运动神经元病还有一个非常显著的特点，即血清ＣＫ水平明显升高。我们研究的这１２例患者中有３例完善了肌活检，均提示为神经源性损害，ｌ例还合并有肌源性损害。国外研究发现，肯尼迪病患者肌活枪结果多是在慢性神经源性改变的基础上合并有１种或多种肌源性损害［＿７】。血清ＣＫ水平的升高有可能与大量肌纤维的肥大或其他肌源性损害相关。所以对于ＣＫ水平明显升高的男性运动神经元病患者，即使尚未出现典型的肯尼迪病临床表现，也有必要行基因检测以明确是否为肯尼迪病。肯尼迪病不单纯累及神经系统，内分泌系统亦可受累。包括葡萄糖及脂肪代谢的异常，雄激素受体不敏感等表现，如性功能下降、男性乳房发育、不孕不育、睾丸萎缩等。本研究１２例患者中２例有男性乳房发育，ｌ例有性功能下降，有３例测血清睾酮水平，２例升高，ｌ例正常。６例伴有脂肪肝，２例伴
表１１２例肯尼迪病患者的临床特点
注：ＣＫ：血清肌酸水平；（ＣＡＧ）ｎ：ＣＡＧ重复序列数；ＮＤ：未评估；病例６、９血清睾酮水平升高，病例７血清睾酮水平正常；病例２、４、６、７有手部震颤
万方数据生堡匡堂鍪壶！Ｑ！Ｑ生！旦！！旦笺塑鲞筮箜翅丛丛型』些ｉ塑，墅仑！！坐：！Ｑ！Ｑ：！些塑：墼！：墅有糖尿病。国外有临床上单纯表现为内分泌系统症状的肯尼迪病患者的个案报道，虽然其无肌肉无力等神经系统受累的主诉，但肌电图有典型的神经源性改变，最后仍是通过基因检测确诊旧Ｊ。所以对于合并上述内分泌系统异常的男性患者，鉴别诊断需考虑肯尼迪病。本研究的１２例确诊患者共有９例做过肌电图检查。其中８例提示为广泛神经源性损害，１例合并有双上肢感觉神经源性损害，ｌ例合并上下肢周围神经损害（感觉纤维受累）。鲁明等１９１总结的１２例肯尼迪病患者肌电图及神经电图的特点：ＥＭＧ旱神经源性改变，感觉神经动作电位波幅降低，感觉神经传导速度减慢。感觉受累是肯尼迪病区别于其他运动神经元病的又一特点。肯尼迪病是由于雄激素受体基因第一外显子ＣＡＧ莺复序列异常扩增所致，一般均＞４０个。本研究的１２例患者，ＣＡＧ重复个数最多的为５７个，其起病年龄最小，为３０岁。而ＣＡＧ重复个数最少的患者，其起病年龄最大，为５８岁。按照ＣＡＧ重复个数的多少分为两组，≥５０组平均起病年龄为（４４±８）岁，＜５０组的平均起病年龄为（３６±６）岁。应用二变量相关分析，计算Ｐｅａｒｓｏｎ相关系数，发现起病年龄与ＣＡＧ重复个数呈负相关（ｒ＝一０．７５６，Ｐ＜０．００５）。由于本研究样本量较小，仪有ｌ例死亡患者，ＣＡＧ重复数日的多少与患者预期寿命长短关系的研究尚需要长期随诊观察。国外亦有关于该病基因型与表型关系的研究，但尚无确切定论。Ｈｕｉ等¨训对１８例基凶确诊的中国肯尼迪病患者的研究发现，起病年龄和ＣＡＧ重复序列的个数亦呈反相关。本研究１２例患者有５例追溯到家族史，２例为兄弟，２例为外公，ｌ例为其母亲的舅舅，符合肯尼迪病ｘ连锁隐性遗传的特点。７例经反复询问未发现家族中有类似临床表现的患者。这町能是临床确诊肯尼迪病较少，易漏诊或易被误诊为其他运动神经元疾病的原因之一。因此基因检测对明确诊断有重要意义。综上所述，随着近年来临床上对肯尼病的关注和研究，使得人们不仅对其临床特点、自然病程有了更深刻的认识，雄激素受体的基因分析降低ｒ误诊漏诊的町能。亮丙瑞林、ＡＳＣ—Ｊ９等药物已在动物模型中取得艟著疗效¨¨，有望成为治疗ＳＢＭＡ的新型药物，明确诊断对肯尼迪病患者有现实意义。