结肠直肠癌研究50年
炎症性肠病并发结直肠癌的相关研究动态
Ｉ Ｄ并 发 结 直肠 癌 的 可能 机 制是 在 一定 遗 传 因 Ｂ
素作 用下 ， 炎症 组织 发生 异 型增 生 ， 渐癌 变 。Ｉ Ｄ 逐 Ｂ 癌 变 与基 因改变 密 切相 关 。基 因不 稳 定性 表现 为 肿
７ ４例（２３ 发生 了肠 道 肿瘤 ， 中 ３ １． ％１ 其 ０例 为 结 直 肠 癌 。 家族 性腺 瘤性 息 肉病 和遗 传性 非息 肉病 相 比 ， 与
危 险 性 做 了 许 多 相 关 研 究 。 Ｔ ｒｉ ａ ｅｄｍ ｎ等 １ 究 Ｉ Ｄ ８ ］ 研 Ｂ
发生 的大肠癌 即炎症相关 癌 ，也称之 为溃疡性结肠 炎 狭 窄 部 位 以左 半 结 肠 和 直肠 多见 ： Ｄ结 肠 狭 窄者 Ｃ 调查 显 示 癌变 发 生 率 与 Ｉ Ｄ病 程 相 关 ， Ｂ ＵＣ病 程 １ 变 风 险增加 ２倍 。 Ｏ
２ ｌＤ发 生癌 变 的危 险因 素 Ｂ Ｕ Ｃ患 者病程 ８至 １ ０年后 癌 变风 险增加 ， 外 ， 另
肠 道 病 变 程 度 也 是 一 个 关 键 因 素 。炎 症 病 变 局 限 在
分 化 和增生 上发 挥重 要 的作用 。
抑 癌 基 因 突变
与 Ｉ Ｄ 并 发 结 直 肠 癌 相 关 。ｐ ３基 因 突 变 的 核 表 达 Ｂ ５
直 肠 者 恶 变 风 险最 小 。 于 全 结 肠 者 恶 变 风 险最 ３１ 相 关 遗 传 基 因 的 缺 失 及 突变 位 ． 大 。Ｃ Ｄ患 者癌 变 的危 险 因素 尚未 完 全 明了 ， 同 的 不 年 ，患结 肠 癌 的风 险每 年约 增 加 ０ ％～ ％， 于活 ． ５ １ 处 动 期 和 缓 解 期 的 Ｉ Ｄ病 人 癌 变 风 险无 显 著 差 别 【 Ｂ ５ １ 。
结肠癌药物临床实验报告
一、实验背景结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球范围内居高不下。
近年来，随着生物技术的飞速发展，针对结直肠癌的靶向治疗药物逐渐成为研究热点。
本研究旨在评价一种新型结肠癌药物在临床试验中的安全性和有效性。
二、实验目的1. 评估该结肠癌药物在临床试验中的安全性。
2. 评价该结肠癌药物在临床试验中的有效性。
3. 为该结肠癌药物的临床应用提供参考依据。
三、实验方法1. 实验对象：纳入本研究的有100名结直肠癌患者，其中男性50名，女性50名，年龄在18-75岁之间。
所有患者均经过病理学检查确诊为结直肠癌，且均未接受过化疗、放疗等治疗。
2. 实验分组：将100名患者随机分为两组，每组50名。
实验组接受新型结肠癌药物治疗，对照组接受安慰剂治疗。
3. 治疗方案：实验组每天口服一次新型结肠癌药物，剂量为100mg；对照组每天口服一次安慰剂，剂量为100mg。
两组患者均连续治疗4周。
4. 安全性评价：观察两组患者在治疗过程中的不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、皮疹等。
5. 有效性评价：通过影像学检查和肿瘤标志物检测评估治疗效果。
主要观察指标为肿瘤缩小率。
四、实验结果1. 安全性评价：实验组共有10名患者出现不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、皮疹等，但均未导致患者停药。
对照组共有5名患者出现不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘等，其中2名患者因不良反应停药。
2. 有效性评价：实验组肿瘤缩小率为60%，对照组肿瘤缩小率为20%。
两组患者肿瘤缩小率差异具有统计学意义（P<0.05）。
五、结论1. 该新型结肠癌药物在临床试验中具有良好的安全性，不良反应发生率较低。
2. 该新型结肠癌药物在临床试验中具有良好的有效性，肿瘤缩小率明显高于安慰剂组。
3. 基于本研究结果，建议进一步扩大临床试验，以进一步验证该新型结肠癌药物的安全性和有效性。
六、讨论1. 本研究结果显示，该新型结肠癌药物在临床试验中具有良好的安全性和有效性。
结直肠癌
结肠的动脉（边缘动脉弓）
Suddeck‘s point
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结肠的静脉—SMV外科干
胃结肠静脉干注入点到回结肠静 脉注入点间的一段肠系膜上静脉 叫外科干,右结肠主淋巴结(第三 站淋巴结)位于外科干右侧
必需充分暴露外科干,在其右侧切 断各主干静脉根部,再在其左侧于 SMA发出水平切断各主干动脉根 部,清除淋巴结,是D3淋巴结清扫 的合理方式
血吸虫性肉芽肿：少数病例可癌变。结合血吸虫感染病史，粪便中虫卵检查。以及钡剂灌肠 和纤维结肠镜检查及活检可以帮助鉴别。
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三、结肠癌大体分型
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结肠癌病理组织学分型
1、腺癌，占大多数 2、粘液癌，预后较腺癌差 3、未分化癌，预后最差 5.印戒细胞癌 6.鳞癌 7.腺鳞癌
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病理类型
1．早期结直肠癌（A期，I期)
肠结核：在我国较常见，好发部位在回肠末端、盲肠及升结肠。常见症状有腹痛和腹泻、便 秘交替出现，部分患者可有低热、贫血、消瘦、乏力，腹部肿块，与结肠癌症状相似。但肠 结核患者全身症状更加明显，如午后低热或不规则发热、盗汗、消瘦乏力，需注意鉴别。
结肠息肉：主要症状可以是便血，有些患者还可有脓血样粪便，与结肠癌相似，钡剂灌肠检 查可表现为充盈缺损．行结肠镜检查并取活组织送病理检查是有效的鉴别方法。
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诊断辅助检查
X线钡剂灌肠或气钡双重对比造影
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诊断辅助检查
纤维结肠镜检查
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鉴别诊断
炎性肠病：本病可以出现腹泻、黏液粪便、脓血粪便、排粪次数增多、腹胀、腹痛、消瘦、 贫血等症状，伴有感染者尚可有发热等中毒症状，与结肠癌的症状相似，结肠镜检查及活检 是有效的鉴别方法。
阑尾炎：回盲部癌可因局部疼痛和压痛而误诊为阑尾炎。特别是晚期回盲部癌，局部常发生 坏死溃烂和感染，临床表现有体温升高，白细胞计数增高，局部压痛或触及肿块，常诊断为 阑尾脓肿，需注意鉴别。
左、右半结直肠癌差异性研究进展
中国医学科学院学报ＡＣＴＡＡＣＡＤＥＭＩＡＥＭＥＤＩＣＩＮＡＥＳＩＮＩＣＡＥ９８０ ()*)+,)-，./.0基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程（２０１７ Ｉ２Ｍ １ ００９）ＳｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙＣＡＭＳＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＦｕｎｄｆｏｒＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（２０１７ Ｉ２Ｍ １ ００９）·综 述·左、右半结直肠癌差异性研究进展钟敏儿，吴 斌中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科，北京１００７３０通信作者：吴 斌 电话：０１０ ６９１５２２１１，电子邮件：ｗｕｂｉｎ０２７９＠ｈｏｔｍａｉｌ ｃｏｍ摘要：左、右半结直肠癌在流行病学、临床特征、肿瘤分化程度及侵袭性、对治疗的反应、预后、分子学特征等多方面存在显著差异。
右半结肠癌发病率低于左半结直肠癌，多见于女性及老年患者，肿瘤分化程度较低，组织浸润及侵袭能力更强，预后差，对表皮生长因子受体靶向治疗不敏感。
基于上述差异，目前普遍认为结直肠癌原发灶的解剖部位与预后相关，并且可能是疗效的预测因素。
大量研究从基因层面揭示了左、右半结直肠癌的差异，为二者的生物学行为差异提供解释。
本文主要综述左、右半结直肠癌差异性研究的进展。
关键词：结直肠癌；右半结肠癌；左半结肠癌；差异性；预后中图分类号：Ｒ７３５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１０００ ５０３Ｘ（２０２１）０６ ０９８０ ０６ＤＯＩ：１０ ３８８１／ｊ ｉｓｓｎ １０００ ５０３Ｘ １２８６７ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓｏｎｔｈｅＤｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｅｔｗｅｅｎＬｅｆｔ ａｎｄＲｉｇｈｔ ｓｉｄｅｄＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒＺＨＯＮＧＭｉｎ’ｅｒ，ＷＵＢｉｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ＰＵＭＣＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣＡＭＳａｎｄＰＵＭＣ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００７３０，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷＵＢｉｎ Ｔｅｌ：０１０ ６９１５２２１１，Ｅ ｍａｉｌ：ｗｕｂｉｎ０２７９＠ｈｏｔｍａｉｌ ｃｏｍＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｒｉｇｈｔ ｓｉｄｅｄｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒａｎｄｌｅｆｔ ｓｉｄｅｄｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｈａｖｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｅｐｉ ｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ，ｔｕｍｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｈａｒａｃｔｅｒ ｉｓｔｉｃｓ Ｔｈｅｆｏｒｍｅｒｈａｓｌｏｗｅｒｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｔｈａｎｔｈｅｌａｔｔｅｒａｎｄｉｓｍａｉｎｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｆｅｍａｌｅａｎｄｅｌｄｅｒｌｙｐａｔｉｅｎｔｓ，ｗｉｔｈｐｏｏｒｔｕｍｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｓｔｒｏｎｇｉｎｖａｓｉｏｎ，ｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄｗｅａｋｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅ ｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｔｈｕｓ，ｉｔｉｓｇｅｎｅｒａｌｌｙｂｅｌｉｅｖｅｄｔｈａｔｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｉｓｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ａｃｔｉｎｇａｓａｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｆｏｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙ Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｒｅｖｅａｌｅｄｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｅｔｗｅｅｎｒｉｇｈｔ ｓｉｄｅｄｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒａｎｄｌｅｆｔ ｓｉｄｅｄｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ，ｐｒｏｖｉｄｉｎｇｅｘｐｌａｎａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｏｎｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｅｔｗｅｅｎｌｅｆｔ ａｎｄｒｉｇｈｔ ｓｉｄｅｄｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒＫｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ；ｒｉｇｈｔ ｓｉｄｅｄｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒ；ｌｅｆｔ ｓｉｄｅｄｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒ；ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ；ｐｒｏｇｎｏｓｉｓＡｃｔａＡｃａｄＭｅｄＳｉｎ，２０２１，４３（６）：９８０ ９８５作为人类最常见的消化道恶性肿瘤之一，结直肠癌严重危害着人类的健康。
结直肠癌是怎么发展而来的？
结直肠癌是怎么发展而来的？结直肠癌（包块结肠癌、直肠癌，统称为大肠癌）是常见的消化道肿瘤之一，是我国仅次于肺癌的第二大高发肿瘤。
结直肠癌的发生发展大多遵循“腺瘤—癌”序列，从腺瘤出现到发展为肠癌的过程比较漫长，一般需要10年以上的发展期。
这就为结直肠癌的早期诊断和临床干预提供了重要时间窗口。
结直肠癌有哪些症状？①排便习惯于粪便性状的改变：排便次数增加，便秘，粪便中带血、脓液或粘液。
②腹痛：持续性隐痛，但不能明确具体的疼痛部位；也可能是腹部不适好腹胀感。
③腹部肿块：多为肿瘤本身，有时可能为梗阻近侧肠腔内的积粪。
④全身症状：贫血、乏力、低热和不明原因的消瘦。
⑤当肿瘤侵犯临近器官和膀胱时可出现尿频、尿痛、血尿；若侵犯骶前神经可出现骶尾部剧烈持续性疼痛。
早期结直肠癌及癌前病变没有任何症状，有肠道报警症状，大都已经发展为晚期的结直肠癌，所以结直肠癌的预防关键在于早期筛查，早期发现。
哪些人需要进行结直肠癌筛查？临床上，不同人群有不同的大肠癌筛查策略，分为一般风险人群、散发性结直肠癌高危人群和遗传性结直肠癌高危人群。
（1）一般风险人群：指其一级亲属没有结直肠癌病史，本人没有结直肠癌、肠道腺瘤或8-10年长期不愈的炎症性肠病病史，粪便潜血试验阴性的人群。
筛查建议：推荐在40岁起首先进行结直肠癌风险评估，50岁起进行大便隐血检测、结肠镜检查等结直肠癌筛查。
结肠镜检查：①发现腺瘤者，每隔1-3年复查结肠镜；复查再发腺瘤者，继续每隔1-3年复查结肠镜。
若无复发，复查间隔延至3-5年。
②未发现腺瘤者，每隔5年复查结肠镜。
后续筛查每年至少检查1次大便隐血检测，阳性者行结肠镜检查。
（2）散发性结直肠癌高危人群：风险评估应综合年龄、性别、BMI等基本信息结直肠癌家族史、肠息肉等疾病史、以及吸烟、饮酒等多种危险因素来进行综合判定。
如本人有结直肠腺瘤、癌症病史、一级亲属有结直肠癌史、炎性肠病者等人群均属于高风险范围，应在40岁起或比一级亲属中最年轻结直肠癌患者提前10岁，接受结直肠癌筛查，参加结直肠镜检查。
关于结直肠癌梗阻患者肠道吻合研究进展
进展期癌 ， 根治 性 切 除 的 比例 少 。③ 大 肠 癌 所致 的 肠 梗 阻 ， 恶 性 增 殖 的 长期 慢 性 消 耗 ， 凶 腹 痛 ， 胀 限 制 了食 物 或 腹
的摄 入 ， 者 均 呈 现 出 不 同 程 度 的 慢 性 贫 血 、 养 不 良 和 水 患 营
ｍｅｈ ｄ ） ｔｏ ｓ
外 科 手 术 技 术 发 展 很 快 ， 中 以 外科 缝 合 器 的应 用 对 消 其 化 道 重 建 影 响 最 大 。外 科 缝 合 器 ， 称 作 吻 合 器 或 钉 合 器 ， 也 以 消 化 道 手 术 使 用 最 为常 见 ， 合 器 Ｔ作 原 理 是 靠 两 排 金 属 吻 缝 钉 钉 合肠 壁 ， 于 缝 钉 内 缘 环 形 切 开 ， 成 吻 合 口 。２ 并 形 ０世
发 症低 ， 用 于 手 Ｉ 合 困 难 的解 剖 位 昔 吻 合 。Ｃ ｏ 适 ： 吻 ｈ ｙ等 的 大宗 临 床 研 究 得 出结 论 ， 械 端 对 端 同结 肠 吻 合 比手 工 吻 器 合 吻 合 口瘘 的 慨 率 要 小 。但 同 时 也 有 人 持 有 不 同 态 度 ， Ｈｌ ｅ ｎ认 为 两 种 技 术 同 样 有 效 ， 舍 取 决 于 个 人 习 惯 。有 学 ｅ 取
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符 氇 第 ３ Ｃ ｉ Ｊ ｐｒ ｒ ｅ ｕ （ ｌ ｔ ｎ ｄ ｉ ５ 期 ｈ Ｏ ｅ Ｐｏ Ｇ ｎｓｒ Ｅｅ ｒ ｉ Ｅ ｉ ｎ ｎ ｃ ｇ ｃｏ ｃ ｔ ０
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５ ９
．
综 述 与 讲
．
关 于 结 直 肠 癌 梗 阻 患 者 肠 道 吻合 研 究 进 展
结直肠癌肿瘤标志物的研究进展
结直肠癌肿瘤标志物的研究进展
张华强(综述);邓明明(审校)
【期刊名称】《西南军医》
【年(卷),期】2015(000)003
【摘要】结直肠癌（Colorectal Carcinoma,CRC）发病率是目前世界上排列第3的肿瘤,在肿瘤所引起的死因中排第4位,全世界每年超过50万患者因CRC死亡。
目前治疗CRC的主要方法是外科手术和结肠镜治疗,CRC可经手术治愈,但术后复发转移率高,可达40%-50%。
肿瘤标志物（tumor marker,TM）是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中,因肿瘤细胞的相关基因表达以及机体对肿瘤组织产生反应而发生异常变化的物质。
【总页数】3页(P308-310)
【作者】张华强(综述);邓明明(审校)
【作者单位】646000四川泸州，泸州医学院附属医院消化内科张华强、邓明明;646000四川泸州，泸州医学院附属医院消化内科张华强、邓明明
【正文语种】中文
【中图分类】R735.3
【相关文献】
1.结直肠癌肿瘤标志物研究进展 [J], 郝世佳;兰文军
2.血清肿瘤标志物判断老年结直肠癌预后影响的研究进展 [J], 陈玺;唐曦
3.结直肠癌相关肿瘤标志物与疗效、预后解读的研究进展 [J], 徐倩;王颖
4.结直肠癌肿瘤标志物的临床应用研究进展 [J], 江经斌
5.结直肠癌肿瘤标志物的研究进展 [J], 王泓懿
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结肠直肠癌诊治的新进展
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综述 ・
结 肠 直 肠 癌 诊 治 的 新 进 展
天 津第 三 医院 外科 （０ ２ ０ 董 昕综述 王佩 军 审校 ３０５）
关 键 词 结 肠 癌 诊 断 治 疗 预 后
分类 号 Ｒ７ ５． ５ ３ ３
直 、 肠 癌是 常 见 的恶 性肿 瘤 ， 科 手术 依 然是 结 外
１ ２ 肿 瘤 标 志 物 诊 断 、
ｌ 结 肠 直 肠 癌 的 早 期 诊 断
早 期发 现 是疗 效 的关 键 ， Ｄ ｋ ’ 分 期标 准 ， 按 ｕ ｅｓ ５ 年生 存率 大 致 为 ： 期 ９ ％以 上 ， Ａ ０ Ｂ期 ７ ％左 右 ， ５ Ｃ
期在 ５ ％以 下 ， 期不 足 １ ％… 。除 了强 调对 可 疑 ０ Ｄ ０ 病 例 及早 进行 ３ Ｐ 检查 ［ 肠 指诊 （ ａ ａｉ ） 直 肠 “” 直 ｐｌ ｔ ｎ ， ｐ ｏ 镜 （ ｒｃｏｃ ｐ ） Ｐ ｏ ｔｓｏ ｙ 和取 材 活检 （ ｕ ｃ ｂ ｐｙ ］ ， 界 Ｐ ｎ ｈ ｉ ｓ ）外 世 ｏ 各 国都 在 进行 广 泛 而 深 入 的研 究 ， 高 危人 群采 用 对 多种 方 法进 行筛 查 。现就 一 些新 的检查 方 法归 纳 如
新 的手段 。 （） ２ 结直 肠 癌早 期 和腺 瘤 中期 有 Ｋ—ｒｓ 因先 ａ基 于 Ｐ ３突 变 的表 现 ， 便 中检 测 Ｋ—ｒｓ 因 ， 早 ５ 粪 ａ基 可 期诊 断 结直 肠 癌 ， 结 肠镜 检 有更 高 的特 异 性 和 敏 较
个 较 为理 想 的肿瘤 标志 物 。 （）Ａ ４ ３ Ｃ ２ ２是 一 种 新 的肿 瘤 标 记 物 ， 在 结 肠 其
白人 高 ， 然而 ＭＭＲ，ＭＳ 和 ｈ Ｈ２作 为结 肠 癌 ｈ Ｈ１ ＭＳ
二甲双胍在结直肠癌治疗中的研究进展
结直肠癌(colorectal cancer,CRC )是世界范围内第三大常见恶性肿瘤,严重威胁着人类的健康。
根据世界卫生组织GLOBOCAN 数据库统计,2018年CRC 有180万新发病例和88.1万死亡病例[1]。
目前CRC 的主要治疗方式有手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等,但总体治疗效果仍不容乐观。
因此,亟待一种新的治疗手段为CRC 提高治疗效果。
CRC 的发病机制极其复杂,有多种因素影响CRC 的发生发展,包括吸烟、饮酒、遗传因素、肥胖及糖尿病等。
2型糖尿病是罹患CRC 的独立危险因素[2]。
二甲双胍作为2型糖尿病的一线用药,因其低成本、易耐受及安全性强等优点,越来越被关注。
它除了可以降血糖外,还可以降低恶性肿瘤的发病风险以及延缓肿瘤进展等[3]。
研究显示,二甲双胍可以抑制CRC 细胞的增殖、迁移及侵袭,促进其凋亡,并在治疗CRC 上有一定的作用[4]。
本文就此展开综述。
1二甲双胍与结直肠癌流行病学研究临床研究发现,2型糖尿病患者应用二甲双胍12个月后与未口服二甲双胍的糖尿病患者相比,CRC 发病风险降低了12%[5]。
此外,CRC 的发病风险可随着二甲双胍使用剂量的累积而逐渐降低[6]。
一项关于2型糖尿病与CRC 关系的荟萃分析提示,服用二甲双胍的糖尿病患者与未服二甲双胍的糖尿病患者相比,结直肠腺瘤的发病率降低了25%[7]。
二甲双胍除了可以降低CRC 发病风险外,还可显著改善CRC 患者的预后。
Deng 等[8]研究发现,口服二甲双胍的CRC 患者的总体生存率(HR =0.73,95%CI :0.63~0.84)与癌症特异性生存率(HR =0.60,95%CI :0.50~0.73)均显著提高。
另有研究显示,相较于其他降糖药联合化疗组,二甲双胍联合化疗后的CRC 患者总体生存期延长了14个月[9,10]。
Ng 等[11]认为二甲双胍还可降低CRC 的复发率(HR =0.65,95%CI :0.56~0.76),延缓肿瘤进展。
浅论p53与结肠直肠癌的发生、转移、治疗与预后及筛查关系的研究现状
浅论p53与结肠直肠癌的发生、转移、治疗与预后及筛查关系的研究现状【摘要】 p53是目前公认的重要抑癌基因,在大肠癌中表达率较高，与大肠癌的发生发展等各方面关系密切。
本文阐述了p53与大肠癌发生转移、治疗、预后和筛查关系的研究现状。
【关键词】 p53；大肠癌结肠直肠癌是较常见和危害性较大的恶性肿瘤之一，其发生发展和转归等是多基因参与、多因素影响的复杂过程。
目前，国内外学者在大肠癌的研究方面做了大量工作，并达成不少共识，但仍存在许多有待探讨的问题。
随着分子实验技术的普及，从分子水平上系统地研究大肠癌，已成为研究的热点。
至今已发现众多基因的异常表达与大肠癌关系密切，其中p53表达与大肠癌关系密切且研究颇多，本文就此做一综述。
1 p53概况人类p53基因长度为20303碱基对，定位于染色体，由11个外显子和10个内含子组成［1］。
转录成 mRNA,编码由393个氨基酸组成,是分子量为53KD的核酸蛋白。
1979年，Linzer和Levine用SV40抗T抗体的联合免疫沉淀法从SV40转化的细胞提取物中发现一种与T抗原存在的蛋白质，因其分子量为53KD，故名P53。
此后，在各种病毒、化学诱导剂等因素引起的肿瘤中常发现有P53蛋白异常表达，故p53基因一度被认为是癌基因。
但在随后研究细胞转化时发现体内正常存在的p53基因即野生型p53有抑制细胞癌变作用，而发生突变后的p53基因即突变型p53则有促进细胞癌转化作用，从而确认野生型p53基因是抗癌基因。
对其认识经历了肿瘤抗原、癌基因和抗癌基因三个阶段。
由于野生型P53蛋白的半衰期短，免疫组化难以检测到，而突变型P53蛋白因其空间构象改变，半衰期延长，用免疫组化法可检出，因此，当组织中检测到P53蛋白的高表达，则认为有p53基因的突变［2］。
在约50%人类肿瘤中可发现有p53基因的突变，且见于多种类型的肿瘤细胞中［］。
2 p53与大肠癌2．1 p53与大肠癌发生发展早期Vogelstein［5］综合以往的报道，认为大肠癌发生的一般模式为：正常上皮增生性上皮腺瘤腺瘤癌变腺癌。
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1964年ASCO成立之初，医学界对结直肠癌的病因学还知之甚少，治疗方法大致仅限于对
原发肿瘤灶的手术切除，以及用于转移性结直肠癌有一定效果的氟尿嘧啶。从那时起，结直
肠癌的早期发现、预防和治疗取得了实质性进展，美国和大多数医疗资源丰富的国家的结直
肠癌发病率和死亡率都随之出现了明显下降。
观察性研究表明，结肠癌与摄食红肉、肥胖、缺乏体力锻炼等有关。常规服用阿司匹林似乎
可以降低发病率。确诊为结肠癌的患者使用阿司匹林和增加体育活动或可降低复发和死亡的
风险。
诸如家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病结肠癌等家族性结肠癌综合征在临床和基因角
度都已给出了详细的描述。高危家族遗传咨询服务介入可以对高危者进行综合评估和早期预
防，从而降低结直肠癌的风险。
目前，散发性结肠腺瘤被公认为癌前病变，恶变风险与息肉的大小、绒毛形态和外观等相关。
因而，针对一般人群进行结直肠息肉和癌症常规筛查是可靠的措施，过去主要应用大便潜血
试验检测，目前已开始使用乙状结肠镜和结肠镜检查进行直观检查。这些检查手段都可以降
低癌症的发病率和死亡率。
然而不幸的是，符合条件的人群实际进行筛查的比例并不太高，这很大程度上是由于对个人
风险的误解、缺乏治疗保障和对内镜检查前肠道准备不适的忧虑造成的。
最近几年出现的新技术CT结肠成像检查成为新的筛查方案，至少可以发现大的结肠息肉，
与内镜检查相比，这项技术可能更容易被人接受。然而，长期的肠道准备、费用和缺乏具有
阅片专业知识的影像学家等因素都可能会限制CT结肠成像技术的广泛使用。
与粪便潜血试验相比，针对大便脱落上皮细胞进行DNA突变检查的特异性更高，但是不能
排除直观鉴定并切除结肠异常细胞来源的必要。
在过去50年里，最重要的进展在于发现了引起结直肠癌的分子通路，这一成绩归功于
Vogelstein等和Markowitz等，Atlas癌症基因组图谱网络后来对其进行了重新定义。微卫
星不稳定通路与突变或DNA错配修复甲基化有关，染色体不稳定通路与抑癌基因缺失或致
癌基因突变有关。
微卫星不稳定通路与染色体不稳定通路导致了特异性分子通路的变异，例如WNT, MAPK,
PI3K, TGFB 以及 p53，进而引起了大部分结直肠肿瘤的形成。毫无疑问，在未来数年间，
这些新发现将催生早期发现、预防和治疗的时代的到来。
结直肠癌新诊患者的预后主要与肿瘤分期（TNM分期）有关。其他与预后有关的病理特点
包括肿瘤穿孔、梗阻、侵犯神经或血管、淋巴细胞浸润、淋巴结转移的数量、切除标本中淋
巴结的数目等，临床特点包括术前癌胚抗原上升，此外还有其分子特点。
对于分子特点来说，某一DNA错配修复基因突变所导致的结肠中微卫星不稳定增高，预示
着预后较好，也预示着对氟尿嘧啶化疗缺乏敏感性。BRAF突变是预后不良的独立预测因素，
多基因表达的亚型分析试验似乎对改善II期结直肠癌患者的预后有益（而非治疗，目前而
言）。
结肠癌的主要治疗措施是外科手术切除肿瘤组织，多个前瞻性随机临床试验结果表明，腹腔
镜结肠切除术的疗效与开放手术相似，而前者并发症发生率更低。始于上世纪80、90年代
的一系列临床随机试验明确了III期结肠癌患者术后辅助化疗6个月的疗效，之后的主要进
展就是氟尿嘧啶加亚叶酸方案中添加奥沙利铂。
研究显示，在氟尿嘧啶加亚叶酸方案中添加伊立替康无益。然而令人不解的是，在化疗方案
中添加贝伐单抗或西妥昔单抗都无益，尽管这两种药物在治疗转移性结肠癌时都是有效的。
在过去的50年间，直肠癌的主要治疗手段日渐成熟，这主要得益于美国以外的国家所进行
的前瞻性临床随机试验。降低和控制围手术期和远期并发症的最佳方法是全直肠系膜切除
术，随后进行氟尿嘧啶或卡培他滨静注化疗和骨盆放疗，最后进行辅助系统治疗。
随机试验对术前和术后放化疗的疗效进行了比较，随访11年后研究者发现，这两种方法的
生存结局未见明显差异，然而术前放化疗的局部复发和远期并发症的风险更低。结肠癌和直
肠癌的手术治疗，疗效与手术团队的临床病例数和手术经验有关，接诊临床病例数越多的诊
疗中心，其疗效也越好。
在过去的50年间，转移性结直肠癌患者的治疗状况出现了巨变，虽然大多数的转移性结直
肠癌的患者仍然无法治愈，但是中位生存期从6到9个月延长至2年。20世纪70年代出
现了可作为血清标志物的癌胚抗原，它用于疾病进展的检测很有效，可改善初始治疗完成后
疾病复发的早期发现。
2006年，ASCO临床实践指南推荐每3个月检测癌胚抗原一次，至少持续到初始治疗完成
3年之后，一旦发现癌胚抗原水平升高，即需继续抗癌治疗。有高达25%的患者转移灶局
限于一个器官（典型的是肝）可通过外科手术切除转移灶达到治愈的目的。
其它的消融技术如射频消融术、冷冻消融术和局部放疗同样颇有希望，然而2009年ASCO
系统综述表明还需进行更多的射频消融术的研究。对于发生更广泛转移的绝大多数肿瘤患者
而言，系统化疗仍是主要的治疗选择。
上世纪80年代的治疗研究项目主要聚焦于对氟尿嘧啶给药方案的优化，并通过添加亚叶酸
增强疗效，并通过减少叶酸的使用从而达到增强氟尿嘧啶和靶向酶和胸腺合成酶的粘附性的
效果。
上世纪90年代，随着伊立替康和奥沙利铂的研究进展（研究发现这两种药物加入氟尿嘧啶、
亚叶酸方案后均可延长转移性结直肠癌患者的生存期，最佳用法是静脉滴注），晚期结直肠
癌领域引入了细胞毒性药物治疗方案。这些方案(如FOLFIRI和FOLFOX方案)在临床试验
中的疗效相似，而毒性反应有差异。
卡培他滨是一种氟尿嘧啶的前体口服药物，它出现于一系列转移癌的辅助化疗随机试验，该
药的疗效与氟尿嘧啶化疗方案相似。另一个重要进展来自贝伐单抗添加治疗方案（氟尿嘧啶、
亚叶酸和伊立替康方案，即IFL方案），贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子受体的单克隆
抗体。
临床试验比较了IFL加安慰剂VS. IFL加贝伐单抗方案的疗效，发现与安慰剂组相比，应用
IFL加贝伐单抗方案的患者的中位总生存期从15.6个月延长至20.3个月，基于上述发现，
美国FDA批准该药用于抗血管生成的一线治疗。其后的试验也都支持其与伊立替康和奥沙
利铂等联合使用，目前该药广泛用于转移性结直肠癌患者的一线化疗。
表皮生长因子受体EGFR单克隆抗体在治疗结直肠癌中表现出一定的效果。该药的研制和
批准旨在用于经标准治疗后进展的EGFR表达阳性的转移性结直肠癌，但是现在西妥昔单
抗和帕尼单抗的应用主要局限于KRAS野生型肿瘤患者（大约占结直肠癌的60%）。多个
临床试验数据分析显示，这些药物治疗KRAS和NRAS基因（与BRAF类似的基因）突变
的结直肠癌无效。
该药对存在上述突变的患者甚至会产生不利影响。因此，不论是单药治疗还是联合化疗，在
决策是否需要应用EGFR抗体治疗转移性结直肠癌之前，检测KRAS基因突变和其他RAS
基因家族的突变均已经成为标准治疗程序。
尽管贝伐单抗和EGFR抗体在联合化疗治疗转移性结直肠癌时都有效，但是若干临床试验
结果显示，与化疗加贝伐单抗单独治疗相比联合靶向治疗药物的疗效更好。
一项正在进行中的试验旨在直接比较贝伐单抗与化疗联用和西妥昔单抗与化疗联用治疗初
治的转移性结直肠癌的疗效哪个疗效更好。最近完成的一项随机试验的初步报告表明，西妥
昔单抗与FOLFIRI方案联合治疗KRAS野生型转移性结肠癌的疗效优于贝伐单抗。
最近，又有另外两款靶向药物—阿柏西普和瑞戈非尼被批准用于晚期结直肠癌，然而其疗效
一般，花费较高，该药用于晚期结直肠癌治疗的临床价值还存有争论。