真菌耐药性及新型抗真菌药物研究进展
深部真菌感染治疗药物的研究进展
隐球菌 和烟 曲菌 等均 有高度 抗 菌活性 。该 药几 乎不 被 肠道 吸收 ， 需静 脉给 药 。血浆 蛋 白结 合 率高 ， 通 可 过胎 盘屏 障 ， 脊 液 的浓 度 低 ， 脑 血浆 半 衰 期 为 ２ ｈ ４，
者， 尚不 宜作 为一 线药应 用 。
新 型抗 真菌 药物及 探 索合理 的抗 真菌 药物 治疗 方案
近 年来 有 了较大 的进 展 。 目前用 于治 疗深 部真 菌感
染 的药 物主 要有 ４类 ： 烯 类 、 嘧 啶 类 （－ 胞 嘧 多 氟 ５氟 啶） 吡咯类 和棘 白菌 素类 。现就 这几 类 药物及 其新 、
霉素 Ｂ。本 品 口服 后 胃肠 道 不 吸 收 ， 常 用 口服 量 给 后 血药 浓度极 低 ， 全 身 真 菌 感染 无 治 疗 作 用 。注 对 射用 药 肾毒 性大 ， 以临床 上仅 限于局 部应 用 ， 所 治疗 口咽部 、 胃肠 道 及 阴 道 真 菌 感 染 ［ １ 。Ａｒ ｎ ｘ公 司 ｏｅ
肾脏 清除很 慢 。临 床上 ， 对某 些 严 重 的深 部 真 菌病
１ ２ 制霉 茵素 脂质 体 制 霉 菌 素 属 于 多烯 类 抗 真 ． 菌 药 ， 有广 谱抗 真菌 作用 ， 具 对念 珠菌 属 的抗 菌活 性 高， 此外 新 型 隐球 菌 、 曲菌 、 毛菌 、 孢 子 菌 、 小 荚膜 组 织胞 浆 菌等 在体外 亦 对 本 品敏感 ， 用 机制 同两 性 作
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民航 医学 ２０ ０ ８年第 １ ８卷第 １期
深 部 真菌 感 染 治疗 药 物 的研 究进 展
穆 英 （ 民航总医院 ， 北京 １０２） ００ ５
老药新用抗耳念珠菌感染的研究进展
㊃综述㊃老药新用抗耳念珠菌感染的研究进展薛潇春1,3杜明威2,3方文捷2,3孟慧1潘炜华2,3廖万清2,3(1.中国人民解放军海军第九ʻ五医院药剂科,上海200052;2.海军军医大学第二附属医院皮肤科,上海200003;3.上海市医学真菌分子生物学重点实验室,上海200003)ʌ摘要ɔ多重耐药真菌的出现给抗真菌治疗提出严峻挑战,如耳念珠菌(C a n d i d a a u r i s,C.a u r i s)㊂老药新用,又被称为药物再利用,是指将已获批上市或处于临床研究的药物用于新的适应症或者疾病的治疗㊂该文回顾了近几年来关于对C.a u r i s有效的老药新用的文章,发现包括抗癌药㊁镇静止吐药㊁抗抑郁药㊁抗高血压药㊁抗寄生虫药㊁戒酒药物在内的药物对C.a u r i s也有抑制作用㊂这些药物大多具有广谱的抗真菌效果,部分药物与传统的抗真菌药物联用时还显示出协同作用,表现出良好的临床抗C.a u r i s感染的应用前景㊂ʌ关键词ɔ耳念珠菌;老药新用;药物再利用;耐药;真菌ʌ中图分类号ɔ R978.5ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0377-04过去的十多年中,多重耐药真菌的出现给抗真菌治疗提出严峻挑战㊂耳念珠菌(C a n d i d a a u r i s, C.a u r i s)是引起全球医院和医疗保健机构侵袭性念珠菌病爆发的主要原因[1]㊂C.a u r i s最早报道于2009年,从1名70岁的日本女性的耳分泌物中分离得来[2]㊂随后,在美国㊁英国㊁印度等40多个国家相继报道[3]㊂在中国,廖万清院士团队多次撰文对C.a u r i s感染现状进行描述,以警惕 超级真菌病 的发生[4]㊂C.a u r i s感染的死亡率非常高,在某些情况下高达60%,耐多药特性是其高死亡率的重要原因[5]㊂美国C D C报道显示,90%的C.a u r i s对氟康唑耐药,30%对两性霉素B耐药,5%对棘白菌素类耐药[6]㊂居高不下的耐药特性为临床C.a u r i s感染的治疗带来很大困扰㊂因此,迫切需要开发新的抗真菌药物㊂新药的从头研发是个漫长而又昂贵的过程,且成功率较小㊂相比之下,老药新用是一种药物开发利用的新途径㊂老药新用,又被称为药物再利用,是指将已获批上市或处于临床研究的药物用于新的适应症或者疾病的治疗[7]㊂与从头研发相比,该基金项目:一带一路真菌病国际联合实验室(21410750500);上海市医学真菌分子生物学重点实验室(20D Z2272000)作者简介:薛潇春,女(汉族),博士,主管药师.E-m a i l:x x c2021@ 126.c o m通信作者:孟慧,E-m a i l:m e n g h1970@163.c o m;潘炜华,E-m a i l: p a n w e i h u a9@s i n a.c o m方法具有非常大的优势,如可以直接使用以前的毒性和临床前阶段的数据,降低失败的机会,减少研发的时间,降低成本等,已在肿瘤[8]㊁中风[9]㊁皮肤病[10]㊁耐药微生物感染[11]㊁C O V I D-19[12]等多种疾病领域进行应用,并取得良好成效㊂本文回顾了近几年来关于对C.a u r i s有效的老药新用的文章,重点围绕药物对C.a u r i s游离孢子及生物膜的作用进行介绍,以期在抗C.a u r i s感染缺乏有效抗真菌药物时,找到合适的替代药物㊂1米特福辛米特福辛是一种烷基磷酸胆碱药物,最初是作为抗癌药物研发的,对乳腺癌皮肤转移有效,后被发现对细菌㊁真菌㊁病毒及某些寄生虫也有活性[13]㊂临床用于利什曼病[14]以及自由生活阿米巴感染的治疗[15]㊂B a r r e t o等[16]发现米特福辛对C.a u r i s游离孢子和生物膜都有作用㊂对游离孢子的M I C范围为1~4 g/m L,2 g/m L浓度对游离孢子的抑制超过60%,当浓度增加到4 g/m L时,能够100%抑制游离孢子生长㊂生物膜的形成是真菌耐药的重要因素㊂米特福辛对C.a u r i s生物膜也有效果,M I C浓度范围0.25~4 g/m L即可抑制生物膜的形成,M I C浓度范围16~32 g/m L可以破坏已形成的生物膜㊂此外,该药还具有杀菌活性,对真菌的最低杀菌浓度范围2~4 g/m L㊂该㊃773㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.药不仅单用有效,与两性霉素B联用还具有协同作用[17]㊂米特福辛对真菌的杀伤作用与真菌细胞膜上的麦角固醇密切相关,二者相互作用会影响细胞膜的通透性,从而引起真菌细胞凋亡[18]㊂体内研究表明,20或40m g/k g的米特福辛可提高C.a u r i s感染的大蜡螟幼虫存活率,降低组织菌载㊂该药具有广谱的抗真菌活性,除了对C.a u r i s有效外,对其他酵母菌(酿酒酵母㊁念珠菌属及隐球菌属)㊁霉菌(曲霉属㊁茄病镰刀菌㊁多育节荚孢霉㊁多育赛多孢㊁尖端赛多孢㊁隐袭腐霉及瓜果腐霉)㊁双相真菌(副球孢子菌属㊁组织胞浆菌㊁粗球孢子菌及孢子丝菌属)以及皮肤癣菌(毛癣菌属和小孢子菌属)都有作用[16]㊂2双碘喹啉双碘喹啉是一种卤代喹啉衍生物,临床主要用于阿米巴原虫感染的治疗[19]㊂研究表明,双碘喹啉对C.a u r i s也有抑菌效果,特别是对其游离孢子[1]㊂在1 g/m L浓度时对游离孢子的抑制已超过60%,4 g/m L时几乎能达到100%㊂然而,该药对C.a u r i s生物膜几乎无效,即使在64 g/m L 这样的高浓度下,对生物膜的抑制也低于80%㊂该药也具有广谱抗微生物作用,对痤疮丙酸杆菌㊁耐甲氧西林金黄色葡萄球菌㊁铜绿假单胞菌㊁淋病奈瑟菌㊁水生棒状杆菌㊁须癣毛癣菌㊁糠秕马拉色菌㊁犬小孢子菌㊁白念珠菌㊁红色毛癣菌㊁赛多孢子菌属㊁节荚孢霉属或絮状表皮癣菌都有活性[20-22]㊂将其与氢化可的松㊁环吡酮㊁克霉唑㊁丙酸倍他米松组成外用乳膏,可用于皮肤细菌和真菌感染的治疗[21]㊂3舒洛地尔舒洛地尔是一种钙通道阻滞剂,能够抗血管痉挛㊁抗血栓形成,临床被用于治疗痴呆和血栓形成[23]㊂该药对C.a u r i s的M I C50范围为4~8 m g/L,M I C90范围为4~16m g/L,舒洛地尔和伏立康唑联用对C.a u r i s具有协同作用,可以使伏立康唑的M I C由单用时的2~4m g/L降至0.12 ~1m g/L[24]㊂研究表明,舒洛地尔在体外也能够抑制白念珠菌游离孢子及其生物膜[25],与氟康唑联用对新生隐球菌具有协同抑菌效果[26]㊂4盐酸阿来西定盐酸阿来西定是一种抗癌药物,通过靶向哺乳动物细胞中的线粒体酪氨酸磷酸酶P T P MT1,引起线粒体凋亡,从而发挥抗癌效果[27]㊂最近, M a m o u e i等[28]发现盐酸阿来西定对C.a u r i s游离孢子及生物膜都有活性,对游离孢子的M I C范围为0.73~3.17μg/m L,对生物膜的M I C范围为3~6μg/m L㊂盐酸阿来西定对大多数念珠菌属都有效㊂除了近平滑念珠菌和克柔念珠菌,对念珠菌属的M I C值基本都ɤ1.5μg/m L,能够在低浓度(1.5~6μg/m L)杀死对几乎所有抗真菌药物都耐药的念珠菌属㊁隐球菌属和曲霉属的成熟生物膜[28]㊂对耐药白念珠菌的体外药敏实验结果表明,盐酸阿来西定与氟康唑或两性霉素B联用时具有协同作用[28-29]㊂该药对细菌也有活性,能够抑制牙菌斑生物膜的形成[30],对牙根管粪肠球菌感染[31]也有效㊂5依布硒啉依布硒啉是一种具有谷胱甘肽过氧化物酶活性的抗氧化剂,可以降低活性氧的产生,逆转氧化剂和自由基造成的损害㊂目前处于临床试验中,用于预防各种疾病,如心血管疾病㊁关节炎㊁中风㊁动脉粥样硬化等[32]㊂该药对C.a u r i s游离孢子的M I C值小于5μg/m L,对生物膜的M I C值为8.17μg/m L㊂与氟康唑㊁卡波芬净或两性霉素B联合使用时,无协同作用㊂然而,当与阿尼芬净或伏立康唑联用时,可对C.a u r i s产生协同抗菌作用[33],其对真菌的作用机制与真菌细胞质膜H+-A T P酶相关[34]㊂依布硒啉具有广谱抗真菌效果,对须癣毛癣菌㊁白念珠菌㊁光滑念珠菌㊁热带念珠菌㊁近平滑念珠菌㊁新生隐球菌及格特隐球菌等都有活性[35-36]㊂该药还具有抗病毒效果,在C O V I D-19爆发的初期,研究者发现该药能够穿透病毒细胞膜,在浓度为10n m o l/L时显示出对S A R S-C o V-2强大的抑制作用[37]㊂6舍曲林舍曲林是一种5-羟色胺再摄取抑制剂,临床上主要用于抑郁症的治疗㊂G o w r i等[38]发现舍曲林对C.a u r i s游离孢子的M I C为20μg/m L,低于氟康唑的M I C;还可以抑制C.a u r i s由酵母形态向菌丝形态的转换以及生物膜的形成,对生物膜的抑制率为71%㊂该药还具有杀菌效果,与其作用时间相关,当作用时间达6h后,可完全杀灭真菌㊂㊃873㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.此外,舍曲林还具有后遗效应,去除该药4h后,其对C.a u r i s仍有杀伤作用㊂有别于其他抗真菌药物的作用机制,舍曲林并不作用于C.a u r i s的细胞壁,也不与细胞膜上的麦角甾醇相结合,而是通过与E R G11基因编码的C Y P51蛋白结合,从而阻断麦角甾醇的生物合成,使细胞膜完整性受损,细胞表面形态收缩,胞内成分外放,发挥杀菌效果㊂研究表明该药具有广谱抗真菌作用,对隐球菌属㊁曲霉属㊁毛孢子菌属以及念珠菌属都有效[39]㊂7其他药物体外研究表明,许多抗寄生虫药对C.a u r i s 有活性,如抗球虫药氯苯胍[40]㊁抗蠕虫药五氯柳胺[41]㊁抗蛲虫药吡维胺[24]㊁抗原虫药二溴羟基喹啉[29]以及抗阿米巴虫药二氯-8-羟基喹啉和氯碘羟喹[29]㊂此外,抗肿瘤药物(A C-93253碘化物[29]及枸橼酸他莫昔芬[24])㊁镇静止吐药(甲哌氟丙嗪[24]和硫乙拉嗪)以及戒酒药物双硫仑[42]对C.a u r i s 也都表现出一定的活性㊂8总结由于C.a u r i s对传统的抗真菌药物具有一定的耐药性,因此临床上在不断探索新的替代疗法㊂老药新用作为一种很有效的药物研究方法,在减少研发时间㊁降低成本和风险方面的作用已经引起了越来越多的关注㊂本文回顾了已发表的C.a u r i s 相关的老药新用研究,发现包括抗癌药㊁镇静止吐药㊁抗抑郁药㊁抗高血压药㊁抗寄生虫药㊁戒酒药物在内的药物对C.a u r i s也有抑制作用㊂这些药物大多具有广谱的抗真菌效果,部分药物与传统的抗真菌药物联用时还显示出协同作用,表现出良好的临床抗C.a u r i s感染的应用前景㊂当然,由于很多药物仅显示体外效果,动物实验和临床试验未实施,它们在宿主体内有无交叉反应也未得到验证,耐药C.a u r i s感染的治疗仍是任重道远的工作㊂参考文献[1]WA L L G,H E R R E R A N,L O P E Z-R I B O T J L.R e p o s i t i o n-a b l e c o m p o u n d s w i t h a n t i f u n g a l a c t i v i t y a g a i n s t m u l t i d r u gr e s i s t a n t C a n d i d a a u r i s i d e n t i f i e d i n t h e m e d i c i n e s f o r M a-l a r i a V e n t u r e's p a t h o g e n b o x[J].J F u n g i(B a s e l),2019,5(4):92.[2]S A T O H K,MA K I MU R A K,H A S UM I Y,e t a l.C a n d i d aa u r i s s p.n o v.,a n o v e l a s c o m y c e t o u s y e a s t i s o l a t e d f r o mt h e e x t e r n a l e a r c a n a l o f a n i n p a t i e n t i n a J a p a n e s e h o s p i t a l[J].M i c r o b i o l I mm u n o l,2009,53(1):41-44. 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抗真菌药物药代动力学和药效学研究进展
作者简介 ：肖永红（９ ５一） １６ ，男，教授 、 主任 医师 ，博士 。
第７ 期
肖永红 ： 抗真 菌药物药代动力学和药效学研究进展
・１ １ ． １
度、 组织浓度 、 半衰期、 药物相互作用 、 肾功能影 肝 响等； 由于侵袭性真菌感染者大多有严重基础疾 病， 器官功能存在不同程度损害， 多种药物联合应
１２ 抗真 菌药物 抗茵 活性 与抗 茵谱 比较 ．
提供了更多选择。由于侵袭性真菌感染发病情况 复杂 、 临床诊断困难等原因， 临床抗真菌治疗存在
许多空 白与疑 问 ， 给真菌感 染研究 提供 了机会 。 也
本文就系统性抗真菌药物的药效学、 药代动力学 特征以及抗真菌药物药代 动力学伤 效学 （ Ｋ Ｐ／ Ｐ） Ｄ 研究情况作简要介绍 ， 突出各种 临床上常用 的抗真 菌药 物 的特 点 ， 以期 帮 助 临床 医 生合 理选
效和安全性也较好。两性霉素 Ｂ没有 明确 的细 胞内靶位 ， 通过在真菌细胞膜形成多分子聚合体 孔道 ， 伤细胞 膜 的完 整性 ， 损 真菌 细胞 内重要代谢
物质 、 电解质 等漏 出而 杀灭真 菌 ， 其抗 菌谱 最为广 泛 ， 容易出现耐药 ； 且不 但是 也正 因为其 选择性不
高， 抗真菌的同时 ， 药物毒性 比较大。氟胞嘧啶作 用靶位为真菌核酸， 阿莫罗芬在于干扰真菌细胞
菌缺乏抗菌作用 ； 白霉素类抗真菌药物与三唑 棘 抗真菌药物选择性越高 ， 临床不 良反应发生率也 类抗真菌药物有相似抗菌谱 ， 由于隐球菌缺乏 但 １ ３ｌＤ葡聚糖合成酶 ， ， 一一 ３ 这类药物对隐球菌没有 抗 菌作用 ， 已上市 棘 白霉 素类 药 物抗 菌 活性 中米
中草药抗真菌的研究进展
中草药抗真菌的研究进展近年来，由于广谱抗生素、激素、化疗和免疫抑制剂的普遍应用，真菌感染的发病率日益增加。
寻找广谱、高效、低毒的抗真菌新药已成为药物研究的热点。
本文对1995~2004年中草药抗真菌的研究文献，作一综述。
1 选择性弱（指对两种以上真菌有作用）、具有杀灭真菌作用的中草药有些中草药，表现出对多种真菌的强大抑制或杀灭作用。
土槿皮、高良姜、牡丹皮乙醇提取物在较低浓度（1 mg/ml）时，完全抑制白色念珠菌、威克海姆原藻、啤酒酵母(GL-7)生长。
肉豆蔻、肉桂、丁香、防己、桂枝、黄柏、急性子、萆解、知母、黄连、菖蒲乙醇提取物1～10 mg/ml浓度时，完全抑制白色念珠菌、威克海姆原藻、啤酒酵母(GL-7)生长。
紫苑、徐长卿、藿香、黄芩、鹤虱、丹参[1]、川芎[2]乙醇提取物10 mg/ml浓度时，完全抑制白色念珠菌、威克海姆原藻、GL-7生长。
蛇床子、莪术、鹅不食草、地骨皮、补骨脂、威灵仙、木香乙醇提取物1～10 mg/ml浓度时，完全抑制威克海姆原藻、GL-7生长。
夜交藤、生地榆乙醇提取物10 mg/ml浓度时，完全抑制白色念珠菌、GL-7的生长。
诃子、白术、紫草、青木香、甘草、当归乙醇提取物10 mg/ml浓度时，完全抑制威克海姆原藻、GL-7生长，对白色念珠菌有明显抑制作用。
细辛、马齿苋、红花、海桐皮、茜草、蒿本、白芷、白藓皮、羌活、鱼腥草、紫花地丁乙醇提取物10 mg/ml 浓度时，完全抑制威克海姆原藻生长，对白色念珠菌有明显抑制作用[1]。
5%羌活水提物对8种致病性浅部真菌有明显抑制作用，平均抑制浓度（MIC）为11．88 %[3]。
茵陈蒿、郁金、独活乙醇提取物10 mg/ml浓度时，完全抑制威克海姆原藻生长，对GL-7有强大抑制作用。
姜黄、大黄乙醇提取物10 mg/ml浓度时，完全抑制GL-7生长，对白色念珠菌、威克海姆原藻，有明显抑制作用[1]。
姜黄挥发油和姜黄水浸出液对13种常见致病真菌最低抑菌浓度为1．50%～0．08%和2．50%～0．16%[4]。
犬小孢子菌的耐药性和应对策略研究进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(4), 6104-6114 Published Online April 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.134861犬小孢子菌的耐药性和应对策略研究进展努斯热提·吐尔孙，帕丽达·阿布利孜*新疆医科大学第一附属医院皮肤科，新疆 乌鲁木齐收稿日期：2023年3月19日；录用日期：2023年4月15日；发布日期：2023年4月21日摘 要犬小孢子菌是浅部真菌病常见的致病菌之一。
犬小孢子菌作为一种亲动物性皮肤癣菌，近年来饲养宠物的流行使其发病率逐年上升。
随着抗真菌药物的不规范使用，真菌的耐药性逐渐增强。
目前，犬小孢子菌的耐药机制主要包括生物膜的形成、药物作用位点的突变、细胞内药物水平的降低、应激反应等，为了应对这一威胁，药物的联合使用、新药的研发以及其他多种抗真菌治疗方法被提出和探讨。
未来对犬小孢子菌的耐药机制及抗真菌治疗策略的进一步研究，将为抗真菌药物研发和临床治疗提供参考依据。
关键词犬小孢子菌，浅部真菌病，耐药性，耐药机制，抗真菌治疗Research Progress on Antifungal Drug Resistance and Relevant Coping Strategies of Microsporum canisNusireti Tuersun, Palida Abulizi *Department of Dermatology, The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang Received: Mar. 19th , 2023; accepted: Apr. 15th , 2023; published: Apr. 21st , 2023AbstractMicrosporum canis is one of the most common pathogenic fungi of superficial mycoses. As a zoo-philic dermatophyte, the morbidity of M. canis is increasing with the prevalence of raising pets in recent years. The fungal drug-resistance has gradually increased since the nonstandard use of an-tifungal drugs. Nowadays, antifungal resistance mechanisms of M. canis generally include biofilm *通讯作者。
抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展
抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展徐波;蒋琰;张万年;盛春泉【摘要】目的综述抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展.方法本文结合自身研究工作,分析近5年文献,总结抗真菌药物靶标及其抑制剂的最新进展.结果β-1,3-葡聚糖合成酶、羊毛甾醇14α-去甲基化酶、N-肉豆蔻酰基转移酶和分泌型天冬氨酸蛋白酶是目前研究最为集中的抗真菌药靶,其抑制剂显示了良好的新药开发前景.结论优化现有药物化学结构和发现全新作用机制的先导化合物,对研发新一代抗真菌药物具有重要意义.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2013(031)005【总页数】6页(P321-325,379)【关键词】抗真菌药物靶标;β-1,3-葡聚糖合成酶;羊毛甾醇14α-去甲基化酶;N-肉豆蔻酰基转移酶;分泌型天冬氨酸蛋白酶【作者】徐波;蒋琰;张万年;盛春泉【作者单位】第二军医大学药学院,上海200433;海市食品药品监督管理局崇明分局,上海202150;第二军医大学药学院,上海200433;第二军医大学药学院,上海200433;第二军医大学药学院,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R914近年来，真菌感染尤其是深部真菌感染(如侵入性白色念珠菌病，隐球菌病和曲霉菌病等)大幅上升，已成为一种严重威胁人类健康的疾病[1,2]。
这主要与免疫缺陷患者的急速增加有关，导管插管技术的普遍应用，广谱抗菌素的滥用，骨髓、器官移植和肿瘤放化疗，以及艾滋病患者的增加等因素引起免疫抑制，进而导致机会性深部真菌感染的发生。
目前临床上最常见的致病真菌主要有：白色念珠菌(Candida albicans)、烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)，其中白色念珠菌和烟曲霉菌感染分别占深部真菌感染的70%～90%和10%～20%[3]。
另一方面，一些新型致病真菌(如毛霉菌属、镰孢菌属、结合菌属和足放线病菌属等)不断出现。
抗真菌药进展ppt课件
伏立康唑
❖氟康唑衍生物 ❖治疗
❖侵袭性曲霉病 ❖对氟康唑耐药的念珠菌病，包括克柔念珠菌 ❖镰刀菌属引起的严重真菌感染 ❖主要用于免疫系统受损的2岁以上患者
伏立康唑的给药方案
❖首次剂量： 静脉注射：6mg/kg，1次/12h 口 服：体重>40kg者400mg；<40kg者200mg，1次 /12h
❖ 两性霉素B胶质分散体（ABCD），商品名为Amphocil 或 Amphotec，由一些片状结构的脂质胆固醇硫酸酯与等量 的两性霉素B混合包裹而成，现已在欧洲及美国使用。
两性霉素B含脂制剂
Ambisome ® L-AMB 锋克松
Abelcet ® ABLC
Amphotec ® ABCD
两性霉素B脂质体
❖ 多用于治疗浅部真菌感染
(2)抑制细胞色素P450类固醇合成酶
❖ 羊毛类固醇14-去甲基羊毛类固醇
唑 类
❖ 靶酶为羊毛类固醇的C-14去甲基化酶 ❖ 代表性药物:氟康唑、伊曲康唑
细胞色素P450
细胞色素P450是真菌微粒体中的成分，其中 14-去甲基酶活性最高， 此酶是麦角类固
醇生成中不可缺少的中间合成酶。其底物是 羊毛类固醇，产物是14- 去甲基羊毛类固醇 唑类药物能抑制此酶的催化活性
三唑类抗真菌药物作用机理
三唑环上的第4位氮原子镶接在细胞色素 Ｐ450血红蛋白中心的铁离子上，从而阻 碍羊毛类固醇同14－去甲基酶接触。
体外药物实验1
❖Ballard实验发现氟康唑和伊曲康唑对细胞色 素P450的亲合力比酮康唑强
❖亲脂性强的酮康唑和伊曲康唑能较强地抑制4， 14-二甲基羊毛类固醇的产生，而水溶性的氟 康唑此作用甚小，与其体内强效的抗真菌作 用不相符合
抗真菌药物的研究进展
物。 最近报道的一类与联苯苄唑相关的衍生物１ （ ．芳基） ［ （一 基 一Ｈ－． 咯基 ） 基 ］１ 咪 唑 类（ ： ） 白色 ４芳 １ ３吡 Ｅ 一 ｐ 图１ １对
念珠 菌（ ａ ｄｄ ｌｉａ ｓ￣ 其他 念珠 菌表现 出较 强的 Ｃ ｎ ｉａａｂｃ ｎ） ｌ 体 内和 体外 抗 真 菌活 性 。 值得 关 注 的是 ， 中某 些 衍 其 生物对 耐 氟 康 唑菌株 也有 较 强的 体外活性 ， 其ＭＩ Ｃ 为 ００ ６ ０２ ｐ ／ 。 有一个二氧 戊 环的苯 乙基咪 唑 类 ．１ － ．５ ｇｍＬ 具
一
药物 酮康 唑（ｅｏｏ ａｏｅ 图１ ２是第一 个对各种酵 母 ｋｔｃｎ ｚｌ， ： ） 菌和双 态 性真 菌都 具 有活性 的广谱 药物 ， 口服生物 利 其 用度 良好 ， 用于 治疗 严重侵 入性 真 菌感 染 。 曾有 临床 报 道， 酮康 唑用于 健康 成 人会发生 药物相 关性不 良反应 ，
中图分 类号 ：Ｒ ７ ． ９ ８５
文献标识码 ：Ａ
文章编号 ：１０ —７ １２ ０ ）６０４ —６ ０ １８ ５ （０７０ —２ ６０
近年 来 ， 菌感染 （ 别 是侵 入性真 菌感 染） 真 特 的发 生 率 不 断增 大 ， 对人类 健康 造 成了严重危 害。 期 在美 国 近 进行 的一项 流行病 调查 结果 显示 ， ９ ９ ２ ０ 年 间， １７ － ０ ０ 真 菌 性 脓毒 症 的发 病 率上 升了３ 倍。引起 侵 入性 真 菌感 染 的 最常见 致病 菌包 括念 珠菌 属（ 占侵入性 真 菌感染 病 例
ＡＩ 患者 中， ＤＳ 危及 生命 的全 身性 真 菌感 染 的发 生率 增 长 迅速 。 可能导 致侵 入性 真菌感 染发生率 增加 的其他 因 素 还有： 免疫调 节剂 在骨髓 或 器官移 植患者 的预 防性 使 用 ， 肿瘤 药物、 抗 肾上 腺素皮 质激 素的长 期使用 ， 以及抗 生素 的滥 用。 外， 此 血管 内插 管、 腹膜 透析、 血液透 析和 肠外 营养 法等操 作也会导 致真 菌感 染 的增多。 着耐 受 随 现有抗 真 菌药物 的真菌不 断增 多， 究者们 也更加 热 衷 研 于开发新 的更有效 的抗真 菌药物 。 ９ ６ ２０ 年这十年 １９ － ０ ５ 中， Ｐ ｂ Ｄ ｚ 在 ｕ ＭＥ ） 发表 的关于抗 真菌 药物 的文 章数较 上
抗真菌药物的应用与真菌耐药性关系的探讨
频度（ Ｄ ｓ和真菌耐药 率资料 为依 据 ， Ｄ Ｄ） 运用简 单线性相关 分
析方法对 Ｄ Ｄ 与真 菌耐 药性之 间的关 系进 行初 步探讨 ， Ｄ ｓ 现介
绍如下 。 １ 资 料与 方 法 １１ 抗 真 菌 １物 用童 ． Ｉ ｓ
２２ 抗真 菌喃物 ＤＤＤｓ与耐喃年 的关囊 ． 伊 曲康唑、 氟康唑、 益康唑 、 酮康唑 、 氟胞 嘧啶、 制霉菌素和 两性霉素 Ｂ７种抗真菌药物 Ｄ Ｄ 与耐药率 两变量 的关系 ｒ Ｄｓ 分
相应 的 Ｄ Ｄ 限定 日剂量 ） Ｄ（ 即得 Ｄ Ｄ ， Ｄ ｓ表示 该（ ） 的 日用药 类 药
人， 。 次
１２ 真菌菊物敏 感性试验 ．
在 医院 ２ ０ ～ ０ ８年 ２年送检 的各类标本 中， ０７ ２０ 选取细菌室
３１ 抗真 蕾喃物 用童 与真 蓄耐菊性 的正相关性 ． 由表 １ 可见， 种常用抗真菌药物有 ６ Ｄ Ｄ 与真菌耐药率 ７ 种 Ｄｓ
２１ 真 菌耐菊性 ．
２年内医院细菌室分离 出的分离率最高的真菌是 白色念珠 菌 ， 次是近平滑念珠菌 和光滑球拟酵母 菌 ， 国内文献报道 其 与
相近 。３ 真菌的耐药率见表 １ 种 。由表 １可见 ， 主要真 菌对
Ｄ Ｄ 较高的药物和存在密切交叉耐药性 的药物具有较高耐药 Ｄｓ
微生物来源的新抗真菌物质研究进展
链 菌素 （ｒｐｏ ｄｇｎ、 ｓ ｅｔｌ ｉ ）抗大 肠杆 菌 和肺 炎 克 杆菌 等 ｔ ｙ ｉ
作 者 简 介 李 莉 ， ， 读研究生 Ｅ ｎ ｉｌｉ ３ ６． ｒ 女在 ￣ ａ：ｉ ｌ ｌ ＠１３ ｏ ｗｕ ｃｎ 通讯作者 顾 觉奋 ， ， 授 ， 究生导师 ， 事微 生物制 女 教 研 从 药教 学与 研 究 Ｅ ｍａ ： ｑ ａｌ ｉａ 纳 他 霉 素 （ａ ｍ ｃｎ ｎ ｔ ｙ ｉ）最 早 从 纳 塔 尔 链 霉 菌 ａ
（ｔｐ ｏ ｙ ｅ ｎｔ ｅ ｓ ） Ｓｒ ｔ ｅｓ ａ ｌｎｉ 中分 离获 得 。 四烯广 谱抗 ｅ ｍ ａ ｓ 属
生 素， 有低剂 量 、 具 高效率 、 菌作用 时 间长等 特点 。 抗 隋勤［ 从利 迪链 霉 菌 （ ｒ ｔｍ ｃｓ ｌ ｉｕ）０ １ 等 Ｓ ｅ ｏ ｙｅ ｙ ｃ ｓ ２中 ｔｐ ｄ Ａ 分离 出纳他 霉素 。 虽 然利 迪 链 霉 菌 能产 生 广 谱 抗 菌 和分 枝 杆 菌
需要 。尽 管化学 合成 和半合成 抗生素 已广泛应 用 于 临床 ， 自然 界仍 然是新抗 生素 的最丰 富 的来 源 。 但
中 。抗 真 菌 活性 检 测 显 示 ， 物 质对 酵 母 菌 、 子 该 担 菌 、 合菌 等 多 种 真菌 具 有 广谱 抗 菌 作 用 ， 抗 菌 接 且 活 性 约为 两 性 霉 素 的 ２倍 ，还能 有 效 抑 制对 氟 康
的利迪 霉 素 ｆ ｄｍ ｅｎ、 Ｇ 菌 和分 枝 杆菌 的利 迪 ｌ ｉ ｙ ｉ）抗 ｙ
６ ３ ， 图 １ ， 外 具 有 ６ｔ（ Ｓ ｑ ）体
较 强 的抗 隐球 菌 、白色
０Ｈ
念珠 菌 、红 酵 母 和 啤酒 图 １ ｗ９ — ６ Ｆ ９ ６ ３化 学结 构 式
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叉耐药 。
日前 已经克隆得到编码 １ ４ Ｄ Ｍ 的基因 ， 并定为 Ｅ Ｒ ＧＩ １ 基闵 。 Ｅ Ｒ Ｇ１ １ 基 因的突变 与过度表达均可使 １ ４ Ｄ Ｍ结构发生改变 ， 从 而
菌 药物 和研 发 新 型 抗 真 菌 药物 提 供 用 药 策略 及 理 论 指 导 。 关键词 ： 抗 真 菌 药物 ； 真菌耐药； 进 展
中 图分 类 号 ： Ｒ ９ ７ ８ ． ５
文 献 标识 码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ ０ ６—４ ９ ３ １ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ６—ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ０ ９ ４—０ ２
真菌耐药性及新型抗真菌药物研 究进展
赵文艳 ， 严子禾
（ 江苏 省无锡 市 第二人 民 医院 ， 江 苏 无锡 ２ １ ４ ０ ０ ２ ）
摘要 ： 目的 概 述 真 菌 耐 药 的作 用机 制及 新 型 抗 真 菌 药 物 的研 究 现 状 和 发展 趋 势 方 法 对 国 内外 相 关 文 献 进 行 综 述 ， 着 重 介 绍 真 茼 耐 药 性 产 生 的 机 制 以及 新 型 抗 真 菌 药 物 的 研 究 进展 结果 和 结 论 了解 真 菌耐 药性 的 发 生 机 制 和 其 耐 药性 的现 状 ， 为 临 床 合 理 使 用抗 真
近年 来 关于 真菌 对 哗 类 药 物 的 耐 药 机制 研 究 比较 多 。 目前 多 数学 昔认 为其耐 药机制 主要有 ： 唑 类 药 物 的靶 酶 １ ４ Ｄ Ｍ 发 生 改
变， 包括基 因突变 导致 靶酶 与药物 的亲和力 降低 ， 以及靶酶 的过
度表达Ｉ Ｉ ； 耐 药 菌 细胞 膜 上 外 排 泵 基 因 的过 度 表 达 Ｉ 。 １ ） 唑 类 药物 的靶 酶 发 生 改 变
２ ０世 纪 ８ ０年代起 ， 由于广谱抗生 素的＿ 人量 使用 、 Ｈ Ｉ Ｖ感染 、
癌 症化 学 治 疗 和 器 官 移 植 引 起 的 免 疫 抑 制 患 者增 加 等 闪素 ， 真菌 感 染逐年 Ｉ 升 Ｉ 。 同时 随着 抗 真 菌 药 物 的 大 量 使 用 ， 真 菌 的耐 药 率 持续 卜升 ， 影 响 了药 物 的 治 疗 效 果 Ｉ 。 因此 ， 了 解 真 菌 耐 药性 的 发 牛机 制 及 其 耐 药 性 的现 状 ， 对 进 行 新 型 抗 真 菌 药 物 的研 究 和 开 发 具 有 ｝ 重要 的意 义 。 抗 真菌 药 物 按 结 构 类 型 大 致 分 为 唑 类 、 多烯类 、 丙烯胺类 、 氟胞嘧啶类等 ， 其 中唑 类 药 物应 用 最 广 泛 。 在 此 以 哗类 药 物 为 重 点 ， 对 抗 真 菌 药 物 的 耐药 机制 进 行 综 述 。
・
综述报告 ・
Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ Ｒ ｅ Ｄ ｏ ｒ ｝ Ｓ
Ｃｈｉ ｎ ａ Ｐｈａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｎｔ ｓ
中目茜
２ ０ １ ４年 ３月 ２ ０¨ 第 ２ ３卷第 ６期
Ｖｏ １ ． ２ ３ ， Ｎｏ ． ６ ， Ｍａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ ， ２ ０１ ４
１ 抗 真 菌 药 物 的 耐 药 机 制 １ ． １ 唑 类 抗 真 菌 药 物
研究证实 ， Ｃ Ｄ Ｒ １ 基 凶与唑类的耐药性之 间确实仔在密切天 系。 耐药念珠 菌株 中， Ｃ ＤＲ Ｉ 基 因的 ｍ Ｒ Ｎ Ａ水平 可增 高 ５到 ８倍 ， 说
明Ｃ Ｄ ＲＩ 基 闵在 念珠 菌 产 生 对 唑 类 药 物 获得 性 耐 药 中 的 要作 用。 Ｃ Ｄ Ｒ ２ ｐ其 氨基 酸 序 列 有 ８ ４ ％ 与Ｃ Ｄ Ｒ １ Ｐ的 氨 基 酸 序 列 十 Ｈ Ｈ Ｃ Ｄ Ｒ ２基 冈 的 高 表 达 也 ￡ ｊ ＿ 对 抗真菌药物 的耐药性 有父 ， ｆ ｌ Ｉ Ｃ Ｄ Ｒ ２ 基 因介 导 的耐 药 水 平 低 于 Ｃ Ｄ Ｒ １ 基 因 在 白色 念 珠 菌 中 ， Ｃ ａ ＭＤ Ｒ ｌ 基 因 可 编 码 ＭＦ Ｓ转 运 子 ， 【 ！ ｆ Ｊ Ｊ 生跨膜转运 蛋 白 Ｍ Ｄ Ｒ １ Ｐ ， 该 蛋 白 的 功 能 为 利 用 氧 离 ｆ的跨 膜 浓 度差 ， 逆 向转 运 底 物 ， 使 菌 株 表 现 出对 药 物 的 耐 药 性 ・ 些 ¨色 念珠菌 耐药菌 中 ， Ｃ ａ Ｍ Ｄ Ｒ１ 基 因过 度 表 达 ， 而Ｃ Ｄ Ｒ１ 基 的 表 达 水 平 维 持 正常 ， 这提示 Ｃ ａ Ｍ Ｄ Ｒ１ 表 达 增 高 与哗 类 而 ｊ 药密切 梢关 ， 并且 Ｃ ａ ＭＤ Ｒ１ 对 唑类 药 物 具有 选择 性 ， Ｃ ａ ＭＤ Ｒ １ 基 的过 度 表 达
与氟康唑有关 ， 而与酮康唑 、 伊 曲康唑无关ｌ １ ｏ Ｉ
真 菌 对 唑类 药 物 高度 耐药 是 逐 渐 发 展 的 ， 由 儿种 耐药 机 制共 同作 用 ， 最 终 导 致 真 菌 出现 耐 药 表 型 。 Ｃ ａ ｌ ａ ｂ ｒ ｅ ｓ ｅ等 Ｉ …对 耐 药 白 色 念珠菌 的流行病学调奄 发现 ， ８ ５ ％ 的 耐药 株 为 外 排 泵 过 度 表 达 ； ３ ５ ％ 的耐 药 株 为 药 物 靶 酶 的 改 变 ； ７ ５ ％ 的耐 药 株 为 多 素 联 合 耐 药。 耐 药 表 型 的 现 通 常 是 多种 因 素 共 同 作 用 的结 果 ， 且菌 株
使 药 物 的作 用 靶 点 改 变 。 对 唑 类 耐 药 的 白色 念珠 菌 菌 株 与 敏感 菌 株进 行 Ｅ Ｒ Ｇ１ １ 基 冈的 Ｉ ） Ｎ Ａ测 序 ， 经 比较可看 出 ， 在 耐 药 菌 巾存 在 突变点 （ Ｒ ４ ６ ７ Ｋ） ， 是４ ６ ７位 的 精 氨 酸 置 换 成 赖 氨 酸 Ｉ 。 进 一 步 研究提示 ， Ｒ ４ ６ ７ Ｋ突 变 可 降低 靶 酶 对 氟 康 唑 的 亲 和 力 而 产 生耐 药 性。 在Ｅ Ｒ Ｇ１ １ 基 上 存 在 另一 个 突 变点 Ｔ ３ １ ５ Ａ， 将 ３ １ ５位 的 苏 氨 酸 置换 成 丙 氯 酸 这 种 特 殊 的 突 变 直 接 发 牛 在 酶 的活 性 部 位 ， 即 在 血 红 素 的 辅 助 因 ｆ上 。 Ｒ ｅ ｖ ａ ｎ ｋ ａ ｒ 有 研 究 证 实 ， 突 变 体 的 Ｅ Ｒ Ｇ１ １ Ｐ酶 的 催化 活性 没 有 改 变 ， 但 对 唑 类 药 物 的 亲 和 力下 降 ， 显