非甾体抗炎药的作用机制
第八章_非甾体抗炎药
第八章非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。
临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。
此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。
抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素(Prostaglandines, PGs)的生物合成有关。
已经证明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。
前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。
另外，前列腺素也是一类炎症介质。
非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。
近年来发现环氧合酶有COX1和COX2两种亚型，COX2是导致炎症反应的酶，因此寻找高选择性的COX2抑制剂可得到更安全的药物。
非甾体抗炎药按化学结构类型分为：水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。
一、水杨酸类阿司匹林（Aspirin）已在临床应用了100多年，为有效的解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、风湿痛及类风湿痛等。
近年来经研究发现阿司匹林为不可逆的环氧合酶抑制剂。
阿司匹林还能抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，阿司匹林现已用于心血管系统疾病的预防和治疗。
长期服用阿司匹林有时可导致胃肠道出血，这是由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。
另外阿司匹林及水解产物水杨酸酸性较强对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。
因此，对阿司匹林进行一系列结构修饰，利用水杨酸分子中的活性功能基羧基将其制成盐、酰胺、酯类以降低羧酸对胃肠道的刺激性。
如在临床上应用的有乙酰水杨酸铝（Aluminum acetyl salicylate），乙酰水杨酸赖氨酸盐--赖氨匹林（Aspirin-Lysine ），阿司匹林精氨酸盐(Aspirin-Arginine)，双水杨酯（Salsalate），贝诺酯（Benorilate）等。
药物化学 第八章 非甾类抗炎药
白三烯的作用
• 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有 较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的
扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过
敏反应时所发现的慢反应物质（SRS-A），主要是LTC4 和 LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。 因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗 过敏和炎症等疾病。
P-262
一、苯胺类 (Anilines)
发展 乙酰苯胺(Acetanilide) ，1886年发现，具有很强的解热镇痛作 用，称“退热冰”并在临床上使用。后因其毒性太大，可导致 出现高铁血红蛋白和黄疸，已停用。人们认为乙酰苯胺体内代 谢得到对氨基酚，毒性较大。 非那西丁： 1887年，长期服用可致癌，已停用。 用于发热、头痛、神经痛和痛经等。
解热镇痛药
非特异性致炎物质和抗原
PG合成增加
协同作用
组织胺、缓激肽、5-HT等释放
扩张血管、毛细血管通透性 增加 、痛觉增敏
扩张血管、毛细血管通透性 增加、渗出致痛
炎症 （红斑、水肿、发热、疼痛 ）
镇痛作用特点
• 适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉 痛等慢性钝痛 • 无效：创伤引起剧痛，内脏平滑肌绞痛 • 无欣快现象，无呼吸抑制作用 • 长期使用一般不产生耐受性和依赖性
抑制环氧合酶活性，使体内前列腺素的生物合成减少。前列
腺素（prostaglandins, PGs）
• 麻醉性镇痛药：
作用于中枢（全麻）或外周神经（局麻），阻断神经的传导， 使意识、感觉、反射暂时消失。
• 阿片样镇痛药：
作用于中枢神经系统，通过对痛觉中枢的选择性抑制作用，使 疼痛减轻或消除，不干扰神经冲动的传导，不影响意识、触觉 及视觉等。
第九章非甾体抗炎药
第九章非甾体抗炎药第一节概论一、炎症及NSAID S非甾体抗炎药（NSAID S）是一类临床广泛应用的药物，也是全球用量最大的一类药物，能有效地治疗一些自身免疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑狼疮及强直性脊椎炎等。
对感染性炎症也有一定的疗效。
与甾体抗炎药相比，NSAID S具有安全性好、毒副反应较小等优点。
大多数NSAID S不仅具有抗炎作用，而且兼有解热镇痛之功效，而通常所称的解热镇痛药也有一定的抗炎作用，因此将其包含在NSAID范围之内。
治疗急性痛风药与NSAIDS密切相关，故本章对抗痛风药也一并加以介绍。
对于一个药物而言，抗炎、解热、镇痛这三方面的作用并非完全平行。
如乙酰水杨酸、荼普生、希洛芬等均具有抗炎、解热、镇痛这三个方面的作用，但每种药物对这三个方面的作用强度是不同的；保泰松、羟布宗仅有抗炎、解热作用镇痛作用微弱；吡罗西康具有抗炎镇痛作用,而无解热作用;乙酰苯胺类如乙酰氨基酚仅有解热、镇痛作用，无抗炎作用。
炎症是对任何刺激的正常和重要反应。
是一种很重要的自身防御机制，有害刺激物可威胁患者并可能对患者造成局部刺激。
如发热、红肿和疼痛，炎症的顺序可简要归纳如下：（1）初期损伤可引起释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞的增生炎症和关节炎患者的病因近年来引起人们的广泛关注，到目前为止，现有的药物只能对症治疗，可以减轻症状，尚不能治愈。
解热镇痛药物作用于外周神经，可使发热病人体温下降至正常，而不影响正常人的体温。
该类药物对头疼、牙疼、神经疼和关节疼等镇痛效果较好，而对外伤性及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。
盐酸哌替定（杜冷丁）全麻中枢镇静催眠药、抗癫痫药。
外周非甾体抗炎药神经精神神经疾病治疗药神经局麻药镇痛药大多数的NSAID S是弱酸，其PKa值在3~4.5之间，少数较高如吡罗昔康为6.3，其弱酸性明显影响吸收、分布和贮存。
第三章 非甾体抗炎药
• 人体的适宜体温约 37°C; • 解热机制：是由于选择性地抑制了中枢 花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少 了前列腺素在丘脑下部的生物合成。治 标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消 炎药使用； • 镇痛机制：主要是抑制受损伤或发炎组 织细胞内前列腺素的合成
解热镇痛药的作用
• 解热 –使发热的体温降至正常 • 镇痛 –对慢性钝痛有良好的作用 –常见的牙痛、头痛、神经痛、肌 肉痛、关节痛等
作用靶点
• 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑 制剂 • 抑制血小板中血栓素A2（TXA2 的合成 • –具有强效的抗血小板凝聚作用
作用
• 百年来的临床应用，证明为有 效的解热镇痛药 • 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、 头痛、神经痛、关节痛、急性 和慢性风湿痛及类风湿痛等
老药新用途
• 用于心血管系统疾病的预防和 治疗 • 最近研究还表明：对结肠癌有 预防作用 • 其应用范围不断被拓展
O (» Æ É « ) O O » ò O COOH COOH COOH O
HO
COOH OH
HO HO O COOH
(À ¶ Ö Á º Ú É « )
Aspirin的鉴别
• Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化 铁溶液反应，呈紫堇色；
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀 硫酸反应，析出白色沉淀，并放出醋酸 臭气。
阿司匹林（Aspirin）
COOH OCOCH3
2-（乙酰氧基）苯甲酸
又名乙酰水杨酸.
1898年德国Bayer公司化学家 霍夫曼（Hoffmann）合成，临 床应用至今。
• 1860年Kolbe合成 • 开辟了一条工业生产的道路
杂质
• 未反应的原料 • 产品储存水解产生Salicylic Acid • 检查法 –用铁盐产生紫堇色，检查游离 Salicylic Acid的存在 HO O
非甾体抗炎药的镇痛作用机理
非甾体抗炎药的镇痛作用机理Cashman JN摘要 非甾体抗炎药(NSAID)的镇痛作用不仅源于抑制周围前列腺素的合成,还包括其它一些中枢和外周作用机制。
环氧合酶-1(COX-1)和C OX-2是两种不同结构的环氧合酶,其中C OX-1存在于正常细胞中,而C OX-2在炎性细胞中产生。
对COX-2的抑制,很可能是NSAID镇痛作用的基础。
此外,有些NSAID还抑制脂氧合酶产生疼痛的代谢物。
对G 蛋白介导的信号转导的干预是NSAID镇痛作用的又一基础。
越来越多的证据表明, NSAID还具有中枢作用,这种中枢作用可能是由内源性阿片肽介导或阻断5-HT的释放而产生的。
关键词 非甾体抗炎药;镇痛作用;中枢和外周作用1 组织损伤、炎症及疼痛的传导1.1 疼痛的信号及调节引起组织损伤的有害刺激总是伴随着大量炎症介质的释放。
其中一些炎症介质直接刺激周围伤害感受器,其它介质敏化伤害感受器,降低刺激阈,但并不引起神经元的放电。
急性损伤信号沿两类传入神经纤维传导,临床表现为两种显著不同的疼痛。
沿有髓的A- 神经纤维快速传导的第一锐痛(20m s-1),沿无髓的C 神经纤维慢速传导(0.5~ 2.0m s-1)由机械、热和化学刺激引起的第二钝痛。
对周围伤害感受器的刺激增加了背角中神经肽如P物质和兴奋性氨基酸如谷氨酸盐的释放,伤害感受的信息沿着脊髓丘脑树传向丘脑,在丘脑腹侧二级神经元和三级神经元的突触将伤害感受的冲动直接传至感觉皮层,最终形成痛觉。
在一定程度上痛觉的内源性调节可起到促进或抑制的作用。
控制这种调节可以在C NS 内或在CNS外的周围传入神经末梢。
1.2 与组织损伤有关的化学介质炎性介质对感受伤害的神经元的作用方式有两种,或是直接偶合于细胞膜受体,如特定的离子通道(氢离子、三磷酸腺苷、5-HT),或是通过细胞内的第二信使的间接作用,如作用于 2受体的缓激肽,细胞因子(I L-1、I L-6、I L-8、肿瘤坏死因子),二十碳酸[前列腺素和白三烯(LT) B4,LTD4],作用于H1受体的组胺,作用于5-HT1受体的5-HT。
非甾体抗炎药的作用及分类
Cl
双氯芬酸钠
（6）1,2-苯并噻嗪类：
OH O
N S
O
O
N H
CH3
吡罗昔康
NH S
N
非甾体抗炎药的作用及分类2作用非甾体抗炎药相对甾体抗炎药如可的松地塞米松等而言但无甾体类药物的不良反应
非甾体抗炎药的作用及分类
非甾体抗炎药的作用及分类
1.作 用 （1）机 制
• 炎症是机体对感染的一种防御性机制，主要表 现为局部组织的红肿、疼痛等。
-- 主要与炎症介质前列腺素（PG）的合成有关。 • 非甾体抗炎药是一类主要用于抑制PG的生物合
成，消除其对致炎物质的增敏作用，从而起到 消炎镇痛作用的药物。
（2）作 用
• 非甾体抗炎药→相对甾体抗炎药(如可的松、地塞 米松等)而言，但无甾体类药物的不良反应。
• 具有抗炎、抗风湿的作用。安全范围大，不良反 应少。
• 临床上广泛用于治疗风湿和类风湿性关节炎、风 湿热、骨关节炎、红斑狼疮等疾病。
2.分 类 O
（1）吡唑酮类：
N
ON
O
N ON
OH
羟布宗
（2）吲哚乙酸类：吲哚美辛
O
CH3
OH
N
O Cl
OCH 3
（3）邻氨基苯甲酸类：
O
OH
CH3
H
N
CH3
甲芬那酸
（4）芳基丙酸类： Ar
O OH
H3C CH3
O
OH CH3
H3CO
布洛芬
CH3 OHO萘来自生（5）苯乙酸类：Cl H N
OH O
药理学g06-2非甾体抗炎药
–4位上的H带来了药物的酸性 4位上的H
H R O
4
O N
OH R O N N
N
• 酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：
γ-酮基保泰松 酮基保泰松
磺吡酮 尿酸排泄剂， 尿酸排泄剂，抗痛风
保泰松
羟布宗
γ-酮基保泰松
琥布宗
为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性， 为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将 3,5 位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗 ４-位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗 Suxibuzone）， ），在体内可转化为保泰松而 （Suxibuzone），在体内可转化为保泰松而 产生作用， 产生作用，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松 1/10。 前药) 的1/10。(前药) 琥布宗
一、3,5-吡唑烷二酮类 3,53，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保 泰松（1949年），它具有良好的消炎镇痛作用 它具有良好的消炎镇痛作用， 泰松（1949年），它具有良好的消炎镇痛作用，在 当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。 当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。 其体内代谢产物羟布宗， 其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松也具有消 炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。 炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。
琥布宗
非普拉宗
阿杂丙宗
• 在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法 在结构修饰中， Gefamate） 酯（Gefamate）中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的 结构中，得到非普拉宗（Feprazone）， ），可明显减少对 结构中，得到非普拉宗（Feprazone），可明显减少对 胃肠道的刺激及其它副作用。 胃肠道的刺激及其它副作用。 • 在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙宗 在吡唑酮的1,2 1,2Azapropazone） 其消炎镇痛作用比保泰松强， （Azapropazone）,其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒 性降低， 性降低，用于治疗各种风湿性疾病
非甾体抗炎药综述
一．简介非甾体抗炎药( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。
临床应用极为广泛, 是仅次于抗感染药的第二大类药物1。
非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物, 具有抗炎、止痛和解热等作用, 主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗, 能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等, 广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗, 且无成瘾性和依赖性的特点。
据不完全统计, 全世界大约有1亿多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。
每天约有3 0 0 0 万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500 万OA患者和4 2 0 万R A 患者在服用N S A I D s 。
在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/ 5~ 1/ 4, 因此, 可以说N SA ID s 是临床医师特别是骨科大夫应用较多的药物之一2。
随着此类药物的研究进展, 其临床使用范围在不断扩展。
二．发展简史以阿司匹林为代表的N S A I D s ，具有神奇的、源远流长的历史。
追溯到公元前约460 年至377 年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英国传教士爱德蒙特·斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；1828 年德国慕尼黑药学教授约翰·布赫勒（Johann Buchner）提取出柳树皮中的有效成分水杨苷，次年汉立·里劳西（Henri Leroux）获得其结晶；水杨酸则是意大利化学家雷非·皮立亚（Raffaele Piria）首次从水杨苷中获得，1859年德国化学家赫尔曼·柯比（Hermann Kolbe）完成了鉴定及合成其化学结构的工作，1 8 7 4 年水杨酸开始生产；鉴于水杨酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1 8 9 7 年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水杨酸；随后拜耳公司的首席药理学家海里希·狄里舍（H e i n r i c hDresser）通过自身实验和随后的动物实验证明乙酰水杨酸具有良好的抗炎和镇痛作用，并于1899 年注册了商品名为阿司匹林（Aspirin）。