中国医学创新目次NT—ProBNP检测与房颤患者治疗策略的选择

中国医学创新目次NT—ProBNP检测与房颤患者治疗策略的选择 目的：探讨房颤患者复律治疗前后NT-ProBNP水平变化与房颤复发之间的关系。方法：选择房颤患者50例，入院后复律前、后均检测NT-ProBNP，比较复律成功组和复律不成功组治疗前后的NT-ProBNP水平，以及随访期窦律维持组和房颤复发组NT-ProBNP水平。结果：复律未成功组复律前、后NT-ProBNP均明显高于转复成功组复律前、后NT-ProBNP水平，比较差异有统计学意义（P＜0.01）。房颤复发组复律治疗后NT-ProBNP水平高于窦律维持组，比较差异有统计学意义（P＜0.01）。结论：复律前NT-ProBNP水平异常增高者及复律后仍高于正常者复律成功的可能较小，控制心室率即可；复律后NT-ProBNP水平迅速恢复正常者更容易维持窦律。房颤患者复律后的NT-ProBNP水平可以作为预测房颤是否复发的指标。

房颤是临床实践中最常见的心律失常之一，其发生率随年龄的增长而明显增加，65岁以上人群的发病率为7.2%[1]。房颤易并发心衰、卒中等疾病，近年住院费用猛增，给患者和社会带来严重的经济负担，故房颤患者选择恰当的治疗方案对患者及社会均有较大意义。房颤患者治疗有两种方式，节律控制即恢复并维持窦律，或室率控制。如何选择合理的治疗方案临床缺乏统一的指导和客观指标。NT-ProBNP广泛用于心力衰竭的早期诊断和预后判断。本研究通过检测房颤患者复律治疗前后NT-ProBNP水平变化与房颤复发之间的关系，从而指导临床在房颤治疗策略方面做出正确选择。

1 资料与方法 1.1 一般资料 选择临床住院的非瓣膜性心脏病的房颤患者50例，其中男28例，女22例；年龄46～74岁，平均（64±12）岁；基础病：冠心病31例，高血压16例，肺心病9例，无明确基础心脏病的6例，根据美国纽约心脏病协会心功能（NYHA）分级标准诊断为心功能Ⅰ级38例，Ⅱ级12例。排除急性心梗、心功能Ⅱ级以上、LVEF55 mm，左房内附壁血栓者。

1.2 方法 所有患者均于入院后给予抗凝治疗，包括华法林（2.5～3 mg/d口服）、阿司匹林片（100 mg/d口服）或低分子肝素（5000 IU，2次/d，皮下注射）。复律方法：普罗帕酮注射剂140～210 mg静脉泵入，之后口服普罗帕酮片150 mg/次，3次/d，1周后减量；或胺碘酮300～750 mg静脉泵入治疗，之后口服胺碘酮片0.2 g/次，3次/d，1周后减量。NT-ProBNP检测使用南京基蛋生物科技有限公司的FIA8000系列免疫定量分析仪，试剂盒由该公司提供。NT-ProBNP的正常参考范围：100～300 pg/mL。复律前采集静脉血，进行NT-ProBNP测定。复律治疗后48小时内复查NT-ProBNP水平变化，根据复律情况将患者分为两组，复律成功组及复律未成功组。复律成功组如无显著的窦性心动过缓或房室传导阻滞，常规口服普罗帕酮或胺碘酮，抗凝药物继续服用。1个月后随访，如房颤复发，回顾入院时NT-ProBNP测值，比较房颤复发组与窦律维持组NT-ProBNP的血清浓度测值，观察NT-ProBNP水平与房颤复发是否有相关性。随访方式：门诊随访、电话随访、患者再次入院随访。房颤复发标准：复查心电图再次房颤发 作，或复查动态心电图有>30 s的房颤发作。 1.3 统计学处理 使用SPSS 17.0统计学软件包进行分析，计量资料进行正态性检验，正态分布的计量资料用（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，P＜0.01为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 复律成功组与复律未成功组NT-ProBNP的比较 复律成功组与复律未成功组平均年龄分别是（65±12）岁、（67±14）岁，两组比较差异无统计学意义。50例房颤患者经药物转复成功者36例，复律未成功者14例。复律未成功组复律前NT-ProBNP测值（1076±521.46）ng/mL，明显高于转复成功组复律前NT-ProBNP测值（617.64±284.89）ng/mL，比较差异有统计学意义（P＜0.01）。复律未成功组复律后NT-ProBNP测值（512.21±267.72）ng/mL明显高于转复成功组复律后NT-ProBNP测值（216.03±132.40）ng/mL，比较差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.2 随访期窦律维持组与房颤复发组NT-ProBNP的比较 窦律维持组（20例）与房颤复发（16例）组平均年龄分别为（63±15）岁、（67±11）岁，两组比较差异无统计学意义。房颤复发组复律治疗后NT-ProBNP（308.31±95.54）ng/mL，明显高于窦律维持组（149.5±91.69）ng/mL，比较差异有统计学意义（P＜0.01）。房颤复发组和窦律维持组复律前NT-ProBNP水平分别为（631.19±320.07）ng/mL、（606.8±261.45）ng/mL，两组比较差异无统计学意义。

3 讨论 B型钠尿肽（BNP）主要来源于心室[2]，它是由B型钠尿肽前体蛋白（ProBNP）分泌而来，ProBNP裂解为有活性的BNP和无活性的NT-ProBNP，钠尿肽存在和分泌于心室隔膜颗粒中，室壁张力、心室扩张、压力增加等所有容量超负荷都会导致分泌钠尿肽。BNP在病理情况下可由心房或心室合成。流量超负荷可能引起房室腔快速产生BNP，并且心房产生BNP的量可能要多于A型钠尿肽（ANP）[3]。2010年Inoue等[4]报道发现房颤患者冠状静脉窦的BNP水平显著高于心室前静脉的水平，该研究首次证实心房是房颤患者BNP产生的主要场所，而房颤是BNP在心房自身产生的条件，房颤引起心房肌纤维的牵张效应和心房肌的不同步收缩可能在BNP的生成中起重要作用。Maass等[5]的研究发现，压力可以刺激BNPmRNA在心房肌细胞的过度表达，这可能是房颤时NT-proBNP升高的原因。目前研究表明心律失常尤其是房颤可导致BNP水平增高[6-7]。Luchner在动物模型中发现，房颤发作早期无严重心室功能障碍时，心室肌脑钠肽基因表达无明显变化，而是心房肌脑钠肽基因表达增加，引起血循环脑钠肽水平增高[8]。本组观察结果显示，入选的50例房颤患者入院时NT-proBNP测值均明显高于参考值。分析其原因：（1）房颤发生时心房不能有效收缩，辅助泵功能丧失，心脏每搏输出量下降25%～40%，左室舒张末压增高；（2）心房压力增高刺激BNPmRNA在心房肌细胞过度表达，BNP生成增多；（3）房颤时心房体积急性扩张，房室腔快速产生BNP；（4）房颤发作时房室同步性消失，出 现一定程度的左室舒张功能障碍，室壁张力增加，储存池内BNP快速释放，血清脑钠肽浓度迅速上升；（5）房颤时L型钙通道内流增加诱发细胞内钙超载。

房颤发生、发展的核心环节是心房重构。房颤发生时早期出现以电生理及离子通道特征发生变化的电重构，L型钙通道内流增加诱发细胞内钙超载，使激动传导的波长缩短，利于房颤的折返形成。由于心房肌纤维排列相对紊乱，不同部位的肌壁薄厚不一，心房的几何形态易发生改变，长时间的房颤使得心肌细胞变性、萎缩，单核细胞浸润，房颤晚期则出现心房纤维化、淀粉样沉积、细胞凋亡等组织结构改变即结构重构，纤维化的心肌其传导的各向异性有利于形成折返，使房颤容易诱发并维持[9]。房颤时肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统通过血管紧张素Ⅱ对房颤的发生和维持起作用：使心房肌不应期更加缩短，影响心房的电重构；促使间质纤维增生，导致心房纤维化[10]。房颤时电重构和结构重构互为因果，成为房颤持续和复发的重要机制。有研究指出，房颤恢复窦律后心房的结构重构不能有效逆转，使房颤得以维持[8]。持续增大的心房以及心房容量负荷增加的作用下血清脑钠肽维持在较高水平。研究还发现房颤与线粒体能量代谢及酶有关。房颤时心房率可达350～600次/min，保证正常能量代谢对维持心脏功能非常重要。Kalifa[11]曾建立心房扩张的兔房颤模型，结果显示，房颤组能量代谢明显升高，线粒体的ATP酶活性无明显改变，但腺苷酸总量明显下降，提示能量代谢紊乱参与了房颤的维持机制。研究还发现，心房脑钠肽（BNP）与房颤的发生和维持密切相关[12]。本组观察结果显示，复律未成功组治疗前和后NT-proBNP水平明显高于复律成功组，组间比较差异有统计学意义（P＜0.01），恢复窦律后患者的NT-proBNP明显下降，与国内研究[13]观察结果相同。本组50例患者经药物治疗后36例房颤患者转复为窦律，其NT-proBNP明显下降并接近正常，而14例患者仍为房颤，心室率较治疗前下降，其NT-proBNP水平仍明显高于恢复窦律组，提示复律后的NT-proBNP水平与房颤的维持有关。房颤患者复律后早期存在心房肌顿抑，心房有效收缩和辅助泵的功能尚未恢复，NT-proBNP的下降与心房的泵功能改善无相关性，而可能与节律改变相关的血流动力学改善有关。同时快室率的房颤时心肌能量代谢紊乱，导致心肌继发性缺血，心脏功能受抑制，心室压力增高导致BNP升高。恢复窦律后心房率下降，心室充盈好转，心室壁和心房肌的张力下降，BNP水平开始降低。而当恢复窦律一段时间之后心房开始有效收缩，辅助泵功能逐渐恢复，心房的压力负荷和容量负荷减小，BNP产生和分泌减少，血清浓度稳定下降。房颤的复发与心房肌的纤维化、结构重构有关，同时线粒体功能不全导致细胞坏死、凋亡[14]，促进房颤的进展。Wozakowska–kaplon等[15-16]的观察发现，经过复律治疗NT-proBNP迅速下降且长时间维持在较低水平的其窦性节律相对稳定，反之容易复发。NT-ProBNP与房颤的发生、转复及转复后窦性节律的维持密切相关[17]。现有的研究发现，房颤的复发与心房大小及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性有关[8]。而脑钠肽是RAAS系统唯一天然的拮抗剂，那么脑钠肽增高即提示RAAS系统兴奋。脑钠肽也成为预测房颤复发的间接指标。挪威的大规模临床研究提示在无心衰的患者中，电复律前的NT-proBNP不能预测房颤的复发[8]。笔者的观察结果显示，随访期房颤复发的患者其复律前NT-proBNP水平与窦律维持组比较无明显差异，与国外研究报道结果相近；而复律后NT-proBNP水平明显高于窦律维持组，即恢复窦律后NT-proBNP水平迅速降至正常者房颤复发的可能性较小。复律治疗后NT-proBNP未迅速下降的患者房颤更容易复发，窦性节律不