FDA清洁验证指南
清洁验证新指南发布--ASTM
清洁验证新指南发布--ASTMCleaning Validation: What can a QualityRisk Management Approach Look Like?清洁验证:质量风险管理方法是什么样的?With the implementation of the ICH Q9document, risk management has become mandatory in almost all GMP areas. Thisalso applies to cleaning validation. Now, what can a quality risk managementapproach look like in cleaning validation? The American Society of Testing andMaterial (ASTM) has recently issued a guideline on this.随着ICH Q9文件的实施，风险管理已成为几乎所有GMP领域的强制要求。
这也适用于清洁验证。
现在，在清洁验证中，质量风险管理方法是什么样的?美国测试与材料协会(ASTM)最近就这一问题发布了指南。
The document entitled 'Standard Guidefor Science-Based and Risk-Based Cleaning Processes Development and Validation',labelled E3106-18, comprises 9 pages with 10 chapters. The first chapter Scopestarts pointing out that the Guide applies a life cycle approach to cleaningvalidation, from development to validation up to cleaning process verification.This approach can be applied to all dosage forms, to active substances and alsoto cleaning during clinical supply production.该文件名为《基于科学和风险的清洁工艺开发和验证标准指南》，编号为E3106-18，共9页，10章。
7.清洁验证
清洁验证Cleaning Validation王彦忠本部分主要从以下五个方面对清洁验证进行介绍：1. 法规对清洁验证的要求及其背景；2. 清洁方法的开发和设计；3. 清洁分析方法的验证；4. 清洁验证和实际案例分析；5.一、法规对清洁验证的要求新版GMP的要求（WHO GMP）：第一百五十五条清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。
清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
欧盟GMP的要求：36. 为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。
应根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。
这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。
37. 应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。
每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。
38. 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。
某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。
应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。
欧盟GMP的要求（续）：39. 对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择一个具有代表性产品和工艺进行清洁验证。
可采用“最差条件”的方法进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因素。
40. 为证明方法是经过验证的，通常应在3个连续批上使用该清洁规程，并检验合格。
41. 清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。
42. 如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外地采用物化特性相似的无毒无害物质来模拟。
FDA的要求：在FDA的cGMP 211.67章节中规定了设备清洗验证的要求。
1.建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。
2.必须建立书面的清洗方法验证通则。
清洁验证
计算公式： MAC=
其中： MAC ： TD ： BS ： SF ： LDD ：
TD BS SF LDD
最大允许的残留量 单次给药剂量 该设备上要生产的下一品种生产批量 安全系数 该设备上要生产的下一品种的最大日服用量
举例：A、B、C为三种口服制剂
A：MTDD 20mg
1/1000
0.02mg
清洁验证
主讲：柴海毅
GMP 2010年版：
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以 有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考 虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取 样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的 性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
一、FDA对设备清洁“警告信”汇总 二、清洁验证的关注点
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
3、没有保存药品生产中所用设备的维护、清 洁、消毒和检查记录，无设备清洁、维护 使用的记录，包括日期及使用时间。
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
残留物分类：
活性成分残留 辅料残留物（非水溶性） 清洁剂和溶剂残留 生物细胞及代谢物残留 微生物 润滑油
（2）非专属性的分析方法
非专属的方法将能够检测到许多不同的 残留物。 非专属的方法可以用于原料药生产的早 期阶段，或者作为日常监控的手段。 非专属方法的主要优点是这类方法非常 容易实施、具备高的灵敏度、不需要繁 琐的样品制备。
专属性分析方法 VS 非专属性分析方法
专属性分析方法 近红外分光光度法 高效液相色谱法 红外光谱法 原子吸收光谱仪 毛细管电泳仪 酶联免疫吸附测定法 非专属性分析方法 总有机碳测定仪 pH计 滴定法 电导 重量分析法
清洁验证（TOC法）
清洁验证（TOC法）中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产多个品种的生产设备，为了保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP（2010年版）的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。
由此可见清洁验证的重要性。
点击图片，查看详情对容易擦拭且表面平整的设备，采用棉签擦拭法；对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。
根据设备的具体情况，确定可操作的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。
设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。
通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。
验证目的通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物，能够符合预期的限度标准。
这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。
验证范围适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC测定方法的验证。
所以，TOC方法进行清洁验证，在医药和生物制药行业里，到底应该怎样定义呢？◆根据清洁过程而非产品简化验证方法；◆快速评估清洁过程的清洁能力；◆通过擦拭和淋洗取样法，优化关键清洁参数（TACT，即温度、动作、浓度与时间）；◆估量最坏的情形以及成分复杂的化合物，例如清洁剂；◆加快产品更换速度，更好地按计划生产。
TOC法的独特优势对于TOC法来说，将有机物设为专属物质时，无论其来源是产品、清洁剂、化学品、溶剂，还是副产物及微生物污染，要判断出任何残留物质是否存在，都能够地很好完成这一任务。
只要其分子结构中包含碳，就能够检测出任何的活性制药成分或者清洁用的残留物质。
而检测结果必须低于目标化合物物的限度，提高了清洁验证的严格性。
清洁验证
FDA清洗验证的要求通则
建立书面标准操作程序（SOP）
其中必须详细规定设备各部件的清洗过 程。若同一产品、不同批号的清洗使用一种 方法，而更换品种时使用另一种清洗方法， 应在书面规程中说明清洗方法的不同之处。 同样，若水溶性残留物质与非水溶性残留物 质的清洗方法不同，则书面规程中也应对两 种方法进行说明，必须明确规定在什么情况 下执行哪一种清洗方法。
清洁验证步骤
开发阶段：选定清洁方法，制定清洁规程 2 方案准备阶段：制定验证方案（参照物、 取样点、合格标准、取样方法和检验方法） 3 方案实施阶段：实施验证，获取数据，评 价并得出结论 4 监控及再验证阶段
1
开发阶段
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拟定清洁方式 制定清洁规程 培训操作人员
制定清洁规程
清洁规程的要点
系统拆卸 2 预清洁 3 清洁剂，浓度，溶液量，水质量 4 时间、温度和频次；流速，压力。 5 消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用 量）
1
制定清洁规程
清洁规程的要点
装配：按说明书、示意图要求装配 7 干燥：明确方式和参数 8 检查：符合设定标准，包括目检 9 贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方 法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规 定存放时间。 10清洁工具的清洁
FDA清洗验证的要求通则
必须建立书面的清洗方法验证通则
清洗方法验证通则要规定执行验证的负责人、
批准验证工作的负责人、验证标准（合格标 准）、再验证时间 制订专一特定的书面验证计划 记录结果 最终的验证报告
FDA清洗验证的要求通则
理想地说，一个设备部件或一个系统只有一种清洗 方法，但这还取决于生产的品种，以及同一品种不 同批号之间、或不同品种之间是否需要清洗。若该 清洗方法只用于同一品种不同批号（或同一种中间 体的不同批号），则只需要达到“目视清洁”的标 准即可，这种批与批之间的清洗不需要验证。 PIC/S 7.3.3 通常来说，如果是同一产品的连续生 产，则不需要每批生产之后都要进行一次清洗，则 可确定一定的时间间隔和清洗方法。
符合FDA、欧盟清洁验证要求的GMP清洗设备精品文档123页
部件
关键
非关键
GEP+ 确认 GEP
部件关键性评估（CCA）
否
非关键部件
调试
风险优先性降低
风险优先性高或中
再次评估风险优先性
再次评估风险优先性中
采取当前措施 采取当前措施
部件关键性评估（CCA）判定问题
序号
问题
1
部件是否用于证明符合所注册工艺的规定？
2
功能/部件是否用于控制一个关键工艺参数？
与惯例» • ICH （国际协调会议）指南建议
– Q8：制药开发 – Q9：质量风险管理 – Q10：药品质量体系
法规和指南
• 针对成品药的现行药品生产质量管理规范的FDA法规参见21 CFR Part 210 和 211。
• FDA 21CFR Part 211 – 211.63 设备设计，尺寸，及安放位置 – 211.65 设备构造 – 211.67 设备清洗及维护 – 211.68 自动化、机械及电子设备
• 211.65 (设备制造) 提供了有关设备设计方面的限定信息: – « 设备表面与各种成分、中间体或药品接触不产生化学反应和吸附作用， 保证药品的安全性、均一性、效价、质量或纯度不变… »
法规和指南
• 该行业依靠其他标准和指引进行设备的设计： – ASME BPE (生物工程设备) • 设备设计 • 文件 – GAMP (药品自动化生产质量管理规范) • 控制系统 – 21 CFR Part 11 (电子签名和记录)
自动化清洗的优势
人工清洗 – 难以验证 • 难以控制所有的清洗参数 • 清洗和冲洗效果不一致 • 难以文件化 • 不被FDA认可 • 无法重现理想的清洗参数 – 例如高温条件 – 难以控制费用 • 水和清洁剂的消耗 • 劳动密集型操作 – 存在化学品、热水等的使用安全问题
难点解析-清洁验证冲淋水取样
难点解析-清洁验证冲淋水取样清洁验证中的冲淋取样在实际验证取样过程中经常应用，但是关于冲淋法取样的很多细节却为人忽略或主动逃避。
清洁验证相关指南最早可以追溯到1993年FDA的清洁验证指南，该指南提到最常用的清洁残留取样方法有两种，其一是设备表面直接取样，另一种就是冲淋取样。
抛开其他方法不说，今天我们只谈冲淋取样。
清洁验证工作一般归质量部或专门的验证部来负责，而关于清洁验证分析方法的工作则由QC来完成。
执行过清洁验证取样的人一定清楚，在进行冲淋取样时经常会碰到一些头疼的事。
一、冲淋法的回收率怎么做？头疼指数5颗星☆☆☆☆☆我们经常会碰到以下场景，假设QC、QA以及车间三个部门在开会讨论清洁验证问题：QC：我们要不要做冲淋法的回收率？QA：那肯定的啊，PDA技术报告29中已经提到了。
QC：那是不是和棉签擦拭法一样，每种材质都要做呢？QA：这个…..应该是吧车间：冲淋的话一个设备上都好几种材质，冲淋不是都能冲到吗？QC：是啊，如果都做以哪种回收率算呢？QA：好吧，回头我们再看看法规和指南……..QC又问：做回收率的话那我用多少水冲呢？QA：这个得按照设备清洁SOP，看看具体是怎么清洗的。
车间：我们现在的清洁SOP中没有规定清洗用水，咋办？QA和QC同时：啥？没有规定？车间：恩，确实没有，只有清洗结束后以电导率合格为判定终点，至于冲多长时间、冲多少水都没规定。
QA：这可不行。
那万一你的电导率仪坏了，或者温度变化，或者清洗用水本身电导率有波动，那你如何判断？车间：这个….?QC也强调：是啊，肯定不行。
你不定冲淋体积，我怎么进行冲淋水的回收率试验？车间：不对啊，你们QC不先进行方法验证，我怎么定冲淋体积？QC：噗……..（吐血三升）小结相信上面这些会议过程在很多药企都有相似的情况。
那么为什么会出现上面这些情况呢？主要是因为，现在很多企业的清洁规程都是拿来主义，并没有经过系统的方法开发。
清洁规程应该具有“可重复性”的特点，即不同的操作人员都能按照该操作规程达到稳定的清洁效果。
清洁验证方案
一引言1 概述贝诺酯合成车间生产设备均为专用型设备，专门用于单一品种、同一规格原料药的生产，各类型设备均制定有具体、完善的设备清洁规程和清洁记录，在生产工艺过程中与成品质量关系密切的清洗过程涉及：氯化反映罐、酯化反映罐、离心机、板框压滤机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、干燥箱、粉碎机、二维混合机等设备的清洗。
同时，对洁净区的清洁进行验证，确认洁净厂房的清洁效果。
本验证即针对以上关键环节的清洁规程和清洁效果进行清洁验证。
2 目的通过对反映罐、离心机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备清洗过程的检查和监测，证明已经制定的设备清洁规程切实可行，可以达成保证药品质量的目的，文献资料符合GMP的管理规定，并为设备清洁规程的进一步修改和完善提供资料和依据。
3验证类别本次验证为同步验证。
二参考资料本文献参考了以下标准和指南：1.中华人民共和国药典（2023版）2.GMP（2023年修订版）3.药品GMP指南4.药品生产验证指南（2023版）三验证准备1 验证人员及职责1.1 各部门的验证职责质量负责人：批准验证方案、验证报告。
生产负责人：审核验证方案、验证报告。
生产运营部职责：审核验证方案、验证报告。
提供公用系统保证。
提供设备维修保证。
针对不一致项界定解决办法。
负责测量仪器的校验，并提供校验证书。
生产车间职责：起草、审核验证方案、验证报告。
组织实行验证方案。
收集相关数据，编写相关的验证报告。
对参与验证的人员完毕必需的的培训。
指定操作人员，对生产设备进行操作，清洁和维护保养。
拟定最终的SOP。
质量管理部职责：负责审核验证方案。
负责监督严格按照验证方案及所依据文献规定方法和标准实行验证。
负责对验证过程中户县的偏差和变更评价和解决。
维护所有受控的文献符合法规。
负责制定相关的质量标准、检查规程和取样程序。
负责相关的取样及校验，并依据检查结果出具检查报告单。
审核验证结果、最终验证报告保证所有验收标准均得到满足。
清洁验证标准详解
防止容器底部积水：
底部出口大小（英寸） 0.5 1.0 1.5 2.0 容器排水速率估算 （L/M） 5.0 45.5 140.9 268.2
2.5
454.6
管道盲管
为了有效和可重复的清洗通常要求管路系 统中的分叉口或交接口的L/D<2.0
仪器形分叉口
阀门形分叉口
管道盲管（续）
清洁剂的选择
选择标准：
第九章 生产管理 第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染 第一百九十七条 生产过程中应当尽可 能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （六）采用经过验证或已知有效的清洁和 去污染操作规程进行设备清洁；必要时， 应当对与物料直接接触的设备表面的残留 物进行检测；
欧盟GMP的要求：
36. 为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据 所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生 物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的， 能够证实的。 37. 应使用经验证、检出灵敏度高的检验方法来检测残 留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足 以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 38. 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。 某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验 证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保 留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方 法。
FDA的要求：
在FDA的cGMP 211.67章节 中规定了设备清洗验证的要 求。 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规 定设备各部件的清洗过程。 必须建立书面的清洗方法验证通则。 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准 验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验 证的时间。 对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应 制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规 程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。
WHO：清洁验证新指南（中英文对照版）！
WHO：清洁验证新指南（中英文对照版）！Points to consider when including Health-Based Exposure Limits(HBELs) in cleaning validation清洁验证使用基于健康的暴露限（HBEL）的考量1. Introduction andbackground介绍和背景2. Scope范围3. Glossary术语4. Historical approach传统方法5. New approaches新的方法5.1Documentation文件5.2 Equipment设备5.3 Cleaningagents清洁剂5.4 Sampling取样5.5Cleanability studies清洁能力研究5.6 Riskmanagement风险评估5.7 Guidancefor Health-BasedExposure Limits (HBELs) setting基于健康的暴露限设定的指南5.8Acceptance criteria接受标准5.9Analytical procedures分析方法5.10 Dataintegrity数据完整性5.11 Cleaningvalidation andcleaning verification清洁验证和清洁确认5.12 Visuallyclean目视干净5.13 Cleaningprocess capability清洁工艺能力5.14Personnel人员5.15 Qualitymetrics andperformance indicators质量量度和性能指标5.16 Lifecycle生命周期References参考文献Furtherreading扩展阅读Annex 1附录11. Introductionand background介绍及背景The World HealthOrganization (WHO) has published the guideline entitled Good manufacturing practicesfor pharmaceutical products: main principles in the WHO Technical ReportSeries, No. 986, Annex 2, 2014 (1).WHO 于 2014 年 TRS 986 附录2 发布了题为“药品 GMP：主则”的指南。
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FDA清洁验证指南
FDA（美国食品药品监督管理局）的清洁验证指南（Cleaning Validation Guidance for FDA）是一份详细说明如何进行清洁验证的指南，以确保在药品和医疗器械生产中使用的设备得到有效清洁的文件。
该
指南包含了清洁验证的定义、原则、程序和要求，以及检验设备清洁性能
的方法和技术。
清洁验证是制药行业中的一个关键步骤，旨在确保设备在使用前不含
有任何的残留物。
残留物可能会对产品质量和安全性产生负面影响，因此
清洁验证是产品质量保证和合规性的重要部分。
该指南中提到了一些重要的原则，如总体清洁验证策略、验证程序的
不同阶段、适当的样本大小和技术要求。
它强调了验证过程应该是科学、
系统和可重复的，并应基于理解和评估风险。
指南还描述了清洁验证程序的各个阶段，例如验证计划的编制、击中
关键因素的确定、清洁程序和剂量的开发、样本收集和分析等。
它还提供
了相关文件的要求，如验证报告和标准操作程序（SOPs），以确保验证结
果的准确性和追溯性。
此外，该指南还提供了一些实施清洁验证时应考虑的额外要求，如定
期审核验证程序、定义验证周期、报告异常结果、记录过程参数和审核活
动等。
总之，FDA清洁验证指南是一份重要的文件，为制药和医疗器械行业
提供了进行清洁验证的详细指导。
它对于确保设备在使用前得到有效清洁，并遵守相关法规和要求起到了重要的作用。
制药公司和设备制造商应该遵
循该指南的要求，并根据需要进行相应的验证程序，以保证产品质量和安全性。