西格列汀的αβ双调控治疗糖尿病作用机制
磷酸西格列汀联合二甲双胍临床治疗观察
磷酸西格列汀联合二甲双胍临床治疗观察摘要:选取门诊新诊断2型糖尿病患者45例给予磷酸西格列汀、二甲双胍联合用药,为期3个月治疗。
随访观察治疗前后患者空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂、空腹C肽、体重指数、低血糖发生率等指标改变情况,观察临床治疗效果。
结果:磷酸西格列二甲双胍联合用药使患者的FPG、2 hPG、HbA1c、血脂、体重指数明显下降,较治疗前差异有极显著性(P<0.01);空腹C肽较治疗前明显上升,有显著差异性(P<0.01),且无低血糖发生。
结论:磷酸西格列二甲双胍联合治疗门诊初发2型糖尿病患者,依从性好,低血糖发生少,良好的血糖控制,是一种对2型糖尿病患者来说较好的治疗策略。
关键词:门诊初诊2型糖尿病磷酸西格列汀二甲双胍α、β细胞功能伴随着科学技术、经济、人民生活水平的提高,糖尿病及其并发症正在越来越威胁人民健康,已成为人类致死的主要原因之一[1]。
中国2008年估记已达1.2亿,预计全世界2005年糖尿病前期可达4.72亿,因为糖尿病而死亡人数不断增多这一现状提示世界现有治疗的不足[2],所以控制好血糖是全世界医务工作者的艰巨任务。
本研究的目的是观察二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂磷酸西格列汀联合二甲双胍对初诊门诊2型糖尿病患者血糖控制的有效性和安全性,预防及延缓各种并发症的发生[3]。
1 资料与方法门诊新诊断2型糖尿病患者45例,其中男性25例,女性20例,年龄36～77岁,空腹血糖>8.5 mmol/L,餐后2小时血糖>12 mmol/L,体重指数24.56±3.77 kg/m2,糖化血红蛋白(HbA1c)>9.7±1.6。
其中8例有家族史,肥胖20例,非肥胖5例。
所选病例无严重心脑肾等疾病,也无糖尿病严重脏器并发症,排除妊娠、哺乳妇女、严重应激。
西格列汀
西格列汀在中国上市，大家的看法如何？西格列汀：突破T2DM治疗困境的新希望编者按2009年9月4日，中华医学会第八次全国内分泌学学术会议在南京召开，会议期间内分泌学会举办了一场专题研讨会，特邀数十位国内外内分泌学专家就二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的临床应用前景和治疗特性进行了深入讨论，并取得了诸多有建设性的共识。
在此谨选取会议部分精彩内容与读者共享。
DPP-4抑制剂：引领T2DM治疗走出困境的新选择来自美国西奈山医学中心的著名内分泌学家扎卡瑞·布鲁姆戈登（Zachary Bloomgarden）教授首先在会上介绍了DPP-4抑制剂为2型糖尿病（T2DM）治疗带来重大变革的潜力。
他首先指出当前T2DM治疗领域存在的两大困境：其一是随着T2DM疾病的进展，降糖治疗的强度不断加大，低血糖事件成为影响安全性的重大问题，ACCORD研究中强化降糖组严重低血糖事件风险和死亡率显著增高的教训已为我们敲响了警钟；其二是尚无有效手段保护胰岛β细胞功能并延缓T2DM疾病进展，UKPDS研究中血糖控制良好的患者在治疗6年后已有超过半数需要注射胰岛素，10年后大多数患者已无法实现血糖达标。
上述两大困境的存在已成为阻碍T2DM 治疗取得突破的瓶颈。
在现行的T2DM治疗路线图中，患者一经诊断即应接受二甲双胍治疗，如血糖控制不达标，可选择加用磺脲类、噻唑烷二酮类（TZD）或胰岛素等。
然而现有各类降糖药物均有不同程度的不良反应，例如磺脲类和胰岛素可增加体重并增加低血糖风险，二甲双胍和α-糖苷酶抑制剂有消化道不良反应，二甲双胍用于肾功能不全者可能引起乳酸中毒，TZD类可引起水肿、体重增加并增加心衰和骨折风险。
在制定降糖方案时，应当权衡降糖获益与上述不良反应风险。
肠促胰岛激素降糖作用的发现为T2DM治疗带来了全新的契机。
在进食葡萄糖后，人体小肠内分泌细胞会产生一类促进胰岛素释放的多肽激素，此类物质的胰岛素促泌作用仅在较高的葡萄糖水平发挥，还具有保护β细胞功能并抑制其凋亡的潜力，因此能提高体内肠促胰岛激素水平的药物很可能具有基本不引起低血糖并延缓T2DM进展的作用。
磷酸西格列汀与二甲双胍联合治疗2_型糖尿病的效果分析
DOI：10.16658/ki.1672-4062.2023.21.074磷酸西格列汀与二甲双胍联合治疗2型糖尿病的效果分析李娟，邱武妍，陈燕琼莆田华侨医院药剂科，福建莆田351111[摘要]目的针对2型糖尿病患者实施磷酸西格列汀与二甲双胍联合治疗的临床效果展开分析与探讨。
方法选取2021年1月—2022年12月莆田华侨医院收治的60例2型糖尿病患者为研究对象，应用随机数表法分为对照组和观察组，各30例。
对照组使用的治疗方案为二甲双胍单一治疗；观察组使用的治疗方案为磷酸西格列汀与二甲双胍联合治疗。
将两组临床总有效率、血糖指标、不良反应发生率进行比较。
结果观察组临床总有效率为93.33%高于对照组（70.00%），差异有统计学意义（χ2=5.454，P<0.05）；观察组治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖，糖化血红蛋白均低于对照组，差异有统计学意义（t=3.620、4.311、2.671，P<0.05）；观察组和对照组不良反应发生率统计结果经比较，差异无统计学意义（χ2=0.185，P>0.05）。
结论通过采取磷酸西格列汀与二甲双胍联合的方法对2型糖尿病患者实施临床治疗，可以让其临床疗效显著提升，患者血糖指标控制效果更好，同时联合用药未过多增加不良反应。
[关键词] 二甲双胍；磷酸西格列汀；2型糖尿病；临床疗效；血糖指标；不良反应[中图分类号] R59 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2023）11（a）-0074-04Effect Analysis of Sitagliptin Phosphate Combined with Metformin in Treatment of Type 2 Diabetes MellitusLI Juan, QIU Wuyan, CHEN YanqiongDepartment of Pharmacy, Putian Overseas Chinese Hospital, Putian, Fujian Province, 351111 China[Abstract] Objective To analyze and discuss the clinical effect of sitagliptin phosphate combined with metformin in patients with type 2 diabetes. Methods From January 2021 to December 2022, a total of 60 patients with type 2 diabe⁃tes mellitus admitted to Putian Overseas Chinese Hospital were selected as the research objects. According to the ran⁃dom number table method, they were divided into the control group and the observation group, with 30 cases in each group. The control group used treatments for metformin monotherapy. Observation group used for phosphate treatment west Glenn dean and metformin combination therapy. The clinical total effective rate, blood glucose index, and the in⁃cidence of adverse reactions were compared and analyzed between the two groups. Results The total effective rate of the observation group was 93.33%, which was higher than 70.00% of the control group, and the difference was statisti⁃cally significant (χ2=5.454, P<0.05). The observation group after treatment, 2-hours postprandial blood glucose, fast⁃ing glucose glycosylated hemoglobin were lower than the control group, and the difference was statistically significant (t=3.620, 4.311, 2.671, P<0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the observation group and the control group (χ2=0.185, P>0.05). Conclusion The combination of sitagliptin phosphate and metformin in the clinical treatment of patients with type 2 diabetes can significantly improve the clinical efficacy, the control effect of patients' blood glucose index is better, and the combination of medication does not increase too much adverse reactions, which is worthy of widespread use.[Key words] Metformin; Sitagliptin phosphate; Type 2 diabetes; Clinical effect; Blood glucose index; Adverse reaction2型糖尿病属于中老年群体中一种十分常见的慢性疾病，其具有发病率高、致残率高等临床特[作者简介]李娟（1977-），女，大专，主管药师，研究方向为糖尿病。
磷酸西格列汀+二甲双胍治疗初发2型糖尿病的药理机制
磷酸西格列汀 +二甲双胍治疗初发 2型糖尿病的药理机制【摘要】：目的：探讨磷酸西格列汀联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的药理机制。
方法：依据入院时间顺序将2019年7月至2020年7月期间于本院就诊的70例初发2型糖尿病患者平均纳入对照组和观察组。
对照组应用二甲双胍开展用药治疗干预，观察组联用磷酸西格列汀及二甲双胍开展用药治疗干预。
对比两组治疗后的血糖指标及糖化血红蛋白水平改善情况。
结果：治疗后，两组的各血糖指标及糖化血红蛋白水平均低于治疗前，且观察组的空腹血糖（5.39±0.97 mmol/L）、餐后2h血糖（8.31±1.03 mmol/L）及糖化血红蛋白（5.01±0.93 %）数值均低于对照组，P＜0.05。
结论：磷酸西格列汀联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的疗效较为显著，可有效控制机体血糖及糖化血红蛋白水平，值得进行推广应用。
【关键词】：磷酸西格列汀；二甲双胍；初发2型糖尿病[Abstract] Objective: To investigate the pharmacological mechanism of sitagliptin phosphate combined with metformin in the treatment of primary type 2 diabetes.Methods: According to the time sequence of admission, 70 patients with newly diagnosed type 2 diabetes admitted to our hospital from July 2019 to July 2020 were included in the control group and observation group on average.The control group was treated with metformin, while the observation group was treated with sitagliptin phosphate and metformin.The blood glucose index and the improvement of hBA1c after treatment were compared between the two groups.Results: After treatment, all blood glucose indexes and hBA1c levels in the two groups were lower than those before treatment, and the values of fasting blood glucose (5.39±0.97 mmol/L),postpranational 2h blood glucose (8.31±1.03 mmol/L) and hBA1c in the observation group were lower than those in the control group (P < 0.05).Conclusion: Sitagliptin phosphate combined with metformin has a significant effect on the treatment of incipient type 2 diabetes, and can effectively control the body's blood glucose and glycosylated hemoglobin level, which is worthy of popularization and application.【 Key words 】 : Sitagliptin phosphate;Metformin;Onset of type 2 diabetes前言：2型糖尿病是一种临床发病率较高的内分泌系统疾病，该病的典型症状表现为机体高血糖状态及胰岛功能部分丧失，且患者在病情影响下可伴发不同程度的多饮、多食、消瘦等症状表现，进而可对其健康水平及生存质量均造成严重的不良影响[1]。
医药生物创新药周报：十七年铸一剑，全球首创PPAR全激动剂西格列他钠
证券研究报告| 行业周报2021年10月31日医药生物创新药周报：十七年铸一剑，全球首创PPAR全激动剂西格列他钠10月29日，II型糖尿病原创新药、国家863计划及国家“重大新药创制”专项成果——西格列他钠（双洛平）上市发布会举行。
西格列他钠是微芯生物自主设计、合成、筛选和开发的新一代胰岛素增敏剂类新分子实体，于2021年10月19日获NMPA批准上市，适应症为单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
本周我们聚焦这一突破性创新药物的作用机理、疗效优势与应用前景，用15张图表详细剖析西格列他钠从微观分子靶点到宏观临床应用的全盘图景。
西格列他钠在作用机制上对PPAR三个亚型α、γ、δ实现了全方位、适度的激活，在临床疗效上具有同步控制血糖水平、调节伴发脂代谢和能量代谢紊乱同时保证安全性的优势，在应用范围上具有兼顾糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎的潜力。
西格列他钠成为了全球首个治疗2型糖尿病PPAR全激动剂。
从首次提交临床试验申请到最终实现上市，西格列他钠研发周期跨度超过17年。
微芯生物对该产品十数年如一日的耕耘最终迎来了收获季。
西格列他钠的上市打破了糖尿病胰岛素抵抗难以对因治疗的长期困境，实现了中国本土糖尿病新药从0到1的历史性突破。
医药板块创新药个股行情回顾：本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为舒泰神、华东医药、信立泰、键凯科技、艾力斯-U。
后5的为众生药业、科兴制药、前沿生物-U、艾迪药业、泽璟制药-U。
本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为金斯瑞生物科技、先声药业、沛嘉医疗-B、和铂医药-B、德琪医药-B。
后5的为腾盛博药-B、东阳光药、翰森制药、康宁杰瑞制药-B、嘉和生物-B。
本周IPO：汇宇制药——培美曲塞占得集采先机，以仿带创聚焦新药研发成大生物——打造人用狂犬疫苗、乙脑灭活疫苗行业龙头创新药行业中长期观点：近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。
我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。
西格列汀治疗老年2型糖尿病的疗效观察
西格列汀治疗老年2型糖尿病的疗效观察作者：赵佳来源：《糖尿病新世界》2017年第19期[摘要] 目的记录西格列汀治疗老年2型糖尿病的疗效和安全性，指导临床用药。
方法将2017年1—5月期间，前来该院诊治的60例老年2型糖尿病患者，按随机对照原则分成两组，包括观察组和对照组各30例。
观察组患者接受西格列汀和胰岛素联合治疗，对照组患者只接受胰岛素治疗。
疗程为3个月。
待两组治疗完成后，比较临床疗效、血糖水平、血糖达标时间、体重指数、低血糖发生次数、药物不良反应。
结果两组患者经过诊疗后，观察组所取得的临床疗效、血糖水平、血糖达标时间、体重指数、低血糖发生次数均好于对照组，实验数据差异有统计学意义（P0.05）。
结论采取西格列汀和胰岛素联合治疗老年2型糖尿病，可以提高临床疗效，降低血糖水平，缩短患者的血糖达标时间，减小体重指数、减少低血糖发生次数，且药物安全性较高，是一种较好的治疗方案。
[关键词] 西格列汀胰岛素；2型糖尿病；老年人；疗效观察[中图分类号] R587 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2017）10（a）-0103-022型糖尿病好发于老年男性，与年轻患者比起来，老年患者因为机体功能退化，往往合并有许多并发症，使得临床上选择口服降糖药的范围较小，诸如二甲双胍、胰岛素增敏剂等可以引起心、肾功能受损的药物均不可选用[1]。
同时，老年人对低血糖的耐受性较差，一旦发生低血糖危害很大[2]。
该院于2017年1—5月选择西格列汀配合胰岛素的方案治疗老年2型糖尿病，临床疗效显著，详述如下。
1 资料与方法1.1 一般资料把该院收治的老年2型糖尿病患者60例，随分为观察组及对照组各30例，两组患者均符合1999年WHO关于2型糖尿病的诊断标准。
观察组有12例女患者，18例男患者；年龄范围为61～83岁，平均年龄为（65.6±13.7）岁；病程范围为3～18年，平均病程为（12.7±2.3）年；对照组有11例女患者，19例男患者；年龄范围为60～85岁，平均年龄为（66.2±13.2）岁；病程2～15年，平均病程为（12.9±2.4）年。
西格列汀对2型糖尿病伴慢性心力衰竭
因多态性已被研究,其中与炎症的相关程度AA型> AC型>CC型,IL-10表达水平AA型<AC型<CC 型[14]㊂本研究结果显示,IL-10改善程度AA组<AC 组<CC组(P<0.05)㊂结果提示:阿托伐他汀的治疗效果AA型DCM病人最弱,AC型次之,CC型最佳㊂综上所述,阿托伐他汀治疗DCM,可改善病人心功能指标,且阿托代他汀对IL-10-592位点不同基因型的DCM病人治疗效果存在差异㊂本研究为DCM病人的个体化㊁精细化治疗及不同基因型病人的预后评估提供了依据㊂参考文献:[1]张欢,刘雪丽,张红鸽,等.炙甘草汤联合替米沙坦㊁美托洛尔治疗扩张型心肌病合并室性期前收缩的临床疗效观察[J].延安大学学报(医学科学版),2019,17(1):67-71.[2]田致寰.琥珀酸美托洛尔缓释片治疗扩张型心肌病的临床效果[J].中国当代医药,2020,27(28):55-57.[3]张洪涛.沙库巴曲缬沙坦钠治疗扩张型心肌病的治疗效果研究[J].系统医学,2020,5(21):65-67.[4]陈程,杨洋,王芳芳,等.瑞舒伐他汀对扩张型心肌病患者炎症因子水平及心功能的影响[J].承德医学院学报,2019,36(5):386-390.[5]唐辉,裴芳,裴华,等.IL-17A基因和IL-17F基因多态性在评估扩张型心肌病发病风险和预后的意义[J].心肺血管病杂志,2017,36(11):951-956.[6]方位,罗蓉,李小平.家族性扩张型心肌病常见突变的研究进展[J].医学综述,2016,22(18):3537-3540.[7]梁华生,张黔桓,陈泗林.扩张型心肌病致病基因的研究进展[J].国际心血管病杂志,2016,43(1):22-24.[8]郭伶俐.阿托伐他汀联合曲美他嗪治疗老年冠心病左心功能不全的疗效分析[J].中国实用医药,2015,10(12):146-147.[9]田娅.阿托伐他汀治疗心肌梗死后无症状心力衰竭效果及对预后的影响分析[J].中外医学研究,2019,17(3):164-165. [10]杨洪英.不同剂量阿托伐他汀治疗冠心病的临床疗效对比[J].航空航天医学杂志,2020,31(11):1356-1358.[11]曹庭家,周阳贞.卡维地洛和美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭的效果比较[J].基层医学论坛,2018,22(5):639-640. [12]李世勋,周凡.芪苈强心胶囊联合琥珀酸美托洛尔缓释片对扩张型心肌病患者左室射血分数及运动耐力影响[J].社区医学杂志,2019,17(23):1491-1494.[13]李辉,孙艳萍,谭晓红,等.通心络胶囊联合依那普利改善扩张型心肌病患者心功能及对血浆中cTnI㊁BNP㊁ET的影响[J].中国医学创新,2020,17(5):1-4.[14]麦志丹,李小萍,梁梅,等.IL-1β-511和IL-10-592基因多态性与尘肺及尘肺合并结核易感性的关系[J].广西医学,2015,37(6):749-751.(收稿日期:2021-08-09)(本文编辑薛妮)西格列汀对2型糖尿病伴慢性心力衰竭病人心功能及外周血单个核细胞Sirt3/NF-κB通路的影响王林青,孙云静,张亚静,薛洁乾,周松摘要:目的观察西格列汀治疗2型糖尿病(T2DM)伴慢性心力衰竭(CHF)的疗效及对外周血单个核细胞沉默信息调节因子2相关酶3(Sirt3)/核转录因子κB(NF-κB)通路㊁心功能的影响㊂方法选取2018年6月 2020年2月我院收治的146例T2DM伴CHF病人,采用随机数字法分为观察组和对照组,每组73例㊂对照组采用常规抗心力衰竭及降糖治疗,观察组在对照组基础上服用西格列汀㊂比较不同治疗方式对外周血单个核细胞内Sirt3/NF-κB通路㊁心功能指标[左室舒张末期内径(LVEDD)㊁舒张期室间隔厚度(IVST)及左室射血分数(LVEF)]㊁血糖指标[空腹血糖(FPG)㊁餐后1h血糖(1hPG)及餐后2h血糖(2hPG)]㊁炎性因子[白细胞介素-6(IL-6)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF-α)㊁C反应蛋白(CRP)]的影响,同时记录治疗期间主要不良心血管事件(MACE)发生情况㊂结果观察组治疗总有效率(93.15%)高于对照组(82.19%),差异有统计学意义(P<0.05)㊂治疗后,两组LVEDD㊁IVST㊁外周血单个核细胞内NF-κB mRNA,FPG㊁1hPG㊁2hPG水平㊁血清IL-6㊁TNF-α及CRP水平均下降,LVEF和外周血单个核细胞内Sirt3mRNA水平增加,且观察组各项指标优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)㊂治疗期间,观察组和对照组MACE发生率比较,差异无统计学意义(5.48%和10.96%,P>0.05)㊂结论西格列汀治疗T2DM伴CHF疗效显著,可有效调控血糖水平,降低炎症反应,改善心功能,其作用机制可能与调控外周血单个核细胞内Sirt3/NF-κB通路有关㊂关键词:慢性心力衰竭;2型糖尿病;西格列汀;沉默信息调节因子2相关酶3;核转录因子-κB;心功能;炎性因子d o i:10.12102/j.i s s n.1672-1349.2022.24.025基金项目邢台市重点研发计划项目(No.2020ZC258)作者单位邢台市第三医院(河北邢台054000)通信作者周松,E-mail:**************引用信息王林青,孙云静,张亚静,等.西格列汀对2型糖尿病伴慢性心力衰竭病人心功能及外周血单个核细胞Sirt3/NF-κB通路的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2022,20(24):4547-4551.2型糖尿病(type2diabetes,T2DM)是慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的独立危险因素,其中左室舒张功能障碍是T2DM的典型表现,也是影响CHF病人不良预后的独立危险因素[1]㊂临床研究显示,β受体阻滞剂㊁血管紧张素转换酶抑制剂㊁血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等常规药物难以有效改善T2DM伴CHF病人的左室舒张功能,且降糖治疗无法改善T2DM病人的心血管疾病发生风险,强化血糖控制不能降低心力衰竭住院或死亡风险,因此改进治疗方案是临床关注的重点[2-3]㊂相关研究显示,二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂(西格列汀)通过增加活性肠促胰岛激素水平,以葡萄糖依赖方式增加胰岛素释放,降低胰高糖素水平,从而发挥良好的降糖效果[4]㊂西格列汀通过抑制机体炎性因子水平,从而发挥血管㊁心脏保护作用,降低心力衰竭和心血管死亡的风险[5],关于西格列汀在T2DM伴CHF中的应用价值尚未明确㊂外周血单个核细胞沉默信息调节因子2相关酶3(silencing regulator2related enzyme3,Sirt3)/核转录因子κB (nuclear transcription factor-κB,NF-κB)通路参与调控机体的炎症反应,如NF-κB是炎症反应核心因子,在心肌细胞㊁血管内皮细胞中表达,引起心肌缺血损伤,且Sirt3/NF-κB通路在CHF发病机制中具有重要作用[6]㊂本研究观察西格列汀治疗T2DM伴CHF的疗效及其对外周血单个核细胞Sirt3/NF-κB通路的影响,从而为临床治疗方案的制定提供依据㊂1资料与方法1.1研究对象选取2018年6月 2020年2月我院收治的146例T2DM伴CHF病人,采用随机数字法分为观察组和对照组,每组73例㊂两组临床资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性㊂详见表1㊂病人入组前均签署知情同意书,且本研究已获得医院伦理委员会批准㊂表1两组临床资料比较组别例数性别(例)男女年龄(岁)T2DM病程(年)高血压(例)心率(次/min)体质指数(kg/m2)总胆固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)观察组73373659.64ʃ3.167.16ʃ1.664476.16ʃ5.6623.52ʃ2.26 4.54ʃ0.68 1.43ʃ0.46对照组73403360.48ʃ2.877.42ʃ1.484075.42ʃ5.4822.86ʃ2.44 4.37ʃ0.64 1.54ʃ0.42注:两组各项比较,P>0.05㊂1.2纳入与排除标准1.2.1纳入标准符合2017年‘中国糖尿病防治栺南中华内分泌指南“[7]中的T2DM诊断标准;符合2018年‘中国心力衰竭诊断和治疗指南“[8]中CHF的诊断标准;心功能分级Ⅰ~Ⅲ级㊂1.2.2排除标准合并精神㊁血液㊁免疫系统疾病病人;1型糖尿病病人;CHF急性加重;合并肝㊁肾等脏器功能严重异常;患有肺源性心脏病㊁先天性心脏病㊁心脏瓣膜器质性病变㊁心房颤动㊁心律失常等严重心脏疾病;既往服用DPP-4抑制剂㊂1.3治疗方法所有病人参照相关指南接受常规降糖[7-8]㊁抗心力衰竭治疗,如β-受体阻滞剂降低心率,利尿剂降低心脏负荷,抗血小板或抗凝药物治疗,他汀类调脂,纠正水盐电解质紊乱,口服降糖药物二甲双胍㊂治疗期间密切关注血糖㊁血压㊁心功能,并规范饮食㊁作息㊂观察组口服西格列汀(杭州默沙东制药有限公司生产,规格:每片100mg,批准文号:国药准字J20140095),每日100mg㊂两组均治疗3个月㊂1.4疗效评定标准治疗3个月后评估疗效[8],显效:胸闷㊁气短㊁心悸㊁呼吸困难㊁运动受限等症状基本消失或完全消失,纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级改善超过2级,或恢复至正常状态;有效:胸闷㊁气短㊁心悸㊁呼吸困难等症状好转,NYHA分级改善1级;无效:临床症状及心功能分级均改善,甚至恶化㊂1.5观察指标1.5.1心功能指标治疗前及治疗3个月后采用GE Vivid E9超声仪测定左室舒张末期内径(LVEDD)㊁舒张期室间隔厚度(IVST)及左室射血分数(LVEF),测量3个心动周期,取平均值㊂1.5.2外周血单个核细胞内Sirt3/NF-κB通路相关mRNA分别于治疗前及治疗3个月后采集病人外周静脉血3mL,共3管,第1管室温离心10min,重力加速度250ˑg,弃去上层血浆,下层细胞使用磷酸缓冲盐溶液(PBS)平衡溶液稀释,于15mL离心管中加入3mL淋巴细胞分离液,加入细胞稀释液,室温离心10 min,重力加速度800ˑg,弃去上层液,吸取中间层液体,取5mL PBS平衡溶液,再次离心15min,重力加速度700ˑg,弃去上清液,剩余的颗粒状细胞为外周血单个核细胞㊂采用TRIzol试剂盒提取PBMCs内的总RNA,使用反转录试剂盒(赛默飞世尔)反转录RNA,使用聚合酶链式反应(PCR)试剂盒进行PCR扩增,引物序列见表2㊂扩增条件为90ħ预变性2min,94ħ变性15s ,65ħ退火30s ,70ħ延伸30s ,连续循环30次㊂以U6作为内参,根据Sirt3㊁NF -κB 的mRNA 与U6的Ct 值计算相对表达量,以2-әәCt 表示,其中әәCt =(Ct 目的基因-CtU6)-(Ct 对照目的基因-Ct 对照U6)㊂表2 引物序列基因 引物序列Sirt3正向5'-ATGGCGCTGGTGTCGTTCATC -3'反向5'-GCCCTCCTATTTGTCCCAACCATC -3'NF -κB 正向5'-TCACCAAAGACCCACCTCACCG -3'反向5'-GGACCGCATTCAAGTCATAGTCCC -3'U6正向5'-CTCGCTTCGGCAGCACA -3'反向5'-AACGCTTCACGAATTTGCGT -3'1.5.3 血糖水平监测 第2管外周静脉血采用全自动生化分析仪检测病人空腹血糖(FPG )㊁餐后1h 血糖(1hPG )及餐后2h 血糖(2hPG )㊂1.5.4 炎症反应指标测定 第3管外周静脉血以3000r/min 离心10min ,离心半径10cm ,取上清液保存于-80ħ待测㊂采用酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素-6(IL -6)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF -α)水平,试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司,采用免疫比浊法测定血清C 反应蛋白(CRP )水平㊂1.5.5 主要不良心血管事件(MACE ) 记录治疗期间MACE 发生情况,包括再发心肌梗死㊁心力衰竭㊁心绞痛等㊂1.6 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计分析,符合正态分布的定量资料以均数ʃ标准差(x ʃs )表示,同组内治疗前后比较采用配对t 检验,两组间比较采用独立样本t 检验;定性资料以例数㊁百分比(%)表示,采用χ2检验㊂以P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结 果2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率(93.15%)高于对照组(82.19%),差异有统计学意义(P <0.05)㊂详见表3㊂表3 两组临床疗效比较组别例数显效(例)有效(例)无效(例)总有效[例(%)]观察组734820568(93.15)对照组7338221360(82.19)注:两组总有效率比较,χ2=4.056,P =0.044㊂2.2 两组心功能指标比较 治疗后,两组LVEDD ㊁IVST 下降,LVEF 增加,且治疗后观察组心功能指标优于对照组,差异有统计学意义(P <0.05)㊂详见表4㊂表4 两组心功能指标比较(x ʃs )组别例数 LVEDD (mm ) 治疗前治疗后IVST (mm )治疗前治疗后LVEF (%) 治疗前治疗后观察组7352.72ʃ3.4646.24ʃ3.35①14.57ʃ2.138.79ʃ1.74①47.67ʃ4.3859.82ʃ4.76①对照组7351.88ʃ3.3848.17ʃ3.62①14.94ʃ2.0610.02ʃ1.86①46.73ʃ4.6555.62ʃ4.83①t 值 1.484-3.343-1.067-4.1261.257 5.292P0.1400.0010.228<0.0010.211<0.001与同组治疗前比较,①P <0.05㊂2.3 两组外周血单个核细胞Sirt3/NF -κB 通路相关mRNA 水平比较 治疗后,两组外周血单个核细胞Sirt3mRNA 水平增加,NF -κB mRNA 水平下降,其中观察组Sirt3mRNA 水平高于对照组,而NF -κB mRNA 水平低于对照组(P <0.05)㊂详见表5㊂表5 两组外周血单个核细胞Sirt3/NF -κB 通路相关mRNA 水平比较(x ʃs )组别例数 Sirt3mRNA治疗前治疗后NF -κB mRNA 治疗前治疗后观察组730.84ʃ0.29 1.81ʃ0.38① 1.74ʃ0.400.85ʃ0.23①对照组730.78ʃ0.26 1.59ʃ0.33①1.65ʃ0.38 1.02ʃ0.28①t 值 1.316 3.7351.394-4.008P0.1900.0010.166<0.001与同组治疗前比较,①P <0.05㊂2.4 两组血糖水平比较 治疗后,两组FPG ㊁1hPG ㊁2hPG 水平均呈下降趋势,其中观察组血糖各指标水平低于对照组(P <0.05)㊂详见表6㊂表6 两组血糖水平比较(x ʃs )单位:mmol/L组别例数 FPG 治疗前治疗后1hPG治疗前治疗后 2hPG 治疗前治疗后观察组738.27ʃ2.12 4.92ʃ0.52①14.64ʃ3.31 6.73ʃ0.87①12.54ʃ2.137.22ʃ1.27①对照组738.64ʃ2.05 5.24ʃ0.63①14.24ʃ3.467.23ʃ1.02①12.17ʃ2.097.85ʃ1.34①t 值-1.072-3.3470.714-3.187 1.059-2.916P0.2860.0010.4770.0020.2910.004与同组治疗前比较,①P <0.05㊂2.5 两组血清炎性因子水平比较 治疗后,两组血清IL -6㊁TNF -α及CRP 水平均下降,其中观察组血清炎性因子水平均低于对照组(P <0.05)㊂详见表7㊂表7 两组血清炎性因子水平比较(x ʃs )组别例数 IL -6(ng/L )治疗前治疗后TNF -α(ng/L ) 治疗前治疗后CRP (mg/L ) 治疗前治疗后观察组73130.65ʃ16.4972.41ʃ8.52①121.34ʃ12.2550.65ʃ6.63① 4.65ʃ0.66 2.34ʃ0.56①对照组73128.59ʃ15.1780.69ʃ9.63①118.74ʃ14.6858.52ʃ7.84①4.49ʃ0.55 2.89ʃ0.62①t 值0.786-5.502 1.162-6.549 1.591-5.625P0.433<0.0010.247<0.0010.114<0.001与同组治疗前比较,①P <0.05㊂2.6 两组MACE 发生情况比较 治疗期间,观察组和对照组MACE 发生率比较,差异无统计学意义(5.48%和10.96%,P >0.05)㊂详见表8㊂表8 两组MACE 发生情况比较组别例数心绞痛(例)心肌梗死(例)心力衰竭(例)合计[例(%)]观察组732114(5.48)对照组734318(10.96)注:两组MACE 发生率比较,χ2=1.453,P =0.228㊂3 讨 论T2DM 合并心力衰竭是临床的常见疾病,有研究显示,40%~50%的T2DM 病人合并心力衰竭,且合并心力衰竭可进一步增加T2DM 病人心血管死亡风险,因此,有效控制血糖对改善病人心功能具有重要的临床意义[1]㊂有研究显示,DPP -4抑制剂(西格列汀㊁沙格列汀㊁维格列汀等)具有良好的降糖效果,可发挥心血管保护作用(抗炎㊁降压㊁抗动脉粥样硬化㊁降脂㊁改善心功能等),从而降低心血管事件风险及心力衰竭住院风险[9]㊂目前,病人接受西格列汀治疗后获益的潜在机制尚未明确㊂本研究结果显示,观察组总有效率高于对照组,表明在常规药物治疗基础上使用西格列汀可显著改善T2DM 伴CHF 病人气短㊁心悸㊁胸闷㊁呼吸困难等临床病症及心功能分级,增加活动耐量,从而发挥良好的治疗作用㊂西格列汀通过抑制DPP -4防止胰高血糖素样肽-1及葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽的快速降解,从而增加内源性胰高血糖素样肽-1和抑胃肽水平,刺激胰岛素分泌,并降低胰高糖素水平,故治疗后血糖指标明显降低㊂谢云亮等[10]动物实验证实,西格列汀通过激活环状腺苷酸/蛋白激酶A/Rac 相关C3肉毒素底物1(cAMP/PKA/Rac1)信号通路,抑制脾脏CD 4+T 细胞的迁徙能力,可减轻炎症反应及非肥胖型糖尿病小鼠胰岛炎症浸润情况,增加胰岛存活和体内胰岛素水平,发挥良好的降糖效果㊂西格列汀通过增加胰高血糖素样肽-1水平,改善血管内皮功能,抑制心肌细胞凋亡,减少心肌细胞坏死,从而发挥心脏保护作用㊂本研究结果显示,治疗后,观察组心功能指标(IVST ㊁LVEDD ㊁LVEF )改善程度优于对照组,进一步证实西格列汀的心脏保护作用㊂西格列汀通过抑制Toll样受体4(TLR4)/NF-κB信号通路,降低炎性因子(单核细胞趋化蛋白-1㊁NF-κB)水平,增加基质细胞源性因子-1α水平,减少内皮细胞损伤,促进内皮修复,从而保护血管,改善心功能[10-11]㊂本研究治疗后,观察组炎性因子水平降低,心功能指标水平改善㊂多项研究显示,Sirt3/NF-κB通路具有调控机体炎症反应,心肌缺血损伤等作用,Sirt3可促使线粒体中乙酰化蛋白去乙酰化,进而参与细胞能量代谢㊁活性氧清除的过程,调控细胞增殖㊁分化,而NF-κB为炎症反应核心因子,参与机体免疫㊁炎症反应㊁损伤修复及细胞凋亡等生理活动,加重心肌细胞损伤和疾病进展[12-13]㊂王韦等[14]研究发现,辛伐他汀可调控外周血单个核细胞内Sirt3/ NF-κB通路,减轻CHF病人炎症反应,改善心功能分级,降低不良心脏事件风险,提高临床疗效㊂本研究结果显示,观察组外周血单个核细胞Sirt3mRNA水平增加,NF-κB mRNA水平下降(P<0.05),表明西格列汀通过调控外周血单个核细胞Sirt3/NF-κB通路,降低炎症反应,改善病人心功能㊂Sirt3可激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ),进而降低血管内皮生长因子㊁低氧诱导因子-2表达,抑制血管新生,通过抑制心肌组织NF-κB,减轻炎症反应和心肌组织纤维化,发挥心脏保护功能[15],结合本研究结果认为,西格列汀可能通过上调Sirt3表达抑制NF-κB表达,进而降低炎性因子(IL-6㊁TNF-α及CRP)表达,减轻心肌细胞炎症反应,避免心脏结构功能改变,发挥治疗效果㊂有研究认为,Sirt3作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖性去乙酰化酶之一,调控线粒体内蛋白去乙酰化,抑制氧自由基形成,发挥抗氧化作用,延缓细胞凋亡㊁衰老[16]㊂杨荣培等[17]研究显示,使用槲皮素可调控Sirt1/NF-κB信号通路,从而减轻大鼠左心室肥厚程度及心肌纤维化,使用特异性抑制剂调控Sirt1/NF-κB,再次上调NF-κB表达,阻断槲皮素的心脏保护作用㊂结合本研究结果推断西格列汀可能参与调控Sirt3/NF-κB 通路进而发挥心脏保护作用㊂综上所述,西格列汀治疗T2DM伴CHF疗效显著,可有效调控血糖水平,降低炎症反应,改善心功能,其作用机制可能与调控外周血单个核细胞内Sirt3/NF-κB 通路有关㊂参考文献:[1]DINESH SHAH A,LANGENBERG C,RAPSOMANIKI E,et al.Type2diabetes and incidence of a wide range of cardiovasculardiseases:a cohort study in1.9million people[J].Lancet(London,England),2015,385(Suppl1):S86.[2]马健,魏盟.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对心力衰竭的影响[J].中华糖尿病杂志,2018,10(8):566-568.[3]GAUTAM S,AGIRO A,BARRON J,et al.Heart failurehospitalization risk associated with use of two classes of oralantidiabetic medications:an observational,real-world analysis[J].Cardiovascular Diabetology,2017,16(1):93.[4]INOUE H,TAMAKI Y,KASHIHARA Y,et al.Efficacy of DPP-4inhibitors,GLP-1analogues,and SGLT2inhibitors as add-ons tometformin monotherapy in T2DM patients:a model-based meta-analysis[J].British Journal of Clinical Pharmacology,2019,85(2):393-402.[5]卢迪,邱平,李婷,等.西格列汀通过调控自噬对2型糖尿病大鼠肝纤维化保护作用的研究[J].中国糖尿病杂志,2018,26(5):417-422.[6]林美玲,余伟,王伟,等.线粒体应激蛋白沉默信息调节因子2相关酶3通过缺氧诱导因子-1α和核转录因子-κB信号通路保护心肌缺血损伤[J].中国血液流变学杂志,2016,26(4):397-402. [7]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中华糖尿病杂志,2018,10(1):4-67.[8]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中国医师协会心力衰竭专业委员会中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志,2018,46(10):760-789.[9]邹大进,张征,赵琳.二肽基肽酶-4抑制剂在2型糖尿病伴心血管疾病及高危患者中的应用评价[J].中国糖尿病杂志,2015,23(1):91-93.[10]谢云亮,李万根,赵云娟.西格列汀对NOD小鼠胰岛炎及TLR4/NF-κB信号通路的影响[J].实用医学杂志,2017,33(20):3379-3383.[11]SCOTT L J.Sitagliptin:a review in type2diabetes[J].Drugs,2017,77(2):209-224.[12]DIKALOVA A E,PANDEY A,XIAO L,et al.Mitochondrialdeacetylase Sirt3reduces vascular dysfunction and hypertensionwhile Sirt3depletion in essential hypertension is linked tovascular inflammation and oxidative stress[J].CirculationResearch,2020,126(4):439-452.[13]GUO X B,YAN F Y,LI J Y,et al.SIRT3ablation deterioratesobesity-related cardiac remodeling by modulating ROS-NF-κB-MCP-1signaling pathway[J].Journal of CardiovascularPharmacology,2020,76(3):296-304.[14]王韦,张政.辛伐他汀联合抗阻训练对慢性心力衰竭患者心功能及外周血单个核细胞内沉默信息调节因子2相关酶3和核转录因子-κB信号通路的影响[J].中国慢性病预防与控制,2019,27(2):97-101.[15]荣霞,史艳霞,杜宇.积雪草酸通过SIRT3/β-catenin/PPARγ信号通路影响急性心肌梗死模型大鼠血管新生及心室重构[J].中国动脉硬化杂志,2018,26(6):593-599.[16]WANG T S,CAO Y,ZHENG Q,et al.SENP1-Sirt3signalingcontrols mitochondrial protein acetylation and metabolism[J].Molecular Cell,2019,75(4):823-834.[17]杨荣培,刘增长.槲皮素通过调节SIRT1/NF-κB通路抑制压力超负荷大鼠左心室肥厚[J].重庆医科大学学报,2020,45(4):429-435.(收稿日期:2021-08-14)(本文编辑薛妮)。
西格列汀对2型糖尿病患者黎明现象的影响_张坤
染、贫血、肝肾功能异常、近 3 个月应用类固醇激 素的 2 型糖尿病患者除外。 本研究经本院伦理委 员会审查，受试者均签署知情同意书。 1．2 研究方法 研究对象在原降糖治疗方案基础 上予以西格列汀（商品名：捷诺维，默沙东公司，规 格 ：每 片 100 mg） 100 mg ／ 晚 ，治 疗 2 周 后 ，再 次 予 以动态血糖监测，监测 2 d，血糖评估采用第 2 天 动态血糖仪数据。 每日输入至少 2 次指尖血糖校 正。 1．3 统计学方法 采用 SPSS 18．0 统计学软件，计 量资料用 x ± s 表示， 治疗前后结果应用配对 t 检 验，P ＜ 0． 05 为差异有统计学意义。
［4］ 任惠珠，陈莉明，郑妙艳，等． 2 型糖尿病患者黎明现象与胰 岛 α 细 胞 和 β 细 胞 功 能 的 关 系 ［J］． 中 华 糖 尿 病 杂 志 ， 2015， 7 （6 ） ：367 －371．
［5］ MONNIER L， COLETTE C， DEJAGER S， et al． Magnitude of the dawn phenomenon and its impact on the overall glucose exposure in type 2 diabetes： is this of concern？ ［J］． Diabetes Care， 2013 ， 36 （ 12 ） ： 4057 － 4062．
西格列汀作为二肽激肽酶抑制剂的代表，在 我国已上市 5 年，它通过阻止肠促胰岛素被 DPP-4 水解，从而升高胰高血糖素样多肽－1（GLP-1）和 葡 萄糖依赖性促胰岛素样多肽（GIP）浓度。 GLP-1 可 促进胰岛 β 细胞增殖及分化， 抑制 α 细胞增生及 胰高血糖素释放，调节 α 及 β 细胞比例，还可抑制 肝糖输出及糖异生［9］。 因而从理论上讲应用西格列 汀治疗黎明现象是可行的。 本研究结果显示，应用 西 格 列 汀 治 疗 后 不 仅 24 h 平 均 血 糖 水 平 明 显 下 降，而且空腹与夜间最低点的血糖波动明显减小， 空腹血糖水平明显下降，其有效率达 86．15％，从而 有效地缓解了黎明现象。 由于肠促胰岛素类药物 自身不会引起低血糖［9］，因 此 本 研 究 中 经 西 格 列 汀 治疗后发生低血糖的时间与治疗前相比差异并无 统计学意义。 这表明西格列汀不仅有良好的降糖 作用及较高的安全性， 而且可通过改善胰岛功能 减少血糖波动、有效地缓解黎明现象。