宫颈癌的筛查及早诊治研究进展

宫颈癌的筛查及早诊治研究进展【摘要】宫颈癌是妇科恶性肿瘤之一，其严重地威胁着妇女的健康。

宫颈癌的发生往往要经历从癌前病变到宫颈癌这样一个相对缓慢的过程，如能及早发现宫颈癌前病变并予以适当的干预措施，对降低其发病率和提高宫颈癌治愈率非常关键。

相关筛查是早期发现宫颈癌及其癌前病变的重要手段。

许多临床医生在利用细胞学、阴道镜及组织病理学等诊断宫颈疾病方面做了大量工作。

因而重视并选择筛查方法对宫颈癌及其癌前病变的防治有着重要价值。

【关键词】宫颈癌；癌前病变；筛查效果宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率在女性恶性肿瘤中居第2位，仅次于乳腺癌。

我国政府重视宫颈癌的普查普治，自50年代末期就积极开展了宫颈癌的防治工作，上世纪90年代的死亡率较70年代下降了69％。

但我国人口众多，经济、文化、医疗卫生发展不平衡，官颈癌依然严重地威胁着妇女的健康和生命。

宫颈癌的发生往往要经历从癌前病变到宫颈癌这样一个相对缓慢的过程，如能及早发现宫颈癌前病变并予以适当的干预措施，对降低其发病率、提高治愈率非常关键。

如何遴选出有效的筛查方法阻断这一过程，无疑是预防癌前病变及宫颈癌的主要途径。

1巴氏涂片作为一种宫颈癌的筛查方法已应用了半个多世纪，对宫颈癌的防治做出了重要贡献1941年，Papanicolaou首先发明了宫颈巴氏涂片来筛查宫颈异常细胞，后在全世界推广应用，从此大大降低了世界范围内宫颈癌的发病率。

自引人巴氏涂片以来，筛查人群宫颈浸润癌的发病率降低了70％-90％。

由于巴氏涂片简单易行、费用低廉，在过去的多年我国大多数医疗单位均采用巴氏涂片进行宫颈癌的筛查。

虽然巴氏涂片使宫颈癌的发病率和死亡率明显下降，但因其敏感性较低，假阴性率高达20％-45％，其筛查结果并不令人满意。

随着细胞学技术的改进，1996年薄层液基细胞学技术(TCT)获得美国食品药物管理局(FDA)通过，被批准用于宫颈癌的筛查。

这一技术在细胞采集及玻片制备上采用了更先进的技术，可以说是临床筛查宫颈异常细胞的又一次重大革命。

其不仅提高了制片质量，加快了阅片速度，并且其识别病理高度病变的灵敏度和特异度分别达到了87％和94％，大大降低了假阴性，与传统巴氏涂片比较。

2关于高危型人乳头状瘤病毒DNA检测与宫颈癌相关疫苗目前几乎所有的流行病学和实验室研究数据均显示人乳头状瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌的主要致病因素，尤其是高危型HPV感染在宫颈癌及癌前病变中的重要作用已基本得到公认。

2005年世界卫生组织(WHO)发表声明称，有充足的证据表明HPV DNA检测可作为子宫颈癌的初筛手段，并可降低宫颈癌的发病率和死亡率。

目前检测HPV的方法有聚合酶链反应(PCR)法、斑点杂交法、细胞学检测法、杂交捕获法等。

其中杂交捕获法(HC2)是美国FDA唯一批准的可在临床使用的HPV DNA检测技术。

HC2是一种采用免疫技术并通过化学发光使基因信号放大的检测方法，无需基因扩增，可检测13种HPV高危型病毒，其识别宫颈癌与癌前病变的灵敏度和特异度分别为95％和85％，极大地提高了宫颈癌的筛查水平。

最近，由比尔及梅林达·盖茨基金会资助的，适合于发展中国家和地区的HPV快速筛查技术(careHPV)在中国研发成功，这为发展中国家和地区宫颈癌的早诊早治提供了一种简便易行且经济的手段。

3关于肉眼观察方法肉眼观察法是在宫颈表面涂化学溶液，在未放大的条件下，凭医生肉眼直接观察宫颈表面上皮对染色的反应以诊断宫颈病变。

以病理组织学诊断为金标准，醋酸染色后肉眼观察(visual inspection with 3％acetic acid，VIA)的灵敏度为59.7％～85.5％，特异度为60.5％～85.5％；碘染色后肉眼观察(visual inspection with lugol、siodine，VILI)的灵敏度为53.1％～91.7％，特异度为82.4％～85.4％。

对于微小病变，VIA、VILI的灵敏度均在60％左右。

肉眼观察与一种实验室检查(HPV DNA检测或TCT方法)联合运用于筛查可提高灵敏度，与阴道镜检查联合运用可提高微小病变的检出率。

近年来，WHO／国际癌症研究署(IARC)在印度开展的以人群为基础的大样本随机对照试验证明，在保证短期培训和有效质控的前提下，肉眼观察法可作为有效的宫颈癌筛查手段用于发展中国家。

但是应用VIA、VILI方法进行筛查时需注意的是，该方法无法判断颈管内的病变，特别是绝经期妇女子宫颈鳞、柱转化区内移，易造成漏诊。

4关于遗传学检查尽管已知HPV感染是导致宫颈癌的主要危险因素，但只有很少HPV感染患者最终发展到浸润性宫颈癌，其并不是细胞恶性转化的唯一因素，尚需其他因素的共同参与。

近几年美国国立卫生研究院(NIH)领导的针对宫颈癌的研究表明，宫颈细胞由非典型性发育异常向宫颈癌转变的过程中，几乎都伴有3号染色体长臂扩增，其中涉及到的最重要的基因可能是人类染色体端粒酶基因(human telomerase RNAcomponent gene，hTERC)。

该基因的扩增可阻止细胞凋亡，因而可导致肿瘤产生。

因此，hTERC基因的异常扩增可能是宫颈癌形成的早期事件。

Heselmeyer等(2003年)采用FISH三色探针在对宫颈发育异常细胞中hTERC 基因的检测结果显示CINlI为62.5％，CINⅢ为76.4％，且随着宫颈癌前病变的程度升高，hTERC基因的阳性表达率也逐渐升高。

随诊这些病例3年后，大部分hTERC阳性的CIN I/Ⅱ患者进展至CINⅢ，表明特异的基因组改变是CIN发展到浸润癌所必需的。

Nancy等副用FISH技术检测液基细胞学样本发现，3q26扩增比例在宫颈高度病变与鳞癌中占较高的百分率，而在正常宫颈与非典型鳞状上皮细胞中不出现显著扩增。

因此，利用FISH技术检测宫颈hTERC基因有辅助诊断早期潜在宫颈癌的价值。

Nakano及Wisman也分别于1998年及2000年应用原位杂交法检测宫颈病变中hTERC的表达，发现其不仅在宫颈癌组织，而且在癌前组织中都有高表达，推测hTERC扩增可能是宫颈癌形成的早期事件。

随着宫颈病变的级别升高，hTERC阳性表达率逐渐升高，且CINⅢ及宫颈癌中hTERC阳性表达率显著高于慢性宫颈炎、CIN I和CIN II，提示hTERC在宫颈癌的发生发展中可能起着重要作用，在一定程度上可反映宫颈病变的恶性程度，为临床预测提供了依据。

5关于阴道镜检查阴道镜是介于肉眼与低倍显微镜之间的放大窥镜，其通过放大直接观察宫颈表面血管上皮的形态结构以评估宫颈病变。

阴道镜应用已有80余年的历史，评价异常细胞、发现早期宫颈癌是阴道镜检查的初衷和主要功能。

美国阴道镜检查与子宫颈病理学会(ASCCP，2006)制定的异常细胞学管理指南中，阴道镜技术是不可缺少的检查方法。

阴道镜检查不只是一种筛查方法，还是一种临床诊断性检查方法，无论采取何种筛查技术，凡筛查试验阳性者，均需转至阴道镜检查。

2006年WHO提出阴道镜辅助下活检是诊断宫颈癌前病变和临床早期宫颈癌的标准方法。

国际宫颈病理与阴道镜会议(IFCPC)统一了阴道镜检查的分类和标准：包括醋白上皮、点状血管、镶嵌、异型血管、白斑等，其目的是筛查宫颈癌前病变、确定病变范围和病变类型，以达到早期筛查、早期诊断，提高治愈率。

国内李晓丽等(2008年)报告阴道镜检测灵敏度为70.0％，特异度为94.4％，阳性预测值为12.5％，阴性预测值为99.6％。

综上所述，虽然宫颈癌严重地威胁着妇女的健康和生命，但是随着宫颈癌筛查及治疗方法的不断进步，宫颈癌有望成为第1种可全面预防和根除的恶性肿瘤。

宫颈癌及其癌前病变筛查方法虽然很多，但各有长处和不足，所以临床上主张根据患者病情的需要，并考虑经济、地域等多方面因素，选择适当的筛查方法，必要时综合应用，以期得到最佳的筛查效果。

宫颈癌前病变有较长的病程，可通过细胞学、阴道镜检及组织学活检得到及时的诊断和处理。

HPV检测在筛查、病变分流及随诊中具有重要价值。

HPV疫苗的问世开创了宫颈癌防治的新时代，但合理的制订筛查方案与制度，做到早诊早治仍然是预防宫颈癌的基本策略。

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