颗粒剂和胶囊剂制剂通则以及质量控制
药物制剂工程-第六章 制剂质量控制工程
技术标准 管理标准
工作标准 生产 记录
台账
报表
台 账
明细 记录 表
台账原是指摆放 在台上供人翻阅 的账簿，故名台 账。久而久之， 这个名词就固定 下来，实际上就 是流水账。
文件
工作 计划
工作汇报
Hale Waihona Puke 信息流程图三、人流控制
1.把资源输入到过程中，通过人的劳动转化为产品和 新信息服务等输出，制剂产品质量控制要以人为本。 2.产品所到达的质量程度与生产过程及质量监控人员 的工作态度成正比。
质量管理四项基本原则 基本原则一：
质量的定义:符合要求，而不是好。
“好、卓越、美丽、独特”等述语都是主观的和含糊的。 一旦质量被定义为符合要求，则其主观彩随之消散。任 何产品、服务或过程只要符合要求就是有质量的产品、 服务或过程。如果不能符合要求，就会产生不符合要求 的结果。
基本原则二：质量系统 产生质量的系统是预防，不是检验。 检验是在过程结束后把坏的从好的里面挑选出 来，而不是促进改进。预防发生在过程的设计 阶段。包括沟通、计划、验证以及逐步消除出 现不符合的时机。通过预防产生质量，要求资 源的配置能保证工作正确地完成，而不是把资 源浪费在问题的查找和补救上面。
第四节 抽样和检验
• 1、抽样方案 • 2、留样 • 3、常用制剂分析技术 • 4、制剂的检验 • 5、质量问题和处理
计数抽样方案
合格判断数
C
• （二）其他抽样方案
• 统计学抽样首先要强调产品的均匀性，但实际上 固体和半固体等制剂产品往往存在均匀性问题。 要做到取样的代表性和合理性，必须根据产品性 质来选择取样点。
在备忘录中他向上级提出了使用“控制 图”( Control Chart ) 的建议。 休哈特重要 的著作是1931年出版的《产品生产的质量经济 控制》（Economic Control of Quality of Manufactured Product）。
09T-I638-01中华人民共和国药典(二部)制剂通则检验标准操作规程
——————————文件类别：技术标准 1/121.目的：建立《中华人民共和国药典》（二部）制剂通则检验标准操作规程，并按规程进行检验，保证检验操作规范化。
2.依据：2.1.《中华人民共和国药典》2010年版二部。
3.范围：适用于所有用《中华人民共和国药典》（二部）制剂通则测定的供试品。
4.责任：检验员、质量控制科主任、质量管理部经理对本规程负责。
5.正文：制剂通则5.1. 附录ⅠA 片剂。
5.1.1. 片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。
5.1.2. 片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。
5.1.2.1. 含片：系指含于口腔中缓慢溶化产生持久局部或全身作用的片剂。
5.1.2.1.1. 含片中的药物应是易溶性的，主要起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉作用。
5.1.2.1.2. 含片的溶化性照崩解时限检查法（附录Ⅹ A）检查，除另有规定外，10分钟内不应全部崩解或溶化。
5.1.2.2. 舌下片：系指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。
5.1.2.2.1. 舌下片中的药物与辅料应是易溶性的，主要适用于急症的治疗。
5.1.2.2.2. 舌下片中的药物与辅料应是易溶性的，主要适用于急症的治疗。
5.1.2.2.3. 舌下片照崩解时限检查法（附录Ⅹ A）检查，除另有规定外，应在5分钟内全部溶化。
5.1.2.3. 口腔贴片：系指粘贴于口腔，经黏膜吸收后起局部或全身作用的片剂。
5.1.2.3.1. 口腔贴片应进行溶出度或释放度检查。
5.1.2.4. 咀嚼片：系指于口腔中咀嚼后吞服的片剂。
5.1.2.4.1. 咀嚼片一般应选择甘露醇、山梨醇、蔗糖等水溶性辅料作填充剂和黏合剂。
咀嚼片的硬度应适宜。
5.1.2.5. 分散片：系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。
5.1.2.5.1. 分散片中的药物应是难溶性的。
中国药典2010年版
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附录ⅠH 丸剂增修概况与解读
定义：丸剂系指药物与适宜的辅料以适当方法制成的球状或类球状
固体制剂。
基本分类：滴丸、糖丸、小丸等。
滴丸 系指固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混 悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝（液）介质中，…。
糖丸 系指以适宜大小的糖粒或基丸为核心，用糖粉和其他辅料的混 合物作为（撒粉）材料，…。
附录ⅠB注射剂增修概况与解读（三）
3. 第三点： …。所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰， 使用浓度不得引起毒性或明显（过度）的刺激。常用的抗氧剂有亚硫 酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠等，…。
4. 第四点： …。容器用胶塞特别是多剂量包装注射液用的胶塞要有足 够的弹性和稳定性，其质量应符合有关国家标准规定。除另有规定 外，容器应足够透明，以便内容物的检视。
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附录ⅠC 酊剂增修概况与解读
酊剂 系指将药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液
体制剂，也可用流浸膏稀释制成。供口服或外用。
一般要求：
四、酊剂应检查乙醇量。（增加第四点，其他点相应后移）
必检项目：
【甲醇量】 口服酊剂照甲醇量检查法（一部附录Ⅸ T）检查，应 符合规定。（增加相应检查项目）
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附录ⅠA 片剂增修概况与解读（一）
含片 1.定义：系指含于口腔中，药物，药物缓慢溶化（解）产生（持久）
局部或全身作用的片剂 2.含片的溶化性照崩解时限检查法（附录Ⅹ A）检查，除另有规定 外，10分钟内不应全部崩解或溶化（30分钟内应全部崩解）
咀嚼片 定义：系指于口腔中咀嚼（或吮服使片剂溶化）后吞服（，在胃肠道中发挥
2020年版《中国药典》通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则
2020年版《中国药典》通则—缓释、控释和迟释制剂指导原则（蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容）一、概述调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0〜3.0)中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5〜8.0 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH 值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
胶囊剂工艺处理标准规范
胶囊剂工艺处理标准规范1 产品概述1.1 产品特点1.1.1 性状本品为胶囊剂，内容物为黄棕色粉末，气微香，味苦。
1.1.2 功能与主治：具有改善睡眠功能。
1.1.3 用法与用量：每日1次，每次3粒，口服。
1.1.4 规格：每粒胶囊装0.35克。
1.1.5 有效期：二年1.2 处方来源：2 处方和批准文号2.1 处方11254 7.0 g 192kg11211 3.5g 96kg11097 3.5g 96kg11172 2.1g 58kg11044 2.1g 58kg合计 18.2g 500kg 制成胶囊 5粒 13.7万粒2.2 批准文号：3 工艺流程图4.原药材整理炮制4.1 炮制依据：《中国药典》2005年版一部。
4.2 整理炮制方法4.2.1 酸枣仁：除去杂质,粉碎成最粗粉。
4.2.2 桑椹：除去杂质。
4.2.3 合欢花：除去杂质。
4.2.4 五味子: 除去杂质,用时捣碎。
4.2.5 柏子仁：除去杂质。
5 制剂操作过程及过程控制要求5.1 称量配料工序：按照每批处方量称量各种药材备用。
5.2 提取、浓缩5.2.1 提取：将已备好的五味药材称量复核，复核后的药材投入提取罐内，加6倍量的饮用水，浸泡2-3小时后，升温第一次煎煮，煎煮2小时后，放液，药液用300目滤布过滤；第二次加4倍量的水，煎煮1.5小时，放液，过滤，合并滤液，将滤液放入贮罐静置2-6小时，备用。
5.2.2一次浓缩：将静置后的上清液减压浓缩，真空度为-0.060～-0.085Mpa,温度为60℃±5℃，浓缩至相对密度为1.10～1.15时(60℃±5℃测)，收取浓缩液(1),备用。
5.3 醇沉、二次浓缩5.3.1醇沉：将浓缩液(1)打入醇沉罐中，加入95%的乙醇，使药液的乙醇浓度达到75%，要求一边加入乙醇一边不断搅拌，静置16-24小时，备用。
5.3.2二次浓缩：将静置后的上清液，进行减压浓缩，回收乙醇, 真空度为-0.060～-0.085MPa，温度 60℃±5℃，浓缩至相对密度1.15～1.20时(60℃±5℃测), 收取浓缩液(2)，备用。
2014中药药剂检查项目总结
2011年卫生部发出通知，从12月21日起，新国标将正式实施，对于速冻食品，金黄色葡萄球菌将由不得检出变为限量检出。
金葡菌——致病菌——局部用药不得检出。
一部附录：规定了中药制剂的微生物限度标准附录：检验方法、制剂通则、药材炮制通则、对照品与对照药材及试药、试液、试纸。
1.致病菌（不得检出）（1）口服：大肠埃希菌（大肠杆菌）（2）局部：金葡菌+铜绿假单胞菌鼻、呼吸道：金+铜+肠阴道、尿道：金+铜+梭+念珠★背记技巧★：口服大肠埃希无动物还去沙门菌局部葡萄铜绿假鼻呼也无大肠菌阴道尿道梭念珠附录规定致病无2.3.无菌制剂制剂通则、品种项下——要求无菌、标示无菌局部给药制剂——手术、烧伤、严重创伤4.有兼用途径的制剂：应符合各给药途径的标准5.霉变、长螨：以不合格论。
6.中药提取物及辅料：参照相应标准执行眼科用药（旧版大纲）：不得检出霉菌、酵母菌、金葡菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌，细菌？洁净室的等级及适用范围（新版GMP）一、散剂的质量要求①粒度要求内服散：细粉儿科用及外用散剂：最细粉用于烧伤或严重创伤的外用散剂：通过六号筛的粉末重量，不得少于95%；眼用散剂：极细粉细粉全过五六八，含有粉末不少于②含水量：≤9.0%③均匀度要求单剂量包装的散剂，其每袋（瓶）内容物重量，与标示装量相比，超出限度的不得多于2袋（瓶），并不得有1袋（瓶）超出限度1倍。
④无菌：眼用散剂、用于烧伤或严重创伤的外用散剂。
二、散剂的质量检查1.外观均匀度2.水分3.装量差异（单剂量包装）4.装量（多剂量包装）5.无菌6.微生物限度三、合剂的质量要求与检查合剂应澄清。
在贮存期间不得有发霉、酸败、异物、变色、产生气体或其他变质现象，允许有少量摇之易散的沉淀。
药液的pH值、相对密度以及装量、微生物限度均应符合规定要求。
四、糖浆剂的质量要求与检查糖浆剂应澄清。
在贮藏期间不得有发霉、酸败、产生气体或其他变质现象，允许有少量摇之易散的沉淀。
含蔗糖量测定≥45%（手持糖量计）、pH值、相对密度、装量、微生物限度。
化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则
二. 用于因制剂处方与生产工艺 造成临床疗效不稳定品种以及治疗量 与中毒量相接近的口服固体制剂（包 括易溶性药物）， 对后一种情况应 控制两点溶出量（第1点不应溶出过 多，如格列齐特片Ⅱ规定在60分钟与 180分钟时的溶出量分别相应为不得 多于标示量的50%和不得少于标示量 的75%）。
• 范围系指能够达到一定的准确度、精密度 和线性，测试方法适用的试样中被分析物 的高低限浓度或量的区间。
• 溶出度范围应为限度的±20％；如规定限 度范围，则应为下限的-20％至上限的+20 ％。
• 对于释放度，如规定限度范围，从1小时后 为20％至24小时后为90％，则验证范围应 为90～110％。
转速的选择
• 转速通常为50、75或100转／分。转篮法以 不超过100转／分为宜；桨法以不超过75转 ／分为宜；小杯法以不超过50转/分为宜
• 均采用低速搅拌为宜
溶出介质的选择
• 一般来说，酸性药物采用酸性溶剂，碱性药物
采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制 其pH值在规定值的±0.05范围内；溶出介质应尽 量采用水，0.1mol/L盐酸溶液或磷酸盐缓冲液 （pH 3 – 8），应临用新制并经脱气处理。但由 于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出 介质中，由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小， 可加适量表面活性剂，如吐温- 80，十二烷基硫 酸钠（0.5％以下），或加适量有机溶剂，如异丙 醇、乙醇等（通常浓度在5％以下），但应有文献 根据依据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物 利用度作参考
通过上述研究，拟定溶出度方法，并应 进行溶出均一性试验，即要求用同一批号样 品，作一次试验（6杯6片）记录在规定时间 间隔的溶出量数据列表作图，绘制时间t — 累 积溶出量的溶出曲线，以考察同批产品的溶 出度的均一性，应注意在选择不同时间的溶 出量测定时，应尽量选择能真实反映溶出曲 线形状的时间点，即溶出曲线拐点前后几点， 同时溶出量限度考察，应至少达到标示量的 90%以上。对溶出数据进行统计学处理，要 求每个时间点即片与片溶出量之间的RSD应 控制在5%以下为宜。
制剂质量研究及质量标准制定指导原则
制剂质量研究及质量标准制定指导原则(讨论稿)一、药物制剂质量研究由于制剂剂型很多，在研究新药制剂时，应遵循药典相应制剂通则规定及制剂的特性要求。
本原则主要对口服固体制剂通则及注射剂进行讨论。
1．性状制剂的性状项下，应依次描述样品的外形和颜色，如片剂是什么颜色的压制片，或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后，片芯的颜色，片子的形状，如异形片（长条形，椭圆形，三角形等）也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应如实记述。
胶囊剂内容物的颜色、形状，是否有粘连，结块等均应记述。
注射液一般应为澄明液体（水溶液），但也有混悬液或粘稠性溶液，都要特别描述清楚，对注射液的颜色应根据颜色色号相应描述，以黄色标准比色液为基础，浅于1号或稀释一倍的1号的为“无色”，浅于2号的为“几乎无色”，浅于4号的为“微黄色”，浅于6号的为淡黄色，浅于8号的为“黄色”。
贮藏过程如性状有变化，应予以说明。
2．鉴别制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药，所以除尽可能采和与原料药相同的方法外，还应注意：①由于多数制剂中均加有辅料，不宜用原料药性状项下的物理常数作为鉴别，也不宜直接用红外吸收光谱作为鉴别，必要时应增订能与同类药或化学结构近似药物相区别的鉴别试验。
②有些制剂的主药含量甚微，必须采用灵敏度较高，专属性较强，操作较简便的方法，如薄层色谱法等。
③由于制剂中辅料的干扰，应分离除去。
常用的方法是用溶剂将主药提取出来后，除去溶剂，残留物照原料项下鉴别。
④由于制剂的含量测定采用紫外分光光度法，可用含量测定的最大可吸收波长或特定波长下吸收度或吸收度比值作鉴别。
采用气相色谱法或高效液相色谱法测定含量时，也可以其保留时间作为鉴别。
⑤对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。
制剂的鉴别试验如采用原料药项下的鉴别时，其文字叙述应根据不同的剂型如何除去辅料进行描述。
3．检查各种制剂的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察，制订其他项目，如口服固体制剂（以片剂、胶囊剂为主）应制订含量均匀度，溶出度，释放度，有关物质（或已知杂质）等检查。
颗粒剂
泡腾颗粒检查法 取供试品3袋，将内容物分别转移至盛有200ml水的烧杯中，水温为15～25℃，应迅速产生气体而呈泡腾状，5分钟内颗粒均应完全分散或溶解在水中。
颗粒剂按上述方法检查，均不得有异物，中药颗粒还不得
有焦屑。
混悬颗粒以及已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂可不进
行溶化性检查。
泡腾颗粒检查法 取供试品3袋，将内容物分别转移至盛有200ml水的烧杯中，水温为15～25℃，应迅速产生气体而呈泡腾状，5分钟内颗粒均应完全分散或溶解在水中。
颗粒剂按上述方法检查，均不得有异物，中药颗粒还不
得有焦屑。
混悬颗粒以及已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂可不
进行溶化性检查。
化性应符合规定。
溶化性应符合规定。
精选药品西药质量研究与质量标准制定的技术要求
A片（批号990904）磷酸盐缓冲液（pH 7.6）的溶出均一性数据
取样 2 4 6 10 15 20 30 40
溶出度 时间
（%）（分）
片数
1
28.4 35.0 50.8 63.4 76.4 86.4 93.8 98.5
2
29.4 36.8 51.4 64.6 76.9 88.6 95.4 97.7
小杯法 用于主药量 小的品种。转速一般为每 分钟25 — 100转，稳速误 差不超过每分钟±1转，溶 出介质为100 — 250ml。
流室法
主要是模拟人体的
循环状态而设计的，流室法是把制剂置
于流动池中，将泵出的溶液通过该室，
泵每小时能够抽引240 — 900ml的溶出
介质，标准流速为4ml/分，8ml/分，
1、崩解时限
崩解系指固体制剂在检查时限内全部 崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破 碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要 用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、胶囊 或胶丸及肠溶制剂的品种。崩解时限检查中 漂浮的制剂应尽量改用溶出度测定法。
崩解时限检查时的记述应包括介质、 崩解具体时间。
崩解时限检查法
E. 由于溶出介质中溶解的气体， 在37℃时会形成小气泡聚集在固体 制剂或颗粒表面，会使它们浮起或 阻止其与介质接触，从而影响药物 的溶出，一般可用煮沸5 — 10分钟 来除气，各国药典规定溶出介质的 温度37±0.5℃，并且每只溶出介质 的温度差最大不超过0.5℃。
F. 转蓝法转速以100γpm为主，浆法以50γpm为主，不 管选用哪一种方法，均采用低速搅拌为宜。溶出量一般为45 分钟70%，在溶出度研究中，首先应按规定对溶出度测定仪 进行校正；USP/NF使用校准片有二种，一种为不崩解型的 水杨酸片，另一种是可崩解型的以乳糖为辅加剂的泼尼松片； 一般来说，我国是采用“中国药品生物制品检定所”提供的 水杨酸校准片对仪器进行校正，然后进行溶出度测定方法的 方法学研究，如溶出介质、仪器装置、转速、取样时间等筛 选，待以上条件确定后，按中国药典2000年版附录的“药品 质量标准分析方法验证”的要求，对在该测定条件下的线性 范围、溶液的稳定性、回收率、精密度等进行考察，胶囊剂 应考察空心胶囊壳吸收度的干扰。溶出度或释放度中的溶出 量测定，范围应为限度的±20%；如果规定限度范围，则应 为下限至上限的±20%。
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1、胶囊剂 定义：胶囊剂系指将饮片用适宜方法加工后，加入适宜辅料填充于空心胶囊或密封于软质囊材中的制剂，胶襄剂分硬胶囊剂、软胶囊剂（胶丸）和肠溶胶囊剂，供口服用。 1.1．硬胶囊剂系指将提取物、提取物加饮片细粉或饮片细粉与适宜的辅料制成均匀粉末、细小颗粒、小丸、半固体或者液体等，填充于空心胶囊中的胶囊剂。 1.2．软胶囊剂系指将提取物、液体药物或与适宜辅料混匀后用滴制法或压制法密封于软质囊材中的胶囊剂。 1.3．肠溶胶囊剂系指不溶于胃液，但能再肠液中崩解或释放的胶囊剂。 1.4．硬胶囊剂的特点：可掩盖药物的不良臭味；药物的生物利用度高；可弥补其他固体制剂的不足；提高药物的稳定性；延缓药物的释放；可是胶囊具有各种颜色和印字，有利于识别且外表美观。 1.5胶囊剂的制法 1.5.1.硬胶囊的制备 ①空胶囊的囊材 主要成型材料是明胶。以骨骼为原料制成的骨明胶质坚性脆，以猪皮为原料制成的猪皮明胶可塑性好，以骨、皮混合明胶较为理想。为增加其坚韧性与可塑性，可加入适量的甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等；为减小其流动性、增加胶冻力，可加增稠剂琼脂等；对光敏感的药物，可加遮透剂二氧化钛（2%～3%）；为 增加美观，便于鉴别，可加入柠檬黄、胭脂红等食用染料做着色剂；为防止胶囊霉变，可加入防腐剂尼泊金等。必要时亦可加入芳香性矫味剂。当然，不是任一种空胶囊都必须有以上组分，而应根据目的要求选择。 ②空胶囊的制备流程 溶胶→蘸胶（制坯）→干燥→脱模→截割→（囊体与囊帽）套合。一般在空气洁净度100000级，温度10～25℃，相对湿度35%～45%的环境条件下，由自动化生产线完成。空胶囊含水量14%～15%为宜，除可用各种颜色区别外，还可在每个空胶囊上印字，以便识别。全自动生产空胶囊的机器，由自动浸、转、干燥、剥落、整理和联结胶囊的机械组成，并使用电子计算机进行监测控制。电子分选机取代了原来用眼检查剔除废品的工作。 ③空胶囊的质量 空胶囊的成品，应作必要的检验，以保证其质量。检查项目包括外观、弹性、溶解时间（37℃30min）、水分（10-15%）、胶囊壁的厚度与均匀度、微生物等。合格后将上下两节套合，装于密闭容器中，置规定温湿度下避光贮存，备用。 国家标准将空心胶囊划分为3各等级：即优等品、一等品、合格品。每个级别都有相应的标准及允许偏差值，并对外观理化性状，菌检标准都作出了具体规定。 1.5.2.囊内填充药物 空胶囊的选择 目前生产的空胶囊规格由大到小分为：000、00、 0、1、2、3、4、5号共8种，其容积（mL±10%）分别为：1.42、0.95、0.67、0.48、0.37、0.27、0.20、0.13。一般常用0-3号。 1.5.3、硬胶囊的填充：填充硬胶囊时，要求将药料装满，而且应于每个胶囊中装一个剂量的药物。填充过程分为以下几个步骤： （1）空胶囊的选择：由于各种药物的相对密度、结晶、细度及剂量的不同，所占体积也不同，必须选用适宜大小的空心胶囊进行填充。小量制备时多凭经验或试装决定。大量生产时则必须首先测定胶囊的大小和填物的多少而后选定采用何种胶囊。市售的空心胶囊其大小以号数表示，“000”号为最大，“5”号最小。空心胶囊的颜色也不相同，多为无色，也有粉红、红、绿、黄、蓝等带色胶囊。还有上下两节不同颜色的胶囊，可借以颜色区别不同的胶囊剂。 （2）药物的填充：少量制备时，可先将药物粉末置于纸或玻璃板上，用药刀铺成一层并轻轻压紧，其厚度为下节胶囊高度的1/3~1/4。然后持下节胶囊，开口向下插入粉末内，使粉末嵌入胶囊中，如此压装数次，至胶囊被填满。称重，如重量适合，即将上节胶囊套上。填装过程中，对胶囊所施的压力应均匀，并随时校准，使每一胶囊均具有准确的重量。填充毒药处方时，应将药物逐剂称量，再一一装入胶囊中，欲使上下节胶囊紧密封固，可在胶囊口上涂一层阿拉伯胶浆或蘸以少许40%的乙醇。填充好的胶囊可用洁净的纱布包起，用手轻轻搓滚以拭去胶囊外面粘附的药粉。胶囊外壳可用喷有少量液状石蜡的纱布滚搓，使之光亮，最后置干燥容器中贮存。 1.5.4.硬胶囊填充时某些问题的处理： ①定量药粉在混合及填充时常发生小量的损失而使最末一胶囊装量或含量不足，可依照配制数目的需要量多配一定量，待全部填充后将多余部分弃去。但麻醉、毒剧药品不在 此例。 ②小剂量药物，尤其对麻醉、毒剧药物，应先用适宜的稀释剂稀释，混匀后再行填充。 ③易引湿或共熔的药物，可视情况分别加入适量的稀释剂混匀后填装，但不易久贮。 ④疏松的药物小量配制时，可加适量乙醇或液状石蜡混合均匀后填装。 ⑤液体药物常用弹性较大的硬胶囊填充，填入的液体必须对明胶呈不溶性，在填充液体药物后须将胶囊密封，以免漏泄。水性溶液不宜装入胶囊内。 ⑥中药浸膏粉末必须保持干燥才能装入胶囊，否则易使胶囊软化。 ⑦挥发油装入胶囊前，应先用固体吸收剂吸附。中药复方制剂可用处方中粉性较强的药物细粉作吸收剂。 1.6 ．胶囊剂在生产与贮藏期间应符合下列有关规定。 1.6.1饮片应按各品种项下规定的方法制成填充物料，其不得引起囊壳变质。 1.6.2小剂量药物应用适宜的稀释剂稀释，并混合均匀。 1.6.3胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形、渗漏或囊壳破裂现象， 并应无异臭。 1.7．除另有规定外，胶囊剂应进行一下相应检查。 1.7.1水分 硬胶囊应做水分检查。 取供试品内容物，照水分测定法测定，除另有规定外，不得过9.0%、 硬胶囊内容物为液体或半固体者不检查水分。 1.7.2装量差异限度 胶囊剂的装量差限度，应符合以下规定。 除另有规定外，取供试品10粒，分别精密称定重量后，倾出内容物（不得损失囊壳）；硬胶囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净，软胶襄、内容物为半固体或液体的硬胶囊壳用乙醚等易挥发性溶剂洗净。置通风处使溶剂挥尽；再别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量。每粒的装量与平均装量相比较（无表示装量的胶囊剂，与平均装量比较），装量差异限度应在标示装量（或平均装量）的±10%以内，超出差异限度的胶囊不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。 1.7.3崩解时限 （1）．硬胶囊剂或软胶襄剂，除另有规定外，取供试品6粒，照片崩解时限项下的方法（软胶囊剂或漂浮在液面的硬胶囊剂可加挡板）检查，各粒均应在30分钟内全部崩解并通过筛网（襄壳碎片除外）如有1粒不能全部通过筛网，应另取6粒复试，均应符合规定。软胶囊剂可改在人工胃液中进行检查，应符合规定。 （2）．肠溶胶囊除另有规定外，取供试品6粒，照片剂崩解时限 项下的方法（漂浮在液面的胶囊剂可加挡板）检查。先在盐酸液（9→1000）中检查2小时，每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象；再将上供试品改在人工肠液中进行检查，1小时内应全部崩解并通过筛网（囊壳碎片除外）。如有1粒不能崩解通过筛网，应另取6粒复试，均应符合规定。 附注 （1）．人工胃液取稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释至100ml，即得。 （2）．人工肠液取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.4％氢氧化钠溶液调节PH值至6.8另取胰酶10g，加水量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml即得。 1.7.4微生物限度 照微生物限度检查法检查，应符合规定。
1.8胶囊剂生产过程中质量控制 工序 控制点 控制项目 频次 粉碎 过筛 原辅料 异物 每批
粉碎过筛 细度、异物 1次/班 配料 投料 品种、数量 1次/班、批
制粒 混合制粒 粘合剂浓度、温度 每批 粒度 每批
干燥 干燥温度 随时 粒度 定时 充填 硬胶囊 温度、湿度 每批 装量差异 每批 外观 定时 崩解时限 随时 含量、均匀度 每批
包装 内包装 在包装产品 装量、封口、瓶标、填充物 随时
外包装 装盒 数量、说明书、标签 随时 标签 内容、数量、使用记录 每批 装箱 数量、装箱单、印刷内容 每箱 2、颗粒剂 2.1定义：颗粒剂系指提取物与适宜的辅料或饮片细粉制成具有一定粒度的干燥颗粒状或块状颗粒剂的制剂。 2.2颗粒剂的分类：分为可溶颗粒剂、泡腾颗粒剂、肠溶颗粒剂、缓释颗粒剂和控释颗粒剂等。 2.3颗粒剂的特点：产量高，成本低，携带和使用方便，物料的理化性质稳定，生物利用度高。颗粒剂可分散在水中或其他适宜的液体中服用。颗粒剂分为单方制剂和复方制剂，可单剂量包装或多剂量包装。多剂量包装颗粒剂应有确切的分剂量方法并在标签上加以说明。 2.4颗粒剂制法 水溶性颗粒剂的制法： 水溶性颗粒剂加水后应能完全溶解呈澄清溶液，无焦屑等杂质。其工艺过程可分为：提取、精制、制粒、干燥、整粒、总混、质量检查、包装等步骤。 2.4.1提取：应中药含有有效成分的不同及对颗粒剂溶解性的要求不同。应采用不同的溶剂和方法进行提取。 2.4.2精制：根据品种生产工艺不同，将上述煎煮液浓缩至一定密度的稠膏，进行醇沉或水沉后再浓缩到规定密度出膏或继续烘干成干浸膏备用。 2.4.3制粒：将上述稠膏或干膏细粉加入规定量的水溶性赋形剂， 混合均与制成软材，再制成颗粒。 水溶性颗粒的赋形剂主要为蔗糖和糊精。颗粒剂也有用乳糖为赋形剂的当价格贵。 2.4.4干燥 将上述制得的湿颗粒迅速干燥，放置过久湿颗粒易结块或变形。干燥温度以60-80℃为宜。干燥温度应逐渐上升，否则颗粒的表面干燥过快，易结成一层硬壳而影响内部水分的蒸发；且颗粒中的糖粉骤遇高温时能熔化，使颗粒变得坚硬；尤其是糖粉与柠檬酸共存时，温度稍高更易粘结成块。 2.4.5.整粒 湿粒通过各种设备干燥后，可能有结块粘连等故必须通过整粒筛去粗颗粒和细粉。 2.4.6.包装 颗粒剂含有浸膏和蔗糖，极易吸潮溶化，故应密封包装和干燥贮藏。目前多用复合铝塑袋分装，不易透气、透湿，贮藏不易出现潮解、软化现象。 2.5颗粒剂有关质量问题 2.5.1.制粒易出现的问题：浸膏制粒虽然操作步骤减少，制得的颗粒较坚硬整齐，但稠膏的粘性较大时，难以制粒，损坏筛网严重，且颗粒色泽不均匀。干浸膏制粒，虽操作较容易，颗粒质量较好，且色泽均匀，但提取物制的干浸膏，烘干时间太长，且增加干燥，粉碎工序。随着薄膜蒸发，喷雾干燥，沸腾制粒等制药机械设备的进步和推广应用，上述问题将会得到解决。 2.5.2.压制块状冲剂易出现问题 块状冲剂的生产中可能出现松快，粘冲、拉模、缺边缺角、块面粗糙、颜色不均、块重差异超标