丝裂原活化蛋白激酶
丝裂原活化蛋白激酶信号通路与卵巢癌关系的研究进展
活状态 ， 激活下游底物分子 ， 续产生细 胞生长信号 ， 细胞恶 连 使 道而激活 ＭＡ Ｋ信 号转导 通路 。Ｐ ９ ０９和 Ｕ １６是 Ｅ Ｋ Ｐ Ｄ ８５ ０２ Ｒ 性生长。研究表 明… ， 了通过 ＭＡ Ｋ通路外 ， ａ 也能够通过 除 Ｐ Ｒｓ 信号转导通路 的特异 性抑 制剂 ， 其分 别抑 制 Ｅ Ｋ上 游激 活剂 磷脂酰肌醇 ． Ｒ ３激酶 （ｈ ｓｈｔ ｙ ｉｏｉ ｌ ｉ ｓ ，Ｉ Ｋ 通路引 ｐ ｏｐａｉ ｌｎ ｓｏ ３ｋ ａｅＰ－ ） ｄ ｔ－ ｎ ３
维普资讯
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５０・ ４
实旦疸症杂志 ２０ ０７年 ９ 月第 ２ ２卷第 ５ 期 Ｔ ｅＰ ｃｃｌ ｏｒ ｌｆ ａ ｅ Ｓｅ ０ ７， １２２． ． ｈ ｒ ｔａ Ｊｕ ａ ｏ Ｃ ｎｅ ｐ ２ ０ Ｖ０ Ｎ０ ５ ａｉ ｎ ｒ
，
丝 裂原 活化 蛋 白激酶 信号 通路 与 卵巢癌 关 系 的研 究进 展
Ｅ Ｋ ）通路。 ｅＪｎＮ 末端激酶（ｈ － ｎＮ ｔ ｍｉ ｌ ｉａｅ， Ｒ — 一 ｕ ｔｅ Ｊ — ｒ ｎ ｎｓｓ ｅｕ ｅ ａｋ
ｌ ｇａ ｒｇｌ ｅ ｉａｅ５ Ｅ ｌ ）通 路 … 。 ａ ｓ ｎ ｕ ａ ｄｋｎｓｓ ， Ｒ＜ ｒｉ ｌ ｅ ｔ ５
Ｊ Ｋ ）通路 。③ｐ ８ Ｎ ３ 通路 。④细胞外 信号调节激酶 ５ ｅｔ ｃｌ — ２ １ ＲБайду номын сангаасｓ 白 （ｘｒ ｅ ｕ ． ａ 蛋 ａ ｌ
Ｍ Ｐ） Ａ Ｋ 是哺乳 动 物细 胞 内广泛存 在 的一 类丝／ 氨酸蛋 白激 增加与 Ｄ Ａ的结合 ， 苏 Ｎ 促进和调 节与细胞生长和分化有关 的基 因 酶， 与细胞增殖和凋亡密切相关 。近年来研究发现 ， Ｐ ＭＡ Ｋ信号 表达 ， 启动细胞分裂 。ｃＦｓ蛋 白与 ｃＪｎ蛋 白相结 合形成转录 －ｏ —ｕ 转导通路在卵巢癌细胞 中明显升高 ， 现对丝裂原 活化蛋 白激酶 与卵巢癌关 系的研究进展作一综述。 因子 Ａ 一 ， Ａ Ｋ信号 转导通 路通 过增加 Ａ 一 Ｐ１ Ｍ Ｐ Ｐ１的含量 及直接 刺激 Ａ 一 Ｐ１的活性 而影 响其活性 。ｃｍ ｃ 因属核 转录 因子类 —ｙ 基 原癌基 因， 其编码的蛋 白质在核 内结合 于 Ｄ Ａ链 上 ， 转录过 Ｎ 对
p38丝裂原活化蛋白激酶信号调控脂多糖所致程序性死亡配体1表达介导免疫麻痹研究
CJCM 中医临床研究 2020年第12卷 第31期-7-2019,35(1):89-94.[28]邱颖谦,陈永林.微小RNA(microRNA)在肝细胞肝癌发生发展中的作用研究进展[J].基因组学与应用生物学,2020,39(1):485-490.作者简介：曾柏荣（1962－），通讯作者，主任医师，研究方向为肿瘤中西医防治研究。
徐倩（1994－），女，湖南中医药大学硕士研究生在读，研究方向为肿瘤中西医防治研究。
编辑：田杏茹 编号：EA-3200729339（修回： 2020-11-05）p38丝裂原活化蛋白激酶信号调控脂多糖所致程序性死亡配体1表达介导免疫麻痹研究A study on regulating immune paralysis of PD -L1 expression caused byLPS by p38 MAPK signaling王 方（南阳医学高等专科学校基础医学部，河南 南阳，473003）中图分类号：R967 文献标识码：A 文章编号：1674-7860（2020）31-0007-03 【摘 要】目的：探讨脂多糖（Lipopolysaccharide ，LPS ）调控树突状细胞（Dendritic Cell ，DCs ）免疫共抑制分子程序性死亡配体1（Programmed Death-Ligand 1，PD-L1）表达介导免疫麻痹的机制。
方法：以LPS 刺激小鼠DCs 建立脓毒血症免疫麻痹体系，采用流式细胞术和BrdU 细胞增殖实验分别检测LPS 所致树突状细胞PD-L1表达和抗原特异性T 细胞增殖反应。
结果：LPS 显著上调DCs 免疫共抑制分子PD-L1表达，并抑制DCs 介导的T 淋巴细胞增殖反应（P ＜0.000 1）。
p38 丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase ，MAPK ）抑制剂——SB203580能显著降低LPS 所致PD-L1的高水平表达。
简述酪氨酸蛋白激酶的作用和有关信号通路
简述酪氨酸蛋白激酶的作用和有关信
号通路
酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase，TPK）是一类催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞的生长、分化、增殖和凋亡等过程中起着重要的调节作用。
酪氨酸蛋白激酶的主要作用是通过将蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，从而改变蛋白质的结构和活性，影响其功能。
这种磷酸化修饰可以引发一系列的细胞内信号转导事件，进而调节细胞的行为。
与酪氨酸蛋白激酶相关的信号通路包括：
1. MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路：这是一条重要的细胞增殖和分化信号通路，涉及到多种酪氨酸蛋白激酶的激活，如 ERK、JNK 和 p38。
2. PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）通路：这条通路参与细胞的存活、增殖和代谢等过程，与 AKT 等酪氨酸蛋白激酶的激活有关。
3. STAT（信号转导和转录激活因子）通路：这是一条涉及细胞因子和生长因子信号转导的通路，通过酪氨酸蛋白激酶的激活，引发 STAT 家族蛋白的磷酸化和转录激活。
4. RTK（受体酪氨酸激酶）通路：这类通路通过细胞膜上的受体酪氨酸激酶与外部信号分子结合，引发细胞内的信号转导，调节细胞的生长、增殖和分化。
综上所述，酪氨酸蛋白激酶通过对蛋白质的酪氨酸残基进行磷酸化修饰，参与了众多细胞信号通路的调节，对细胞的生长、分化、代谢和免疫等过程具有重要的影响。
乳腺癌与细胞外信号调节激酶／丝裂原活化蛋白激酶关系的研究进展
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专题 研 究 ・
乳 腺 癌 与 细胞 外 信 号 调 节 激 酶／ 裂原 活化 蛋 白激 酶 关 系 的 丝
研 究 进 展
王 培 ． 张 瑾 【 要】 在信号 网络 中丝裂原活化蛋 白激 酶 （ Ａ Ｋ）信 号传递途 径起 着极 为重要的作 用，ＭＡ Ｋ异常活化 导 摘 ＭＰ Ｐ
【 键词】 乳腺肿瘤 ；丝裂原活化蛋白激酶 ；丝裂原激活蛋 白激酶激酶类 关
【 中图分类号 】Ｒ７７９ 【 ３． 文献标识码 】Ａ 【 文章编号】１０ — ５２ （０２ ３ ０６ ０ ０７ ９７ ２ １）０ — ９５— ４
Ｒｅ ｅ ｒ ｈ Ｐｒ ｇ ｅ ｓ ｏ ｒ ｅ ａ ｏ ｅ ｗｅ ｎ Ｅｘ ｒ ｃ ｌ ａ ｉｎ ｌ — ｇ ｌ ｔ ｄ Ｋｉ ａ ｅ Ｍ ｉ ｇ ｎ — Ａｃ ｖ ｔ ｄ Ｐ ｏ ｅｎ Ｋｉ ａ ｅ ｓ ａ ｃ ｏ ｒ ｓ ｎ Ｃｏ ｒ ｌ ｔ ｎ ｂ ｔ ｅ ｔ ａ ｅｌ ｒ Ｓ ｇ ａ — Ｒｅ ｕ ａ ｅ ｎ ｓ ／ ｔ ｅ － ｔ ａ ｅ ｒ ｔ ｉ ｎ ｓ ｉ ｌ ｕ ｏ ｉ
ｉ ｍｐｏｔ ｎ ｏｅ Ｔｈｅａ ｏｍ ａ ｃ ｉａｉ ｎ ｏ ＡＰＫ ｌ ｌ ａ ｏ ｔ ｅ ｏ ｓ ｏ ｅＩｄｉ ｅｅｎｉ ｔ ｎ ａ ｄ ａ ｐｔｓｓｆ ｎｃｉｎ， ｒ ｓ ｔｎ ｎ ｒａ ｔｒｌ ． ｂｎ ｒ ｌａ ｔｖ ｔｏ ｆＭ ｗｉｌ ｅ ｄ ｔ ｈ ｌｓ ｆｃ ｌ ｆ ｒ ｔａｉ ｎ ｐｏ ｏ ｉ ｕ ｔｏ ｆ ｏ ｅ ｕｌｉｇ ｉ ｍａｉｎａ ｔｔａ ｆｒ ｔｏ ｌｇ ｎ ｒ ｎｓｏ ｍａ ｉｎ， ａ ｏ ｍａ ｒ ｌｆｒ ｔｏ ｂｎ ｒ ｌｐ ｏ ｉ ａ ｉｎ， ｔ ｍ ｏｉｅｎ ｓｓ， ｅ ｈ ｎｃ ｍｅ ｔｏ ｎ ａ ｉｅ ａ ｌｔ ｎ ｔｍａ ｅｙｔ ｍｏ ｔｓ ｅ ｕ ｒｇ ｅ ｉ ｎ ａ ｅ ｎ ｆｔ ｉ ｖ ｓｖ ｂｉｉｙａ ｄ ｕｌｉ ｔｌ ｕ ｒｍｅａ — ｈｅ
丝裂原活化蛋白激酶和磷酸酯酶-1在心肌病和细胞凋亡中的作用
【 ｂｔ ｃ】 Ｍｉｇｎａｔａ ｄｐ ｔｎｋ ａｅ，ｓｃ ｓＥ Ｋ， Ｎ ，ａｄｐ８ ｒｇｌｅｔ ｅ ｒｗｈ ｉｅ ｎａｉ ， Ａ ｓ ａｔ ｒ ｔ ｅ—ｃｖｔ ｒ ｅ ｉ ｓｓ ｕｈａ Ｒ Ｊ Ｋ ｎ ３ ， ｅｕａ ｈ ｃｌ ｇ ｔ，ｄ ｒ ｔｔｎ ｏ ｉ ｅ ｏｉ ｎ ｔ ｅ ｌ ｏ ｆ ｅｉｏ
【 摘要 ｌ Ｅ Ｋ、 Ｋ和 ｐ８等丝裂原活化蛋白激 酶通过 生长因子 、 Ｒ Ｊ Ｎ ３ 激动剂或应 激反应等介 导生长 、 分化 、 凋亡 以
及 细 胞 问 相 互 作 用 等 多 种 过 程 。Ｅ Ｋ Ｊ Ｋ和 Ｄ８是 参 与 心 衰 病 理 过 程 的 主 要 信 号 元 件 ， Ｋ － 丝 裂 原 活 化 蛋 白 Ｒ 、Ｎ ３ Ｍ Ｐ１是 激 酶 等 的 去 磷 酸 化 因 子 ， 一 种 应 激 蛋 白 ， 应 激 反 应 中 可 以抑 制 Ｅ Ｋ、 Ｋ和 ｐ８的 活 性 ， 通 过 凋 节 Ｅ Ｋ Ｊ Ｋ 是 在 Ｒ Ｊ Ｎ ３ 并 Ｒ 、Ｎ 和 ｐ８的 活 性 ， 与 对 心 衰 病 理 过 程 的 调 节 。本 文 以 转 基 因 研 究 结 果 为 主 要 线 索 ， 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 和 磷 酸 ３ 参 对
【 ｅ ｏｄ】 ＭＡ Ｋ Ｋ －； ｉ ａ ｔｎｄ ｃｏ ； ｅｒ ｆｌ ； ｒｎｇｎ Ｋ ｙｗ ｒｓ Ｐ ；Ｍ Ｐ１ Ｓｇ ｌｒ ｓｕｔｎ Ｈ ａ ｉｒ Ｔａｓｅｅ ｎ ａ ｉ ｔａｕ ｅ
Ｔｈ ｌ ｆＭ ＡＰＫｓ ａ ｄ Ｍ ＫＰ一 ｎ Ｃａ ｄｉ ｍｙ ｐａ ｈ ｎ ｅ Ｒｏ ｅ ｏ ｎ １ｉ ｒ ｏ ｏ ｔ ｙａ ｄ
ERK信号通路介导丝裂原诱导USP22综述
ERK信号通路摘要：胞外信号调控激酶(ERK)是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) ,它调控多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等。
关键词：ERK；USP22；肿瘤；蛋白表达丝裂原活化蛋白激酶(mitogen2activated p rotein kinase,MAPK)级联是细胞内广泛存在的丝/苏氨酸蛋白激酶超家族,是将细胞质的信号传递至细胞核并引起细胞核发生变化的重要物质。
目前在人类已鉴定了4条MAPK途径:细胞外信号调节蛋白激酶( extra cellular signal-regulated p rotein kinase, ERK)途径, C2Jun基末端激( c-Jun N2terminal kinase, JNK) /应激活化蛋白( stress-activated p rotein kinase, SAPK)途径, ERK5 /大丝裂素活化蛋白激酶1 ( big MAP MAP kinase, BMK1 ) 途径和p38MAPK(p38 mitogen activated p rotein kinases, p38MAPK)传导途径【1】。
胞外信号调控激酶(ERK)是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),它调控多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等【2】。
1ERK信号通路的组成及转导Ras/Raf /MEK/ERK 是ERK 通路的主要途径。
Ras是一条多肽链组成的单体蛋白,其分子质量为21 kD (1 D = 1 u) ,具有内源性GTP酶活性，可催化GTP分解为GDP。
Raf是分子质量为40～75kD的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶,为一种MAP3K,有A2Raf,B2Raf和Raf21 3种同工酶。
MEK(MAP kinase kinase ) 属于MAP2K家族成员, 有MEK1和MEK2两种亚型,分子质量分别为44 kD和45 kD,能够磷酸化酪氨酸/苏氨酸( Tyr/Thr)残基,其作用是磷酸化并激活下游底物ERK1 /2。
ERK5信号通路研究现状
ERK5信号通路研究现状World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2014, 4, 41-46Published Online October 2014 in Hans. /doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /journal/wjcr/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /10.12677/wjcr.2014.44008Review of the ERK5 SignalingPathway ResearchSong Luo*, Shengfa Su, Weiwei Ouyang#, Bing Lu#Teaching and Research Section of Oncology, Guiyang Medical University, GuiyangEmail: 4567436@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #ouyangww103173@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #lbgymaaaa@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.htmlReceived: Sep. 25th, 2014; revised: Oct. 16th, 2014; accepted: Oct. 20th, 2014Copyright ? 2014 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /licenses/by/4.0/AbstractExtracellular signal regulated kinase 5 (ERK5) is an important part of mitogen activated protein kinase (MAPK) system, and also is a new signal transduction pathway of MAPK signaling system, which has attracted much attention in recent years. ERK5 can be activated by many stimulating factors and plays an important role in cell survival, proliferation and differentiation. Furthermore, ERK5 is closely related to vascular development and proliferation, and other critical functions. This paper focuses on the origin, structure, property, physiological features of ERK5, and the relation-ship between ERK5 and tumor and non-oncologic diseases, and reviews the research direction in the future.KeywordsERK5, Signaling Pathways, MAPKERK5信号通路研究现状罗松*，苏胜发，欧阳伟炜#，卢冰#贵阳医学院肿瘤学教研室，贵阳Email: 4567436@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #ouyangww103173@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #lbgymaaaa@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html收稿⽇期：2014年9⽉25⽇；修回⽇期：2014年10⽉16⽇；录⽤⽇期：2014年10⽉20⽇*第⼀作者。
凋亡的相关蛋白指标
凋亡的相关蛋白指标1. Bcl-2家族蛋白Bcl-2家族蛋白是凋亡调控的关键分子，包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）和促凋亡蛋白（如Bax、Bad）。
这些蛋白质通过调控线粒体膜的通透性，控制细胞凋亡的启动。
高表达的抗凋亡蛋白可以抑制线粒体膜电位的改变，阻止细胞凋亡的发生；而促凋亡蛋白则促进线粒体膜的破坏，引发细胞凋亡。
2. Caspase蛋白Caspase是一类半胱氨酸蛋白酶，它们在细胞凋亡过程中起到关键的调控作用。
Caspase蛋白可以被激活后，参与细胞内多个凋亡信号通路的执行。
它们可以分为启动子Caspase和效应子Caspase 两类。
启动子Caspase在凋亡信号通路的上游被激活，然后激活效应子Caspase，最终导致细胞凋亡的执行。
3. p53蛋白p53是一种重要的抑癌蛋白，也参与了细胞凋亡的调控。
在细胞受到DNA损伤等应激信号后，p53蛋白会被激活，并促使细胞进入凋亡。
p53蛋白可以通过多种途径，如上调Bax蛋白的表达、抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达等，来促进细胞凋亡的发生。
4. Fas蛋白Fas蛋白是细胞表面的一种受体蛋白，也是细胞凋亡信号通路中的一个重要分子。
当Fas受体与其配体结合时，会激活Caspase蛋白的级联反应，最终导致细胞凋亡。
Fas蛋白的异常表达与多种疾病的发生和发展密切相关，如肿瘤的恶性转移、自身免疫性疾病等。
5. c-Jun N端激酶（JNK）蛋白JNK是一种丝裂原活化蛋白激酶，参与了细胞凋亡的调控。
JNK蛋白可以被多种刺激因子激活，如细胞应激、DNA损伤等。
激活的JNK蛋白可以通过磷酸化下游靶蛋白，如Bcl-2蛋白家族成员，来促进细胞凋亡的发生。
以上所提到的凋亡相关蛋白指标只是凋亡调控网络中的一部分，还有许多其他蛋白质也参与了细胞凋亡的调控。
了解这些蛋白质的功能和相互作用对于深入研究细胞凋亡的机制以及相关疾病的治疗具有重要意义。
随着科学技术的不断进步，对凋亡相关蛋白指标的研究也将进一步深入，为未来的治疗手段提供更多可能性。
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FUS3和KSS1的鉴别： • 刺激激活的条件不同
FUS3 — 信息素
• 表达不同
KSS1 — 缺乏氮源
FUS3 — 单倍体细胞中
KSS1 — 单倍体细胞和双倍体细胞中
• 对浸润生长的调节作用
FUS3 — 抑制 KSS1 — 刺激
（四）细胞壁重构通路
• 酵母的生长依赖于
有效的细胞壁重构
• PKC1：MKKKK
在高渗透压条件下
• Sho1 感受高渗透
• Sho1激活Ste11
• Pbs2发挥支架蛋白 的作用 • Pbs2含有多聚脯氨 酸富集区
3. 裂殖酵母菌中的渗透压感受通路和 应激通路
环境应激时激活2个相关的MAPK通路
• WIK/WIS/SPC1通路
• WIN1/WIS/SPC1通路
(在渗透压应激时起主要作用)
生长因子、细胞因子、射线、渗透压
MAP3K、MEKK MAP2K、MEK ERK, JNK/SAPK, p38, ERK5/BMK 转录因子、蛋白激酶、细胞骨架蛋白等
四、MAPK的激活
MAPK激活机制的发现 重要的实验观察： • 20世纪80年代，观察到当GF刺激时， Tyr被磷酸化的主要蛋白为42kDa • 佛波酯醇刺激时，产生同样的蛋白 • 胰岛素RTK催化Ser/Thr蛋白激酶 • 胰岛素刺激，产生Thr和Tyr双磷酸化的 42kDa蛋白
• MAPK通路模式
• MAPK的激活 • MAPK信号转导通路间的关系
一、MAPK 信号通路的成员
MAPK是信号从细胞表面→核内的重 要转递者。 已鉴定的 (据1999的统计)： MAPK激酶激酶 (MKKK) 14种
MAPK激酶 (MKK)
MAPK
7种
12种
MKKK(MAP Kinase Kinase Kinase) 亚族：
3. ERK1/2蛋白激酶的作用底物及灭活 • 底物的保守性磷酸化位点模体为 Pro-Lue-Ser/Thr-Pro • 底物蛋白 —
•上游调节因子Mcs4是Ssk1蛋白的同源物
• ATF1是SPC1的主要核内底物
• SPC1只有经磷 酸化后才能入核 • 热休克和氧应激 时SPC1磷酸化 激活，但不需要 WIS的作用。
• Pyp1使SPC1脱
磷酸化
（六）芽孢形成通路
芽孢形成：是指将单倍体核包装入芽孢的过程 包括减数分裂。 • 仅发生在双倍体 芽孢形成过程： • 由饥饿诱发
100 50 47 44 42 51 41
100 75 62 64
（二）MAPK的二级结构和超二级结构 以ERK2为例 N端域 — 主要由β折叠和2个α螺旋组成 （1~109和320~358位氨基酸残基） C端域 — α螺旋，含磷酸化唇和MAPK插 入，催化环（Arg-147~152)
（110~319位氨基酸残基）
• “双组分”转导过程 感受器蛋白活化 ↓ 胞质激酶域的His磷酸化 ↓ 反应-调节分子接受域 的Asp磷酸化 ↓ 启动输出功能，即转录激活作用
酵母 “双组分”渗透压感受器： • 由3种蛋白组成 Sln1 + Ypd1 +Ssk1 • 两个相连的“双组分”体系 第一个 — Sln1(His激酶域和接受域) 第二个 — Ypd1 (His激酶域) + Ssk1 (接受域)
在低渗透压条件下 • Sln1 是有活性的 • Ssk1是无活性的 • HOG1也无活性 在高渗透压条件下 • Sln1 是无活性的 • Ssk1是有活性的 • HOG1也有活性
2. Sho1依赖的渗透压感受器 Sho1：跨膜蛋白渗透压感受器 结构 ：4个跨膜区 + C-末端胞质区 ( 含SH3域)
• MKK1和MKK2的感受器和应激通路 酿酒酵母的2种渗透压感受器：
• “双组分”渗透压感受器 低渗透压条件下激活 • 膜渗透压感受器 高渗透压条件下激活 • 2种渗透压感受器对MAPK通路的调节
作用不同
1. “双组分”渗透压感受器 • “双组分”转导体系通常见于原核细胞 • “双组分”转导体系的组成 感受器分子 — 胞外区 + 胞质His激酶域 + 反应-调节分子 — 接受域 + DNA结合域 是一种His-Asp磷酸化体系 • “双组分”转导体系在哺乳类尚未鉴定 出
MKK (MAP Kinase Kinase)亚族：
MKK4 MKK6
MKK3
MKK
MKK7 MEK5 MEK2 MEK1
MAPK (MAP Kinase)亚族：
ERK2 ERK1 ERK4 ERK3 ERK5 JNK2 JNK3 JNK1
JNK2 JNK3 JNK1
p38β p38α p38δ p38γ
（二）单倍体酵母与交配有关的通路
• 酿酒酵母的2种交配型(单倍体)：
a细胞型和 α细胞型 • 2种性信息素：a因子和 α因子 • 7次跨膜受体：Ste3和 Ste2 • 异三聚体G蛋白： Gpa1 — α亚基 Ste4 — β亚基 Ste18 — γ亚基
Ste2 receptor
酿 酒 酵 母 的 交 配 通 路
二、MAPK的蛋白结构
（一）MAPK的一级结构
苏氨酸磷酸化位点与其他蛋白激酶同 源，酪氨酸磷酸化位点是MAPK独特的。 磷酸化位点的三肽模体 — TXY
ERK和ERK5 — TEY
p38 — TGY
JNK — TPY
• 三肽模体位于L12 • 各亚族L12长度不同 • 活化唇 (activation lip) • 各亚族都具有12个保守亚区 — 真核细胞蛋白激酶超家族区分标志之一
核输出序列 ( NES )
MEK1 NES 激酶域 富含Pro域 D域
• MEK1和MEK2的上游调节因子 — Raf、RTK、非RTK、GPCR 在转化细胞： Ras → Raf1 → MEK1 → ERK1/2 在心肌细胞 A-Raf → MEK1 → ERK1/2 在PC细胞 B-Raf → MEK1 → ERK1/2
2. ERK1/2通路中MKK (MEK) • MEK1和MEK2是该通路主要的MEK
• 为双特异性蛋白激酶
• 通过两个残基的磷酸化而被激活
( Ser或Thr) (同MAPK)
• 突变可引起其活性增加(不同于MAPK)
• 酸性氨基酸替代，明显增加其活性
• 特异性较高，仅磷酸化少数底物
• MEK4可磷酸化非MAPK • MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域 — ERK1/2结合位点 ( D域 ) 富含Pro结构域
Raf1对于H-、K-和N- Ras显示应答 B-Raf 可被Rap1a活化 TC21能够与Raf1和B-Raf相互作用， 激活它们。 • 上游激酶的调节: 已知磷酸化Raf1的激酶有Src 、PAK、 PKC及其他蛋白激酶
• 其他的磷酸化位点 — Ser259和Ser621
调节Raf1与14-3-3蛋白结合，稳定其活 性。不过， 14-3-3蛋白也可能抑制Raf 活性。抑制性的磷酸化位点是由Akt (Ser259)和PKA催化的。 • 抑制：RKIP可干扰Raf-MEK的结合， 抑制后者磷酸化和活化。
• 减数分裂
• 双层膜的原孢子壁包裹单层核膜的4个单倍体 • 从原孢子壁的双层间隙沉积孢子壁。
孢子壁的组成：共4层： 第一、二层：同植物细胞壁
第三层：孢子特异性的结构
聚乙酰氨基葡糖 + 聚氨基葡萄糖 第四层：电子密集层 双酪氨酸包被
从以上酵母MAPK通路的研究中看到: • MAPK通路是一个连续的蛋白激酶激
ste： 不育基因 Ste5： 支架蛋白 Ste12： 转录因子
支架蛋白 ( Scaffold protein) 其主要功能是将其他蛋白质结合在一
起，促进它们相互作用。
• 将细胞信号通路中的各种信号分子结
合在一起，形成复合物
• 起生理性隔室化的效应,从而防止该通
路与其他通路发生交联
• 含有许多蛋白结合域
（三）浸润通路 缺乏氮源 — 形态改变
假菌丝： 缺乏氮源时，椭圆型的双倍酵母进行 不对称的细胞分裂以产生一个细而长的子 细胞，后者又不断产生长的子细胞。由于 母细胞与子细胞仍然相连，因此这种单级 分裂方式的不断重复将产生由延长的细胞 组成的丝状物。
KSS1： 丝状生长所需要 (单倍体，双倍体) 注： 未被Ste7激活时， 是浸润生长的抑制 物，被Ste7激活时， 刺激浸润生长。
1. ERK1/2通路中MKKK 许多受体通过活化Ras激活ERK1/2通路 Raf: 是该通路中的重要的MKKK • 亚型: 有3种 — A-Raf 、 B-Raf 、 Raf1
• 组成: 含3个结构域
— C-末端的激酶域
富含Cys的调节域
含Ras结合位点的调节域
• 表达: Raf1在体内广泛表达 而A-Raf 和B-Raf表达方式严格 如B-Raf 主要在神经组织中表达 • 激活: 酶水平的调节较复杂 主要包括2个过程: 一是结合于GTP- Ras 二是 磷酸化 ( 一簇 — Ser338, Ser339, Tyr340, Tyr341)
五、酵母MAPK通路 酿酒酵母 — 已鉴定出5条 • 单倍体的交配途径 • 浸润性生长通路 • 细胞壁重构通路 • 双组分渗透压感受器通路 • Sho1渗透压感受器通路
（一）酵母菌中MAPK模式的组成和作用 酿酒酵母：4种MKKK 4种MKK 6种MAPK 其中，4种参加明确的5种MAPK通路 2种 (SMK1, YKL161C)参加未知 的MAPK通路 3个成员通过与支架蛋白结合而联在一起
第九章
丝裂原活化蛋白激酶 信号转导通路
丝裂原活化蛋白激酶
(mitogen-activated protein kinase,MAPK) • Ser/Thr蛋白激酶
• 受细胞外刺激而激活
• 在所有真核细胞中高度保守