天然药物化学成分结构修饰研究进展

中药与临床ＰｈａｒｍａｃｙａｎｄＣｌｉｎｉｃｓｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ２０１５；６（６）

’５５・

天然药物化学成分结构修饰研究进展・综述进展・

雍妍，王茹静，黄青，张海，尹子晴，刘宇，伏航漪，陈宝华，谭玉柱，董小萍［摘要】对近年来的天然药物化学成分结构修饰相关文献进行归纳、分析和整理，主要从多糖、黄酮类、香豆素类、生物碱类等化合物结构修饰方面进行了总结。结果发现天然药物化学成分结构修饰或许可以为天然药物的进一步合理应用以及相关新药的开发开辟出一条新的重要途径。天然药物具有广泛的生物活性，潜在开发应用价值巨大。［关键词］天然药物；化学成分；结构修饰［中图分类号】Ｒ２８３．６［文献标识码】Ａ［文章编号】１６７４－９２６Ｘ（２０１５）０６—０１９—０６

Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｎａｔｕｒａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ／ＹＯＮＧＹａｈ，ＷＡＮＧＲｕ—ｒｉｎｇ，ＨＵＡＮＧＱｉｎｇ，ＺＨＡＮＧＨａｉ，ＹＩＮＺｉ—ｑｉｎ，ＬＩＵＹｕ，ＦＵＨａｎｇ－ｙｉ，ＣＨＥＮＢａｏ－ｈｕａ，ＴＡＮＹｕ－ｚｈｕ，ＤＯＮＧ

Ｘｉａｏ－ｐｉｎｇ／（Ｓｃｈｏｏｌｏｆ

Ｐｈａｒｍａｃｙ，ＣｈｅｎｇｄｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，＂ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＳｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎＴｏｒＣｈｉｎｅｓｅＨｅｒｂａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，

ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ；ＮａｔｉｏｎａｌＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙＢｒｅｅｄｉｎｇＢａｓｅｏｆＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ，ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＵｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ

ｏｆＣｈｉｎｅｓｅ

ＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１１１３７，Ｓｉｃｈｕａｎ）

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ

ｏｆｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｎａｔｕｒａｌｍｅｄｉｃｉｎｅｃｈｅｍｉｓｔｒｙｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄａｎｄ

ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｔｈｅ

ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ，ｃｏｕｍａｒｉｎｓ，ａｌｋａｌｏｉｄｓａｎｄｏｔｈｅｒｃｏｍｐｏｕｎｄｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｗｅｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．Ｉｔｗａｓｆｏｕｎｄｔｈａｔ

ｔｈｅｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｎａｔｕｒａｌｍｅｄｉｃｉｎｅｓｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｍｉｇｈｔｂｅａｎｅｗａｎｄｉｍｐｏｒｔａｎｔｗａｙｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ

ａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｏｆｎａｔｕｒａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｎａｔｕｒａｌｍｅｄｉｃｉｎｅｓｈａｖｅｗｉｄｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｈａｖｅｇｒｅａｔｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆ

ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｖｉｅｗｗｏｕｌｄｐｒｏｖｉｄｅｓｏｍｅｕｓｅｆｕｌｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｙｏｎｎａｔｕｒａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ．【ＫｅｙｗｏｒｄｓｌＮａｔｕｒａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ；ｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ；ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ

药理活性和成药性是新药创制的两大要素，成药性是由分子的物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和安全性所支撑。以天然药物化学成［基金项目】国家基础科学培养基金项目－灾后药材恢复重建与综合开发利用研究及示范（Ｊ１３１００３４０．１１）；四川省教育厅重点项目．蜘蛛香缬草素“合和”关键组分表征及ＨＰＡ轴的调侃机制研究（１５ＺＡ００９３）；成都中医药大学科技发展基金．蜘蛛香缬草素“合和”关键组分表征及ＨＰＡ轴的调侃机制研究（ＺＲＱＮｌ４４０）［作者单位】成都中医药大学药学院中药材标准化教育部重点实验室四川省中药资源系统研究与开发利用重点实验室省部共建国家重点实验室培育基地，四川成都６１１１３７［作者简介】雍妍，女，（１９８９．），硕士研究生，从事中药有效成分及质量标准研究Ｔｅｌ：１５９８２２０４１３７Ｅｍａｉｌ：７５８０７７４１ｌ＠ｑｑ，ｃｏｍ［通讯作者］１．董小萍，女，（１９５５年生．），教授，博士生导师，从事中药有效成分及质量标准研究Ｅｍａｉｌ：ｄｏｎｇｘｉａｏｐｉｎ９１１＠１２６．ｔｏｍ２．谭玉柱，男，（１９８５年生），实验师，从事中药有效成分及质量标准研究Ｅｍａｉｌ：ｔａｎｙｕｚｈｕ＠ｃｄｕｔｃｍ．ｅｄｕ。ｃｎ［收稿日期］２０１４．１１—０４分为先导物的新药研究是药物研究的重要途径。天然药物具有多样性和复杂性结构。天然活性物质是良好的先导物，但未必能满足成药性要求，需要进行结构修饰和优化。本文主要综述现代研究较成熟的多糖、黄酮类、香豆素类、生物碱类等化合物构效关系研究进展。

１多糖类１．１抗肿瘤活性的构效关系抗肿瘤活性主要与硫酸基数量、位置；糖苷键；支链分支度；聚合度；金属离子络合等关系密切；同时也与其黏度、立体结构等有关。１．１．１多糖抗肿瘤活性与硫酸基数量、位置相关抗肿瘤活性的多糖一般含有硫酸基，天然多糖经过硫酸酯化结构修饰后，其抗肿瘤活性增加ｆ１］。ＳａｔｏｒｕＫａｙａｎａｇｉ等【２１研究发现经硫酸化修饰后的岩藻依聚糖比天然的岩藻依聚糖抑制肿瘤细胞血管生成的作用更强。史宝军等［３１从灰树花发酵菌丝体得到的多糖ＧＡＰ，经氯磺酸一吡啶法硫酸化修饰后制得的（Ｓ－ＧＡＰ），在体外对人胃癌细胞ＳＧＣ一７９０１有直接杀伤作用，而且随着多糖浓度及作用时间的增加而增强，Ｓ－ＧＡＰ浓度过高时对肿瘤细胞有直接细胞毒

万方数据・５６・中药与临床ＰｈａｒｍａｃｙａｎｄＣｌｉｎｉｃｓｏｆＣｈｉｎｅｓｅ

ＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ

２０１５；６（６）

作用。Ｋｏｌｅｎｄｅｒ等发现生物活性与硫酸化的位置密切相判４１。如天然的岩藻依聚糖仅在Ｃ３或Ｃ４位有一ＳＯ。，但经过硫酸化修饰了的岩藻依聚糖Ｃ３和Ｃ４位均有一ＳＯ。。因此，ＶＥＧＦｌ６５阴离子与过硫酸化修饰的岩藻依聚糖有更多的结合位点，从而增强了他们的相互结合能力，由此可见抗肿瘤活性也受多糖硫酸根位置的影响。ＡｌｂａｎａＣｕｍａｓｈｉ等口１发现了来源于Ｃ．ｏｋａｍｕｒａｎｕｓ海藻中的岩藻依聚糖的抗新生血管生成作用比来源于Ｌ．ｓａｃｃｈａｒｉｎａ的弱，推测其原因可能是是前者的硫酸根含量少，或是由于前者含有２一Ｏ．ｃ【一Ｄ．葡萄糖醛酸的支链。以上实验表明多糖硫酸根与其抑制肿瘤新生血管生成发挥抗肿瘤作用密切相关，且增加硫酸化程度能增强其活性，抑制肿瘤细胞的迁移侵袭。１．１．２多糖的抗肿瘤活性与糖苷键有关多糖糖苷键一般分为０【、ｐ两种构型，一般来说１３构型多糖其活性比０【构型要高。研究发现Ｄ—ｌ，３一葡聚糖的活性比０【一１，３一葡聚糖的活性高，如从菌体中提取的抗肿瘤活性多糖一般由葡萄糖残基组成，而且葡萄糖链上的ｐ一１，３糖苷键和支链上的１３．１，６糖苷键是抗肿瘤活性所必需的。又如临床上常用的香菇多糖，结构以１３—１，３一葡萄糖残基为主链，侧链是１，６葡萄糖残基的葡聚糖，香菇多糖与呋喃氟脲嘧啶等化疗药物联合用药时能迅速恢复肿瘤病人减少的白细胞数量，明显延长患者的存活时间［６】。具有调节巨噬细胞功能的灰树花多糖由一１，６一葡聚糖组成，分支则为一１，３构型即１。但是也有例外，如当归多糖由ｃ【一１，４．Ｄ—Ｇｌｃｐ链组成，支链是ｃ【一１，６一Ｄ．Ｇｌｃｐ亦有抗肿瘤活性踊Ｊ。１．１．３多糖的抗肿瘤活性与支链分支度有关支链对多糖的活性也是十分重要，主要体现在支链的分支度（ＤＢ）和支链结构，其分支度不同，则有不同的抗肿瘤效果。ＫａｚｏｏＲｙｏｙａｍａ掣卅合成了不同分支度的ｃ【一１，６．吡喃型葡聚糖，发现其分支度为８．１％，支链为ｑ．１，４一葡聚糖时可增加巨噬细胞的吞噬能力，并可以延长荷ＭｅｔｈＡ肿瘤小鼠的存活时间。但当把分支度减少到５．１％时，活性依然存在，但是当完全去掉仪一１，４一葡聚糖支链时，则丧失了增强免疫细胞功能的作用，抗肿瘤的功效就丧失了。１．１．４多糖的抗肿瘤活性与聚合度相关多糖聚合度不同免疫调节活性不同，进一步影响其抗肿瘤活性ｎⅢ。ＡｎｄｒｅｗＷａｌｋｅｒ等ｎｕ通过研究发现肝素和硫酸乙酰肝素（ＨＳ）等硫酸多糖，在与生长因子等相互作用时，需要一定聚合度的糖苷元，才能包涵糖配体上与蛋白结合的结构位点，发挥抗肿瘤活性作用。１．１．５多糖的抗肿瘤活性与金属离子络合有关糖与金属元素或微量元素络合也影响其活性。张亚菲等ｎ列人利用合成的硒化黄芪多糖，给荷Ｓ１８０肉瘤雄性昆明小鼠腹腔注射后观察黄芪多糖和硒化黄芪多糖的抑瘤效果和抗氧化作用。结果表明黄芪多糖的抑瘤率为２３．６％，硒化黄芪多糖的抑瘤率达５１．１％，黄芪多糖硒化之后对Ｓ１８０肉瘤有更强的抑制作用。朱建伟掣”１研究发现灵芝诸多糖可抑制小鼠Ｓ１８０肉瘤的生长，能增强荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞的活性。糖络合了无机元素可增加其抗肿瘤活性，但是具体机制不详。１．２抗病毒活性的构效关系现代研究表明，多糖对疱疹病毒、艾滋病病毒和流感病毒等都具有良好的抑制作用，而且具有活性的大部分是硫酸多糖。人工分子修饰中也以增加硫酸根修饰为主，从而使原来不含有硫酸根或硫酸根含量低的多糖表现出较强的抗病毒活性¨４１。近几年研究表明，在多糖硫酸化基础上进行乙酰化等，可提高硫酸多糖亲脂性，从而有利于药物透过多层生物膜屏障发挥作用，提高了硫酸多糖的抗病毒活性‘１５１。

１．２．１多糖抗ＨＩＶ活性与聚合度、分子量和分子链有

关糖类化合物发挥生物活性主要是因为其长链分子内有活性单元的存在，在与病毒膜蛋白相互作用时，通常存在一个结构特异的最小潘陛单位，对不同的蛋白因子，糖的最小活性序列的结构和长度是不同的，它反映了靶分子上主要作用靶点对配体的结构性要。硫酸葡聚糖的抗病毒活性随分子量增加到一定程度会呈下降趋势，有一个最佳的分子量【ｌ６１。

硫酸多糖抗ＨＩＶ－１活性与分子中的主链结构有

关。一般来说，Ｄ（．１，３）一Ｄ一葡聚糖和主链（１，３）键占优势的Ｄ—Ｄ．葡聚糖都具有活性，而以（一１，６）一Ｄ．葡聚糖活性低。从菌体中提到的活性多糖一般为葡聚糖组成，而且葡聚糖主链上的一１，３糖苷键和支链上的一ｌ，６糖苷键为基本结构。硫酸化的同多糖比硫酸化杂多糖有更高的抗ＨＩＶ－１活性。Ｙｏｓｈｉｄａ等认为，硫酸多糖具有高活性除了上述原因外还与构成主链的单糖环的类型有关，例如着由呋喃单糖组成的硫酸多糖的抗ＨＩＶ－１活性高，而且随脱氧糖含量的降低而加捌１『７１。因此多糖的主链结构，即糖单元类型、单糖环、糖苷键等，都影响多糖的抗ＨＩＶ的活性。万方数据