肿瘤治疗基因突变试剂审评原则意见稿
体外诊断试剂注册管理办法（征求意见稿）
体外诊断试剂注册管理办法（征求意见稿）体外诊断试剂注册管理办法（征求意见稿）为加强体外诊断试剂（以下简称诊断试剂）的注册管理，规范诊断试剂注册行为，根据《中华人民共和国药品管理法》及其《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本办法。
第二条在中华人民共和国境内从事诊断试剂的研制和临床研究、生产或者进口，以及进行相关的注册、质量检验、监督管理，适用本办法。
第三条本办法所称诊断试剂，是指采用免疫学、微生物学、分子生物学等反应原理或者方法，用于人类健康状态评价、疾病的预防、监测及流行病学调查等的生物诊断试剂。
包括抗原、抗体、核酸、激素、人体血浆蛋白、肿瘤标记物、人类基因的检测，以及血型、细胞组织配型、免疫组化、生物芯片等试剂。
第四条诊断试剂注册，是指依照法定程序，对拟上市销售的诊断试剂的有效性及质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意上市销售或者进口决定的审批过程，包括对申请变更批准证明文件及其附件中载明内容的审批。
第五条国家药品监督管理局主管全国诊断试剂注册工作，负责对诊断试剂的上市销售的审批。
各省、自治区、直辖市药品监督管理局受国家药品监督管理局的委托，负责对诊断试剂注册资料的完整性、规范性和真实性进行审核。
第六条诊断试剂注册申请人（以下简称申请人），是指提出诊断试剂注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后进行试剂生产的企业法人机构。
境内申请人应当是在中国境内合法登记的法人机构，境外申请人应当是境外合法诊断试剂制造厂商。
境外申请人办理进口诊断试剂注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。
第二章诊断试剂注册申请、分类及命名第七条诊断试剂的注册申请包括新诊断试剂申请、已有国家标准诊断试剂的申请、进口诊断试剂申请及其补充申请。
新诊断试剂申请，是指未在我国上市销售的诊断试剂的注册申请。
已上市销售产品基本反应原理改变的诊断试剂，按照新诊断试剂管理。
已有国家标准诊断试剂的申请，是指生产国家药品监督管理局已经颁布正式标准的诊断试剂的注册申请。
《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》起草说明
《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、背景和目的2017年，原国家食品药品监督管理总局发布了“细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)”，对细胞治疗产品按照药品管理相关法规进行研发时的技术要求进行了总体阐述。
该指导原则发布以来，我国细胞治疗产品的研发和注册申报数量明显增加，特别是免疫细胞治疗产品。
免疫细胞治疗产品的细胞来源、类型、体外操作等方面异质性较大，治疗原理和体内作用等相较传统药物更加复杂。
因此，在上述指导原则的框架下，有必要进一步细化免疫细胞治疗产品开展临床试验的技术建议，以便为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。
2019年4月，国家药监局启动了中国药品监管科学行动计划，药审中心负责实施的“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”纳入首批研究项目，其中，《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则》是构建免疫细胞治疗产品技术评价体系的重要内容，有助于引导免疫细胞治疗产品临床试验的规范开展。
二、起草过程本指导原则由生物制品临床部牵头起草，“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”项目合作单位参与修订。
本项工作自2020年1月启动，2020年4月形成初稿，经药审中心内部征求意见，技术委员会审核，形成征求意见稿。
三、主要内容与说明本指导原则介绍了免疫细胞治疗产品在开展临床试验时的一般考虑及个体化治疗产品的特殊考虑，对免疫细胞治疗产品开展探索性临床试验和确证性临床试验的研究目标、研究方法和评价方式等进行了阐述，并提出免疫细胞治疗产品长期随访的相关要求。
本指导原则的内容适用于按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的细胞免疫治疗产品，旨在为该类产品开展临床试验的总体规划、设计、实施和试验数据分析等方面提供必要的技术指导，以减少受试者参加临床试验的风险，并规范对细胞免疫治疗产品的安全性和有效性的评价方法。
部分免疫细胞治疗产品兼具细胞治疗和基因治疗产品的特性。
13.分子诊断产品技术审评的基本要求-董劲春
流行性感冒病毒核酸
n 【预期用途】：试剂盒用于定性检测人鼻咽拭子、口咽拭 子、呼吸道抽吸液、洗液和/或其他呼吸道分泌物样本的流 感病毒核酸，适用样本类型应结合实际的临床研究完成情 况进行确认。
n 临床：已有参比试剂，除了比对试验以外，申请人还应选 择一定数量的新鲜采集样本进行考核试剂与流感病毒检测 的“金标准”方法—病毒分离培养鉴定方法的比较研究， 每种样本类型不少于30例经病毒分离培养方法确定为阳性 的样本。
丙型肝炎病毒核酸测定
n 【预期用途】：用于定量检测人血清/血浆样本中的HCV RNA,用于需进行HCV感染诊断的患者和接受抗病毒治疗的 丙型肝炎患者，应当说明该试剂能够检测的基因型别。检 测结果不得作为患者病情评价的唯一指标，必须结合患者 临床表现和其他实验室检测对病情进行综合分析并明确说 明该检测试剂不得用于血源筛查。
。 者判为“阳性”，不再随访，其他受试者进入随访程序
人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型
n 针对宫颈癌联合筛查用途 n 样本要求：尽量在不同的年龄范围均有分布（30～39和40
以上）。应根据检测试剂灵敏度要求、疾病发病率等对入 组样本例数进行科学的分析和计算，并根据临床实际情况 对病例脱落比例设定合理要求，随访终点病理学检查结果 ≥CIN2的例数应不少于60例。
n 基因耐药突变：至少500， HIV-1 450例，对于我国流行的 主要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意 义。蛋白酶基因区存在典型的耐药突变的样本至少100例。 逆转录酶基因区存在典型的耐药突变的样本至少300例。
n 干扰样本：抗病毒治疗药物、HIV相关病毒。
人类免疫缺陷病毒检测试剂
人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型
n 针对宫颈癌联合筛查用途 n 入组：无宫颈上皮内病变（NILM）的30岁以上女性。 n 基础检测：入组人群应分别接受拟申报产品的HPV检测，
胶体金免疫层析测定试剂(盒)技术审评规范(征求意见稿)
胶体金免疫层析测定试剂（盒）技术审评规范（征求意见稿）发布时间：2016-02-03本审评规范旨在指导注册申请人对胶体金免疫层析测定试剂（盒）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。
本审评规范是对胶体金免疫层析测定试剂（盒）的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据产品特性确定其中的具体内容是否适用。
本审评规范是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本审评规范。
本审评规范是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本审评规范相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围胶体金免疫层析测定试剂（盒）用于体外定量测定临床样本中待测物的含量。
从方法学考虑，本文主要指采用胶体金免疫层析原理，利用胶体金免疫层析阅读仪，在医学实验室进行目标项目定量检验所使用的胶体金免疫层析定量测定试剂条/卡。
本规范不适用于采用荧光标记或其他标记方法的免疫层析定量测定试剂（盒），但适用处可参照执行。
依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）、《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管[2013]242号）,本规范适用于管理类别为Ⅱ类的胶体金免疫层析定量测定试剂条/卡，分类代号为6840。
二、注册申报资料要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、临床意义、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合《体外诊断试剂注册管理办法》的相关要求和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。
抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议
抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议发布日期：20180208一、背景为落实中办、国办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（后简称《意见》），药审中心正在积极贯彻落实两办《意见》推出系列举措。
优化临床试验审评审批制度是当前改革重点之一，未来将由明示许可改为默示许可，临床试验方案将成为临床审评重点，内容结构完整的、高质量、可评价的临床试验方案是高效完成审评的保障。
抗肿瘤新药是全球创新药研发热点，在当前创新药临床试验申请中大约占40%。
然而，现阶段抗肿瘤药物首次人体临床试验（FIH）申请中，提交的临床试验方案存在着水平参差不齐、重要内容缺失和方案可操作性差等情况。
为鼓励创新，切实落实两办《意见》，药审中心化药临床一部讨论了现阶段下抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料的准备建议。
二、总体要求在以方案为核心的临床审评中，建议同时提供《总体研发计划》对临床研发策略进行概要性总结，并有《临床综述资料》、《风险控制计划》、《研究者手册》、《知情同意书》和伦理委员会相关材料等对试验方案予以支持。
以下将针对《总体研发计划》、《临床试验方案》和方案支持性资料详细要求分别进行描述。
1、总体研发计划总体研究计划是所申报产品从首次人体试验（FIH）到申报上市阶段的临床研发策略的概述总结，可用图表方式表现。
内容包括计划开展的所有临床试验的研究内容、研究目标、研究设计和预期的时间进度。
通常在首次人体试验申请时对于后期阶段的临床研究尚不十分确定，比如II/III期研究剂量，目标研究人群，需要基于前期研究结果确定，也可能后续调整，但建议尽可能提供相对全面系统有逻辑的总体研发计划，说明将如何基于前期结果进行调整，体现产品临床研发思路。
2、临床试验方案临床试验方案是临床审评的核心内容。
针对首次人体试验方案，完整的临床试验方案通常应包括以下内容（格式不作用固定要求）：2.1方案摘要摘要是方案重要信息的浓缩，包括研究题目、研究目的、研究设计、研究终点、入排标准、给药剂量和方式、样本量、统计方法等，可以列表形式呈现。
细胞治疗临床试验研究和申报资料要点
细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点近年来，肿瘤免疫治疗技术突飞猛进，以嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）为代表的基因修饰细胞产品陆续进入临床。
细胞治疗类产品获得的突破性进展和国外CAR-T细胞治疗产品的批准上市，为晚期肿瘤患者的治疗带来新希望。
CAR-T细胞产品属于“活”的细胞药物，且不能耐受病毒灭活/终端灭菌处理，产品本身具有高度的“个性化”和“异质性”，生产工艺与质量控制具有较强的“复杂性”和“特殊性”。
此前，按照“医疗技术”开展的非注册临床试验取得了一些研究资料，但是按照药品研发与申报，已受理申报资料的完整性、规范性、溯源性及质量体系和风险控制要求存在较多缺陷，影响审评进度。
为鼓励CAR-T类产品创新，满足临床用药亟需，做好申请临床试验阶段药学研究和申报资料的整理准备，提请申请人在遵循技术指导原则要求开展相关研究的基础上，特别关注以下方面药学研究和申报资料的考虑要点。
1、生产原料（供者细胞、试剂/培养基）自体细胞筛查应参照医疗管理的相关规定，进行HIV-1/2、HBV、HCV、梅毒等感染项筛查。
供者细胞的采集需使用单采机进行。
质粒生产过程中建议避免使用β-内酰胺类抗生素。
如需使用，应对抗生素的残留量进行控制和安全性评估；包装细胞培养过程中如使用胰酶，建议采用重组来源胰酶；应说明CAR-T细胞生产过程中细胞培养基来源，是否含有人源/动物源性成分并进行风险评估。
如培养基中含有血清成分，应符合总局关于《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）相关规定及解读文件的要求。
2、生产工艺（质粒、病毒，CAR-T细胞）质粒应提供调控元件和改构序列的研究资料。
重组工程菌应按照《中国药典》相关要求完成二级或三级菌种库的建立和检定，质粒应进行全基因测序并完成菌株传代稳定性研究。
病毒包装细胞（如：293T细胞）应提供细胞来源、传代历史等资料，并按照《中国药典》相关要求完成二级或三级细胞库的建立和检定。
B群链球菌核酸检测试剂注册技术审查指导原则(征求意见稿)
附件1B群链球菌核酸检测试剂注册技术审查指导原则（征求意见稿）一、前言本指导原则旨在指导注册申请人对B群链球菌核酸检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。
本指导原则是针对B群链球菌核酸检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要详细阐明理由，并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
二、适用范围B群链球菌（Group B Streptococcus，GBS）在兰氏抗原分类中属于B群，亦称无乳链球菌（Streptococcus agalactiae），B群链球菌为一种β溶血的革兰阳性球菌，成对或呈短链状排列，也称β溶血性链球菌，属于化脓性链球菌。
根据荚膜多糖型别，GBS可分为Ia、Ib、Ic、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和IX等血清型。
B群链球菌该菌是围产期和新生儿感染疾病的致病菌，引起孕产妇的绒毛膜羊膜炎，导致流产、胎膜早破及宫内感染，也可导致新生儿发生肺炎、脑膜炎、败血症等。
2018年孕前和孕期保健指南中提到对高危因素的孕妇妊娠35～37周进行GBS 筛查。
本指导原则所述B群链球菌核酸检测试剂指基于分子生物学相关方法的核酸检测技术，以B群链球菌核酸序列为检测靶标，对来自人体样本（如孕产妇直肠拭子、阴道拭子）或经增菌培养后人体样本中的B群链球菌进行体外定性检测的试剂。
药物临床试验数据递交指导原则(征求意见稿)
药物临床试验数据递交指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心2020年5月目录一、背景与目的 (3)二、临床试验数据相关资料及其说明 (4)（一）原始数据库 (4)（二）分析数据库 (5)（三）数据说明文件 (6)（四）注释病例报告表 (7)（五）程序代码 (7)三、临床试验数据相关资料的格式 (8)（一）便携文档格式 (8)（二）可扩展标记语言格式 (8)（三）纯文本格式 (8)（四）研究数据传输格式 (8)（五）数据集拆分 (9)（六）数据集名称、变量名称及变量长度 (9)（七）数据集标签及变量标签 (9)四、其它相关事项 (10)（一）试验数据的可追溯性 (10)（二）电子通用技术文档下的数据文件 (10)（三）外文数据库 (10)（四）与监管机构的沟通 (11)参考文献 (11)附录1：常用原始数据集 (12)附录2：STF (13)附录3：文件夹结构 (14)附录4：词汇表 (15)附录5：中英文词汇对照 (16)1药物临床试验数据递交指导原则（征求意见稿）23一、背景与目的4药物临床试验数据是申办方向监管机构递交的重要资料之一，对5于监管机构和申办方来说都是宝贵的资源。
规范的收集、整理、分析6和呈现临床试验数据对于提高药物临床研发的效率和质量、缩短审评7时间具有重要的作用，并且有利于药品全生命周期管理，促进研发或8监管的信息互通或共享。
9申办方递交的临床试验数据若不遵循一定的规范，熟悉和理解数10据结构及内容将占用大量的审评资源。
某些情况下，申办方或监管机11构可能需要针对多来源的临床试验数据进行汇总分析，数据没有规范12化，整合利用也几乎难以实现。
13临床试验数据相关的申报资料通常包括数据库及其相应的数据说14明文件、数据审阅说明、程序代码和注释病例报告表（annotated Case 15Report Form，aCRF）。
本指导原则主要对临床试验数据递交的内容及16格式提出了具体要求，旨在指导申办方规范递交临床试验数据及相关17资料，同时有助于数据管理、统计分析等相关从业人员更好的开展临18床试验中的相关工作。
医疗器械审评中心概况及配套法规介绍
1医疗器械审评中心概况及配套法规介绍质量管理处中心职能及相关情况介绍医疗器械技术审评各相关程序配套法规介绍中心职能及相关情况介绍主要职能1.境内医疗器械第三类产品的技术审评；2.进口医疗器械第二类、第三类产品的技术审评；3.参与起草医疗器械注册管理相关法规规章和规范性文件；参与制定相关医疗器械技术审评规范并组织实施；主要职能4.组织开展相关审评业务咨询服务；5.负责对地方医疗器械技术审评工作进行业务指导和技术支持；参与相关医疗器械注册核查工作；6.承办国家食品药品监督管理总局交办的其他事项。
总局医疗器械技术审评中心审评一处（24人）审评二处（17人）审评三处（13人）审评四处（17人）质量管理处（3人）办公室（10人）业务综合处（6人）行政管理党务人事管理财务管理业务综合协调医用X射线等有源医疗器械医用超声等有源医疗器械体外诊断用品医用高分子材料及制品等无源器械骨科和口腔材料等无源器械植入和人工器官等无源器械中心新内设机构图审评六部人事处财务处审评五部主任副主任副主任副主任办公室综合业务处审评一部审评二部审评三部审评四部三定方案内设机构情况质量管理处审评质量管理副主任产品技术审评情况近年来产品注册审评任务趋势图注册申报量增加了10倍之多近6年总局器械审评中心转入及审结项目情况产品技术审评情况7369642487918762998911233111295776727076938697103761077110629200040006000800010000120002009年2010年2011年2012年2013年2014年2015年转入项目审结项目2015年医疗器械注册审评审批情况医疗器械, 4823, 64%体外诊断试剂, 2707, 36%2015年完成审批产品中体外诊断试剂占比注册申请, 840, 31%延续注册, 1358, 50%许可事项变更,509,19%2015年体外诊断试剂注册形式比例图《总局2015年度医疗器械注册工作报告》境内第三类医疗器械中，IVD 产品注册数量占全部注册比率45%，进口医疗器械中，IVD 产品比率达31%。
(仅供参考)生物制品上市后变更研究的技术指导原则-征求意见稿
指导原则编号：生物制品上市后变更研究技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局药品审评中心二O一七年八月目录一、概述 (2)二、基本原则 (3)三、变更分类 (7)四、原液/原料药变更 (9)五、制剂变更 (32)六、按药品管理体外诊断试剂变更 (58)七、适应症/适用人群范围/用法用量/说明书变更 (60)参考文献 (64)名词解释 (68)著者 (73)一、概述本指导原则适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展已上市生物制品的变更研究。
变更是指已获准上市的生物制品在生产、质控和使用条件等诸多方面发生涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
由于科学技术的进步、法规制度的完善、市场的变化以及企业自身生产条件的改变等，生物制品上市后进行各种变更往往不可避免。
变更是维持产品生产工艺和控制的先进性、提高产品质量和生产效率、更新产品相关信息（即产品说明书、标签信息）的重要手段。
但应该认识到，任何变更都可能会影响到产品的质量可控性、安全性和/或疗效；任何与产品相关的信息变更都可能会影响产品安全有效的使用。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，结合目前生物制品上市后变更的实际情况，参考国外有关技术性指导文件起草，仅从技术角度阐述对生物制品变更时应进行的相关研究验证工作。
生物制品上市许可持有人或者生产企业可按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》规定及相关要求，提出补充申请、备案或年度报告；必要时,由相关监管部门组织实施生产现场检查，并抽样进行样本复核检验。
本指导原则暂不涉及基因和细胞治疗产品。
本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的认知水平，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的国内外生物制品相关技术指导原则。
变更事项及变更研究工作应以既往生物制品注册阶段研究以及实际生产中的积累为基础，研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
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1 肿瘤个体化治疗相关基因突变 检测试剂技术审查指导原则 （第二次征求意见稿）
二零一三年十一月 2
目 录 一、前言 ......................................... 3 二、适用范围 ..................................... 4 三、注册申报资料要求 ............................. 4 (一)综述资料 .................................... 5 (二)产品说明书 .................................. 5 (三)拟定产品标准及编制说明 ..................... 12 (四)注册检测 ................................... 13 (五)主要原材料研究资料 ......................... 14 (六)主要生产工艺及反应体系的研究资料 ........... 19 (七)分析性能评估资料 ........................... 19 (八)参考值（参考范围）确定资料 ................. 25 (九)稳定性研究资料 ............................. 25 (十)临床试验研究 ............................... 26 四、名词解释 .................................... 32 五、参考文献 .................................... 34 3
肿瘤个体化治疗相关基因突变检测试剂 技术审查指导原则（征求意见稿）
一、 前言 本指导原则旨在指导注册申请人对肿瘤个体化治疗相关基因突变检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是针对肿瘤个体化治疗相关基因突变检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要详细阐明理由，并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 4
二、 适用范围 本文所述肿瘤个体化治疗相关基因突变检测试剂是指利用基于聚合酶链式反应（PCR）方法的核酸检测技术，以肿瘤个体化治疗相关的突变基因为检测目标，对人体样本（包括组织、体液等）提取的核酸组分中的目标序列进行体外检测的试剂。 本文所指基因突变的类型包括臵换、插入、缺失、基因重排、拷贝数异常及RNA表达异常等广义的基因突变。 本指导原则的技术要求是基于荧光探针PCR方法确立的，对于高分辨熔解曲线PCR方法、Luminex平台或核酸检测芯片等其他基于PCR的分子生物学检测技术，可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据实际产品特性对不适用部分做适当修订或补充需要的评价和验证，但需阐述不适用的理由，并验证其科学合理性，同时确认性能评价的充分性。本文所涉及试剂的方法学不包括荧光原位杂交（Fluorescence in situ Hybridization，FISH）、核酸序列测定、染色体核型分析及免疫组化技术等用于肿瘤个体化治疗指导的其他方法学。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。
三、 注册申报资料要求 5
(一) 综述资料 综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学及不同基因突变类型检出能力等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。若尚无同品种批准上市，则应详细论述作为检测靶标的突变基因与个体化治疗方案的相关性，说明理论依据。 提交的资料应符合《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（国食药监械„2007‟229号）（以下简称《办法》）和《体外诊断试剂注册申报资料基本要求》（国食药监械„2007‟609号）的相关要求。
(二) 产品说明书 说明书承载了产品预期用途、标本采集及处理、实验方法、检测结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，境外试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均6
应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。 结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，下面对肿瘤个体化治疗相关基因突变检测试剂说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。需要强调的是，产品说明书内容应与申请人前期完成的分析性能评估、稳定性研究、临床实验研究等技术资料完全一致。 1. 【预期用途】 应至少包括以下几部分内容： （1） 临床背景的介绍，包括相关适用人群特征、肿瘤的组织类型、适用的样本类型、待测靶基因序列的特征及选择依据，靶基因及其表达蛋白在恶性肿瘤发生、发展过程中可能起到的作用，相关药物或其他治疗技术及其作用机理、与待测突变位点可能存在的关系等。如未与具体治疗方案联合进行相应的临床验证，以上关于靶基因突变与肿瘤疾病及治疗方案的相关性描述仅仅来自诊疗指南、书籍、文献等资料，则在说明书中应注明参考资料的出处，预期用途的相关表述中不应涉及具体药物产品（商品）名称、生产企业信息等，并注明该产品未与具体药物联合进行临床验证，仅针对靶基因突变的检测性能进行了验证；若已将试剂盒与具体药7
品联合进行了相关临床验证，可在此明确具体药物，并在说明书中对相关的临床研究情况进行简介。 （2） 试剂盒用于特定肿瘤患者人群，通过检测人体样本提取的核酸组分中是否存在靶基因突变，对临床上特定肿瘤患者的个体化治疗提供参考意见。肿瘤的类别及适用样本类型应结合实际的临床研究完成情况进行确认。 （3） 明确说明该试剂盒仅用于对特定肿瘤患者靶基因序列的检测，其检测结果仅供临床参考，不应作为患者个体化治疗的唯一依据，临床医生应结合患者病情、药物适应症、治疗反应及其它实验室检测指标等因素对检测结果进行综合判断。 2. 【检验原理】 （1） 对试剂盒检测能够覆盖的所有突变位点或突变类型进行详细描述（靶序列长度、基因座位、突变类型及相关特征等），对引物及探针设计、不同样品反应管组合、对照品设臵及荧光信号检测原理等进行逐项介绍。 （2） 核酸提取方法、原理等。 （3） 试剂盒技术原理的详细介绍，建议结合适当图示进行说明。如添加了相关的防污染组分（如UDG/UNG 酶等），也应对其作用机理作适当介绍。 3. 【主要组成成份】 （1） 详细说明试剂盒内各组分的名称、数量、内容物、8
比例或浓度、稳定性等信息，阴性/阳性对照品（或质控品）可能含有生物源性物质的组分，应说明其生物学来源、活性及其他特性；说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。 （2） 试剂盒中不包含但对该项检测必须的组分，企业应列出相关试剂/耗材的名称、注册证号（如有）及其他必要的信息。 （3） 如果试剂盒中不包含用于核酸分离/纯化的试剂组分，则应在此注明经验证后推荐配合使用的商品化核酸分离/纯化试剂盒的生产企业、产品名称以及该产品的医疗器械注册证号等详细信息。 4. 【储存条件及有效期】 试剂盒的效期稳定性、开瓶稳定性、复溶稳定性、运输稳定性、冻融次数要求等。 5. 【适用仪器】 所有适用的仪器型号，并提供与仪器有关的重要信息以指导用户操作。 6. 【样本要求】 重点明确以下内容： （1） 对适用的样本类型作详细介绍，包括样本来源及取材要求、样本处理方式（如组织样本的固定及包埋方式）、肿瘤细胞比例等。 样本的取材及处理方式等若有通用的技术规范或指南，9
则应遵循，并在此处引用。 （2） 样本处理及保存：核酸提取前样本的预处理、保存条件及期限（短期、长期）、运输条件等。 （3） 在提取过程结束后，可采用适当方法（如分光光度计法）对提取后的核酸储备液进行浓度、纯度检测，并依据性能验证结果在此给出用于扩增试验的核酸溶液浓度范围要求。举例：扩增反应终体系中需要50ng的DNA量，而在终体系中需加入25μl的DNA储备液，则在DNA提取完成后应将DNA储备液的浓度调整至2ng/μl的浓度。 如提取后的核酸储备液浓度范围不符合要求，应重新取材或扩大样本量再进行核酸提取。 （4） 操作过程中各种制备液的稳定性要求，如各类混合液（Mix）、DNA/RNA储备液、反应终体系等(常温/冷藏/冷冻/冻融次数限制等）。 7. 【检验方法】 详细说明实验操作的各个步骤，包括： （1） 试剂配制方法、注意事项。 （2） 详述核酸提取的条件、步骤及注意事项。对照品（质控品）应参与样本核酸的平行提取（如有必要），以对核酸提取环节进行合理的质量控制。 （3） 扩增反应前准备：各组分加样体积、顺序、相关注意事项等。