投07-2抗代谢药d

O H O OH N H2N N N N H O N H N H
OO OCa2+ . 5H2O
小结
O


重点药物
–氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤
HN O N H
F
抗代谢药物的作用机制 抗代谢药物的结构特征
O NH 2 N H 2N N N N O H N H OH O OH
SH N N N . H2O N H
H2N N OH N H N N N O Glu
辅酶5，10次甲基四氢叶酸
TS:胸腺嘧啶合成酶
FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
5.抗瘤谱

显效
–绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
–结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌
等

治疗实体肿瘤的首选药物
5.不良反应

毒性较大
–引起严重的脱发，消化道反应和骨髓抑制等

2.抗代谢物的结构特点

抗代谢物的结构与代谢物很相似
– 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而
得到的药物
– 利用生物电子等排原理：以F或CH3代替H，S或CH2代
替O、NH2或SH代替OH等

嘧啶拮抗物,嘌呤拮抗物,叶酸拮抗物
3.抗代谢药物

vs
烷化剂

抑制DNA合 成,致肿瘤 细胞死亡 与生物大分 子中的富电 子的基团发 生共价结合 （烷基化）， 使其丧失活 性 的药物
F 氟丙醛酸 Fluoromalonalehydic acid
4.作用机理

胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
– 氟化物的体积与原化合物几乎相等 – C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 – 分子水平代替正常代谢物
O HN O N H F
O HN O N H H
4.作用机理
O HN O N dR FUDRP H H 2N N O HN O N dR OH F Nu Enz P N N N H N O Glu P F + Nu Enz TS HN O N dR OF Nu Enz P O HN + Nu Enz O N dR TDRP H H 2N N OH N N N O Glu H N P TS
副作用
6.Fluorouracil的前药 替加氟（Tegafur）和双呋氟尿嘧啶 （Difuradin） 作用特点和适应症与Fluorouracil相似， 但毒性较低

O H N O N O F
O O O N N O F
盐酸阿糖胞 Cytarabine Hydrochloride
NH 2 NH 2
- HSO3
-
O
-F 5-氟-5,6-二氢-6-磺酸尿嘧啶 5-Fluoro-5,6-dihydro-6-sulfouracil H SO3 N H
-
-
HN O N SO3 H H 6-磺酸基尿嘧啶 6-Sulfouracil OH
O
-
O NH2
-
O O N H
O NH2
-
O O
O H F
F 2-氟-3-脲丙烯酸 2-Fluoro-3-ureidoacrylic acid
O H N H
OH O OH
N
甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合
抗癌谱 治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性 葡萄胎 对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化 道癌和恶性淋巴癌也有效

中毒解救-亚叶酸钙
Methotrexate大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙 解救 甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸

– 与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性
4.抗代谢药物简介

在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
– 40%左右

未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别， 抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
– 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈
现一定的毒性
5.抗代谢药物临床应用

抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
O NH NH2
Cl O
O
O
HCOOC2 H5 CH3 ONa
O F
H O O O
N O N
F HCl H2 O
HN O N H
F
CH3 OH
稳定性

在空气及水溶液中都非常稳定 亚硫酸钠水溶液中较不稳定
O HN O HN O N H F + HSO3
-
F N H O
O F HN O N H H SO3 H
O
4
HN
3
5
F
4 3
N
2 N1
5
O 2 N1 H
复习-添加氢（Added Hydrogen）


5-Ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H， 5H）-pyrimidinetrione
在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中 的一个（不是结构位置上的那一个）
– 由定位号和H，加上圆括号，

鸟嘌呤的类似物
SH N H2N N N N H
H2N N
O N N N H
四、叶酸类抗代谢药物
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病

O O H OH N H2 N N N N N H N H OH O OH
作用机理图
N HO N O O O OH
N HO N
HCl
O
OH
OH
三、嘌呤类抗代谢物
腺嘌呤和鸟嘌呤是 DNA和RNA的重要组分， 次黄嘌呤是腺嘌呤和 鸟嘌呤生物合成的重 要中间体 嘌呤类抗代谢物主要 是次黄嘌呤和鸟嘌呤 的衍生物

NH 2 N N
O N H2N N N N H
N N H
三、嘌呤类抗代谢药物
亲和力强1000倍
叶酸的拮抗剂 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸 的合成 对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤 细胞的生长

O NH 2 N H 2N N N N O H N H OH O OH
N
四、叶酸类抗代谢药物
甲氨蝶呤 Methotrexate，MTX
O NH 2 N H 2N N N N O H N H OH O OH
3.作用机理

巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变 为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸

抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸
（肌苷酸）转变为腺苷酸

还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄
嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成
5.应用 用于各种急性白血病的治疗 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效
紧接在结构特征定位号的后面
O 5
H1 N O N 3 H
O
2.结构特点
尿嘧啶衍生物 –尿嘧啶掺入肿瘤 组织的速度较其它 嘧啶快 由电子等排概念 –以卤原子代替氢 原子 –以5-FU抗肿瘤作 用最好

O H HN
O
N H
O HN O N H F
3.合成
KF AcNH2 F O OH CH3 ONa F NaO O O

6.巯嘌呤衍生物:溶癌呤


Sulfomercapine Sodium
增加6-MP药物的水溶性，和选择性
– 因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也
比较高

用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低
S SO3 Na N N N . 2H2 O N Na
SH N N N N H
6.巯嘌呤同类药物:巯鸟嘌呤
巯嘌呤

Mercaptopurine，6-MP
SH N N N . H2O N H
1.结构和化学名
6-嘌呤巯醇 一水合 物 Purine-6-thiol monohydrate

SH N N N . H2O N H
OH N N N N H HO N
OH N N N H
2.合成
OH NH2 S NH2 + N O O OH Na2 S2 O4 , NaOH HS SH PS5 N N N N H I2 N N N N NH2 NH2 S N N H N N S N N H Na2 SO3 H2 O N N Na2 CO3 , Ni N N C2 H5 ONa C2 H5 OH HS N N OH NH2 NH2 S SO3 Na N . 2H2 O + N Na N N HCOOH N N NH2 NaNO2 , HCl pH 3~4 HS N N OH N N H SH N N H OH NO NH2
N
结构和化学名

L-（+）-N-[对-[[（2，4-二氨基-6-喋啶基）
甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
O NH2 N H2 N N N N
O H N H
OH O OH
叶酸
O O H OH N N N N H N H OHቤተ መጻሕፍቲ ባይዱO OH
N
N H2 N
稳定性

强酸性溶液中不稳定
–酰氨基水解 –成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性
N
第二节
抗代谢药物
1．抗代谢药物简介 2．嘧啶类抗代谢药物
Antimetabolic Agents
3. 嘌呤类抗代谢药物 一、抗代谢药物简介 4. 叶酸类抗代谢药物 二、嘧啶类抗代谢药物 三、嘌呤类抗代谢药物 四、叶酸类抗代谢药物
一、抗代谢药物简介
1.抗代谢药物的定义 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、 嘧啶及嘧啶核苷的合成途径 从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需 的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物