2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸的合成
除草剂中间体3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的合成
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除草剂中间体3-[2-氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸的合成发表时间：2020-07-22T02:14:28.405Z 来源：《中国科技人才》2020年第7期作者：李建国[导读] 含氟二苯醚类除草剂是近年来发展较快的农药新品种，在除草剂中占据了主导地位。
含氟二苯醚类除草剂为触杀型，杀草活性高，主要用于防除禾谷类作物田中的阔叶杂草，具有活性高、杀草谱广、毒性低的特点。
3—[2—氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸是合成该类除草剂的一个重要中间体，二苯醚类除草剂大多以它为基础，然后通过硝化、酯化或者酰胺化反应来制备。
李建国山东省滨州市滨城区山东滨农科技有限公司 256600摘要：含氟二苯醚类除草剂是近年来发展较快的农药新品种，在除草剂中占据了主导地位。
含氟二苯醚类除草剂为触杀型，杀草活性高，主要用于防除禾谷类作物田中的阔叶杂草，具有活性高、杀草谱广、毒性低的特点。
3—[2—氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸是合成该类除草剂的一个重要中间体，二苯醚类除草剂大多以它为基础，然后通过硝化、酯化或者酰胺化反应来制备。
本文就3-[2-氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸的合成进行简要说明。
关键词：3-[2-氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸；中间体；除草剂；合成1概述3-[2-氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸是合成含氟二苯醚类除草剂的一个重要中间体，由它可以合成出三氟羧草醚、氟磺胺草醚、乳氟禾草灵等。
上世纪80年代末又相继开发成功了乙羧氟草醚和氯氟醚乙酯等几个新品种，其合成均使用到了中间体3-[2-氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸。
它的结构如下图所示：3实验步骤3.1仪器与试剂准备主要试剂有：3-4-二氯三氟甲苯（98%）、间羟基苯甲酸（98%）、氢氧化钾（90%）、乙醇、苯、甲苯（石油级）、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜（99%）、铜、硫酸铜、氧化铜（99%）、盐酸等，实验中未标明浓度的试剂均为工业品。
主要仪器有：真空干燥箱、循环水真空泵、旋转蒸发仪、电子天平、恒温磁力搅拌器、熔点仪等。
3,5-双三氟甲基苯甲酸的合成研究
Ｃ
＋ｇ Ｍ千
ＣＦ３ ＣＦ３
ＣＦ ３ ＣＦ ３
操作 步骤 如下 ： 在 ５０ｍＬ带 有搅 拌 的四 口反应瓶 中 ， ０ 首先 加 入
９ ％ 的硫 酸 ２ ６ｇ 冷 至 ４ｃ左 右 ， 入 ８ ， ６ ４ ， ｃ 加 ６ｇ１３一双
Ｈ２ Ｏ Ｓ
ＣＯＯＨ ＋ＣＯ２＿ ＣＦ３ ＣＦ３
水 ，２ｇＮ Ｏ 把上 述反应 物倾 人其 中 ， 制温 度慢 ４ ａ Ｈ， 控 慢 滴加 溴 素 １８ｇ３ ｉ 右滴 完保 持 此温 度搅 拌 ７ ，０ｍｎ左 １５ｈ 放置 过 夜 ， 温下 结 晶 ， 滤 。水 洗 至 中 性 ， ． ， 室 过 即得 淡 黄色 产物 。收率 ８ ％ 以上 Ｊ ８ 。
摘
要 ：， ３５一双三氟 甲基苯 甲酸 ［ ａ ：２ Ｃ Ｓ７ ５—８ ３ 的合成 是先通 过 １ ３一二溴 一 ５一二 甲基 乙内酰脲 ， １３一双三 ９— ］ ， ５， 与 ，
氟 甲基 苯生成 ３５一双三氟 甲基溴苯 ， ， 收率 ９ ％ ， ８ 选择性 ９ ％。然后 由 ３５一双三氟甲基溴苯作原料来 合成 ３， ９ ， ５一双三氟甲基
２ ２ ３ ５一双三氟 甲基溴苯 的 合成 ． ，
１３一二溴 一５ ５一二 甲 基 乙 内酰 脲 的 结 构 式 ， ，
是：
Ｈ Ｈ
３５一双三 氟 甲基溴苯 的结 构 式是 ： ，
Ｂｒ
ＮＢｒ
分子 量 为 ２ ５ ９ ， 点 １ ７—１９Ｃ， 黄 色 结 ８ 、３ 熔 ９ ９￣ 淡
Ｈ
不高 ， 故此在实 验中选择 了溴取代剂 １３一 ， 二溴 一 ５， ５一二 甲基 乙 内酰 脲 ， 通过 它 与 １３一双三 氟 甲基 ，
苯 的反 应 来 实 现 的 ， 后 进 一 步 合 成 ３ ５一双 三 氟 然 ，
邻三氟甲基苯甲酸的生产工艺
邻三氟甲基苯甲酸的生产工艺邻三氟甲基苯甲酸是一种有机化合物，广泛应用于医药、农药和染料等领域。
本文将介绍邻三氟甲基苯甲酸的生产工艺。
一、原料准备邻三氟甲基苯甲酸的生产需要以下原料：苯甲酸、三氟甲酸、硫酸、氯化亚砜、过氧化氢等。
这些原料需要经过质量检验，确保符合生产要求。
二、工艺流程1. 酰化反应将苯甲酸和三氟甲酸按一定摩尔比例加入反应釜中，加入少量的氯化亚砜作为催化剂。
然后，在搅拌和加热的条件下，进行酰化反应。
酰化反应的温度通常控制在100-150摄氏度之间，反应时间为2-4小时。
2. 中和反应酰化反应结束后，将反应液冷却至室温，并缓慢加入稀硫酸进行中和反应。
中和反应会产生大量的热量，因此需要控制反应速率，避免剧烈反应。
中和反应结束后，得到中和产物。
3. 氧化反应将中和产物加入反应釜中，加入过氧化氢作为氧化剂，进行氧化反应。
氧化反应的温度通常控制在40-60摄氏度之间，反应时间为4-8小时。
氧化反应结束后，得到邻三氟甲基苯甲酸。
4. 精制和分离得到的邻三氟甲基苯甲酸通常含有杂质，需要经过精制和分离步骤。
首先，将得到的产物溶解在适当的溶剂中，经过过滤、结晶或蒸馏等方式去除杂质。
最后，通过真空干燥或其他方法得到纯净的邻三氟甲基苯甲酸。
三、工艺优化为了提高邻三氟甲基苯甲酸的产率和纯度，可以进行工艺优化。
以下是一些常用的优化方法：1. 优化反应条件：调整反应温度、反应时间和反应物摩尔比例等参数，以提高反应效率和产物质量。
2. 优化催化剂选择：选择更有效的催化剂，可以加速反应速率，降低反应温度和催化剂用量。
3. 优化分离工艺：采用更有效的分离技术，如萃取、蒸馏和结晶等，可以提高产物纯度和回收率。
四、安全措施在邻三氟甲基苯甲酸的生产过程中，需要注意以下安全措施：1. 穿戴防护设备：操作人员应穿戴防护眼镜、手套和防护服等，避免接触到有害物质。
2. 通风排气：确保生产场所通风良好，及时排除有害气体。
3. 防火防爆措施：加热过程中要注意防火防爆，禁止与易燃物接触。
钯系催化剂加氢反应及应用开发
1 引 言
212 炔烃加氢
加氢还原是有机合成的一个重要单元操作。还 原催化剂主要有贵金属 ( Pt ,Rh , Pd) 催化剂 ,镍系催 化剂 ,铜系催化剂和钴系催化剂等 。贵金属催化剂 具有反应条件温和 , 活性高 , 选择性好等优点 , 得到 广泛的应用 。贵金属催化剂又分为固体催化剂和均 相催化剂 。固体催化剂不溶于反应介质 , 与产物易 分离 ,可循环使用 ,如 Pd/ C 催化剂 。均相催化剂溶 于反应介质 , 如威尔金森催化剂〔RhCl ( PPh 3 ) 3 〕 。 本文主要讨论 Pd/ C 催化剂在加氢反应中的开发应 用。 2 钯系催化剂加氢反应类型[ 1 ]
HO
θ
HO
CH = CHCOOH + H Pd/ C 2
θ
HO
CH2 CH2 COOH
OC4 H9 3 - 硝基 - 4 - 丁氧基苯甲酸 NO2 + H2
Pd/ Al2O3
OC4 H9 3 - 氨基 - 4 - 丁氧基苯甲酸 NHOH
3 ,4 —二羟基肉桂酸
3 ,4 —二羟基苯丙酸
硝基环己烷
・8 ・
专论与综述
化学工业与工程技术
2000 年第 21 卷第 5 期
钯系催化剂加氢反应及应用开发
吴鹤麟 ,朱新宝 ,张金龙 ,陆长峰
( 江苏省化工研究所 ,江苏 南京 210024)
[ 摘要 ] 将钯系催化剂催化加氢反应分成 11 个类型 , 分别作了简介 。Pd/ C 催化剂已应用于蒽醌 法双氧水 、 精对苯二甲酸及己内酰胺生产 。认为我国亟待开发的技术包括间苯二胺及同系产品 、 对氨基 苯甲醚及同系产品与对氨基酚 。指出 Pd/ C 催化剂催化加氢技术开发过程中 ,应注意解决氢气源及催化 剂开发与回收利用的问题 。
有机化学教案10-§6.7酚的制法、重要的酚
苯基硼酸二甲酯苯基硼酸硼酸苯酯
6芳烃直接氧化法
由于酚很容易被氧化，因此，用芳烃直接氧化得酚往往得不到预期的酚。但某些芳烃在合适条件下可得到较好结果，如1，2，3，5－四甲基苯在CH2Cl2中，在BF3作用下，与三氟过乙酸反应，得2，4，6－三甲基苯酚。
优点：原料来源丰富，经济合理，未反应的异丙苯可循环使用。丙酮是重要的工业原料，每生产一吨苯酚可得到600kg的丙酮，总产率为～60％。
4重氮盐法
重氮盐水解得酚；也可把重氮盐转化成羧酸酯，然后再水解成酚，这样产率较高。
Ph－NH2+ HNO2→Ph－N2+Cl－+ H2O→Ph－OH
5格氏试剂－硼酸酯法
巩固新知
1、氯苯在高温、高压和催化剂作用下，可用稀碱（6～8％）水解得苯酚钠，酸化得苯酚。
2、苯磺酸盐碱熔法最早的制酚方法，反应在高温下进行。
课堂小结
布置作业
P98 3ຫໍສະໝຸດ 板书设计§6.7酚的制法、重要的酚
1苯磺酸盐碱熔法
2氯苯水解法
3异丙苯法
教学反思
授课班级及时间
一班2012年月日节
二班2012年月日节
教案
课题
§6.7酚的制法、重要的酚
课型
新授课
课时
2
教学目标
1、掌握酚的苯磺酸盐碱熔法。
2、掌握酚的异丙苯氧化法。
教学重点、
难点
酚的异丙苯氧化法
教学方法
讲授，练习
教学媒体
教学过程
导入新课
苯磺酸盐碱熔法操作工序多，不易连续化生产，耗用大量的硫酸和NaOH，腐蚀设备，反应温度高
精细有机合成习题三
精细有机合成习题三学号班级一、卤代反应1、芳环上亲电取代卤化时，有哪些重要影响因素？答：1）反应物的结构环上已有取代基影响反应活性和取代位置2）催化剂反应试剂一般单质，催化剂用路易斯酸3）原料杂质。
由于使用路易斯酸催化，原料中的水份、某些杂环化合物会影响催化剂的活性，故工业生产中限制芳烃中水含量。
4）反应温度，温度升高，反应速度快，活性提高，但副产物增多。
5）由于该反应表现连串反应特点，随着反应进程增大，副产物增多，在工艺上必须控制卤化深度。
6）工业生产中，反应器类型对反应有影响。
如釜式反应器返混严重，副反应增加，而塔式反应器能够在一定程度上减少返混现象，副反应少。
2、简述由甲苯制备以下卤化合物的合成路线、各步反应的名称和主要反应条件。
解;1)CH3Cl2 ,FeCl3CH3ClCl, hvCCl3ClKF, DMFCF3Cl环上亲电取代侧链自由基取代氟的亲核置换2)CH3Cl, hvCCl3KF, DMFCF323CF3Cl侧链自由基取代亲核氟置换环上亲电取代3)与反应1）类似4）CH 3Cl , FeCl 3CF 3Cl Cl5)CH3CCl 3Cl6)CH 33、写出以邻二氯苯、对二氯苯或苯胺为原料制备2,4-二氯氟苯的合成路线、每步反应的名称、各卤化反应的主要反应条件。
ClClFCl环上亲电取代氟亲核置换反应ClClCl 2 , FeCl 3ClClClFClClKF , DMSO 环上亲电取代氟亲核置换其它卤代烃制备NH 2ClCl224N 2+HSO 4-ClClNH2ClClNaNO2 ,H2SO4N2+HSO4-ClClCH3OHCl ClCl Cl ClNO2NO2ClClNH2ClClN2+HSO4-ClClXClCl( X= Cl,Br,I,F )4、写出由副产2,3-二氯硝基苯制2,3,4-三氟硝基苯的合成路线中各步反应的名称，各卤化反应的主要反应条件。
ClClNO2ClFNO2ClFClCl, 200°CH SO , HNONO2ClFClNO2FFFKF , DMF /氟亲核置换氯自由基取代亲电硝化反应氟亲核置换二、磺化反应1、现需配制1000 kg H2SO4质量分数为100%的无水硫酸，试计算需用多少千克98.0%硫酸和多少千克20%发烟硫酸？解：20%发烟硫酸按硫酸百分率计=100% +0.225*20%=104.5%设需98%硫酸xkg，则1000=0.98*x+（1000-x）*1.045从而求得x的量。
含二氟甲基药物及二氟甲基化试剂研究进展
含二氟甲基药物及二氟甲基化试剂研究进展
二氟甲基是一种常见的功能性基团，由于其较高的电负性和疏水性，使得含二氟甲基的化合物具有很强的特异性和生物活性。
因此，含二氟甲基的药物和试剂在医药和化学领域受到了广泛关注。
1. 抗菌药物
含二氟甲基的抗菌药物已被广泛应用于医疗临床。
例如，诺氟沙星、环丙沙星等广谱抗菌药物，以及替加环素等治疗呼吸系统感染的药物，都含有二氟甲基基团。
二氟甲基也被用于开发抗病毒药物，例如，奥司他韦是治疗流感病毒感染的药物，在其结构中含有二氟甲基。
含二氟甲基的分子在肿瘤治疗中也表现出了很好的效果。
通过分子设计，许多含二氟甲基的化合物已被合成，比如亚甲二氟苯酰苯胺、3-(二氟甲基)苯乙酸等，这些药物可以选择性地靶向癌细胞，抑制癌细胞的增殖。
1. 二氟甲基化试剂的开发
含二氟甲基化合物广泛应用于有机合成化学，如烯烃、醇、酮、氨基等的合成。
为了方便地制备含二氟甲基化合物，研究人员不断地开发新的含二氟甲基化试剂，例如，
2,2,2-三氟乙酸酐、二氟甲基三氟乙磷、2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯等。
含二氟甲基化合物已被广泛应用于药物的设计与合成。
例如，利用二氟甲基化试剂制备含二氟甲基化合物，可以提高药物分子的亲水性和生物利用度，从而提高药物的疗效。
总之，含二氟甲基的化合物已经成为医药和化学领域中的研究热点。
通过不断深入的研究，相信在未来含二氟甲基药物和化合物的研究中，将会有更多的新进展和应用。
有机化学_邝代治_课后答案[9-15章]
第九章 醛、酮、醌1．命名下列化合物解：（1） 1-羟基-4-己烯-3-酮 (2) 2-甲基-4-氧代戊醛 (3) (E) –2-戊烯醛 (4) 4-氯-2-羟基苯甲醛(5) 3-甲基环己酮 (6) 6-甲基2，3-二甲氧基对苯醌2．写出苯甲醛与下列试剂反应的主要产物： (1)NaC≡CCH 3(液NH 3) (2)浓OH - (3)CH 3CHO/稀OH - (4)NH 2OH (5)浓OH -，HCHO (6)托伦试剂(7)C 2H 5OH(干燥HCl) (8)HNO 3/H 2SO 4，25℃(9)斐林试剂 (10)Al ［OCH(CH 3)2］3/(CH 3)2CHOH 解：CH C ≡CCH3ONaCOOHCH 2OHCH=CHCHO(1)(2)(3)CH=NOH CH 2OHHCOOH(4)(5)(6)COOHCH(OC 2H 5)2(7)2(8)(9) 不反应CH 2OH(10)(1) CH 3CH=CHCOCH 2CH 2OH (2) CH 3COCH 2CHCHOCH 3(3)CH 3CH 2H C=CCHO H(4)3(5)3(6)33．写出环己酮与下列试剂反应的主要产物：(1)浓HNO 3/V 2O 5 (2)NaBH 4/C 2H 5OH (3)HOCH 2CH 2OH/干燥HCl (4)HCN/OH -(5)托伦试剂 (6)(7)Zn-Hg/HCl (8)NH 2—NH 2；(HOCH 2CH 2)2O ，KOH ，加热 (9)饱和NaHSO 3溶液 (10)CH 3C≡CNa ，然后水解 (11)C 6H 5MgBr ，然后加H 2O (12)(C 6H 5)3P ＝CHCH 2CH 3 解：(1) HOOC(CH 2)4COOH(2)(3)(4)(5) 不反应(6)OHCNOH OH SO 3HOHC CH 2CH 3OOH C 6H 52CH 3(7)(10)(11)(8)(9)4．完成下列反应：NHNH2(1) BrCH 2CH 2COCH 3 ( ) ( ) ( )(CH 2OH)2+Mg CH 3CHO醚( ) ( )H 3O +CrO3(2) C 6H 5COCHOHCN( )(3) C 6H 5CHO + CH 3CH 2CH 2CHO ( )(4) HO(CH 2)4CHOHCl( )(5)COCH 3+ HOCH 2CH 2OH TsOH( )2CH 2COCl(6)3( )(7) CH 3CHCH 2CCH 2CHCH 33O3( )(8)OHOC H H +稀( )HCl( )解:5．将下列各组化合物按羰基的亲核加成反应活性排列成序：解：(1) B > D > C > A (2) A > D > C > B6．按与HCN 反应活性大小排列：解： (3) > (2) > (1) > (8) > (7) > (4) > (5) > (6)7．用化学方法区分下列各组化合物：(1) 丙醛、丙酮、正丙醇、异丙醇 (2) 戊醛、2-戊酮、3-戊酮 (3) 环己烯、环己醇、环己酮 解：(1) 与金属钠反应，碘仿反应。
浅析氰氟虫腙杀虫剂的合成
浅析氰氟虫腙杀虫剂的合成摘要：氰氟虫腙24%悬浮剂的中文商品名称为“艾法迪”。
氰氟虫腙对有益生物影响很小，被美国环保署（EPA）认定为减低风险的化合物。
关键词：氰氟虫腙杀虫剂合成氰氟虫腙（Metaflumizone）是德国巴斯夫公司和日本农药公司联合开发的一种全新的化合物，属于缩氨基脲类杀虫剂。
氰氟虫腙的作用机制独特，本身具有杀虫活性，不需要生物激活，与现有的各类杀虫剂无交互抗性。
氰氟虫腙可以有效地防治各地鳞翅目害虫及某些鞘翅目的幼虫、成虫，还可以用于防治蚂蚁、白蚁、蝇类、蝉螂等害虫。
氰氟虫腙24%悬浮剂的中文商品名称为“艾法迪”，英文通用名称：metaflumizone，分子式：，化学结构式如下：由于氰氟虫腙的优异杀虫活性，与“康宽”，“福戈”，“垄歌”同称为杀虫剂的“四大天王”。
氰氟虫腙对有益生物影响很小，被美国环保署（EPA）认定为减低风险的化合物。
1工艺路线1.1氰氟虫腙合成工艺氰氟虫腙的主要合成方法有3种，是由3-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮和三氟甲氧基苯胺经过不同的化学反应制得。
1.1.1方法13-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮与水合肼反应生成中间体腙，然后该中间体与对三氟甲氧基苯基异氰酸酯反应得到氰氟虫腙。
1.1.2方法2对三氟甲氧基苯胺与氯甲酸乙酯缩合反应生成中间体对三氟甲氧基苯氨基甲酸乙酯，然后该中间体与水合肼加成反应制得中间体对三氟甲氧基苯氨基酰肼，对三氟甲氧基苯氨基酰肼与3-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮加成反应得到氰氟虫腙。
1.1.3方法33-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮与肼基甲酸甲酯生成中间体腙衍生物，该腙衍生物与对三氟甲氧基苯胺加成反应得到氰氟虫腙。
1.2中间体3-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮合成工艺路线3-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮是氰氟虫腙合成过程中的重要中间体。
它的主要合成路线有2条：1.2.1合成路线13-三氟甲基苯乙酮与对氯苯腈在一定的反应条件下反应得到3-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮。
精细有机合成习题三
精细有机合成习题三学号 班级一、卤代反应1、芳环上亲电取代卤化时，有哪些重要影响因素？答：1）反应物的结构 环上已有取代基影响反应活性和取代位置2）催化剂 反应试剂一般单质，催化剂用路易斯酸3）原料杂质。
由于使用路易斯酸催化，原料中的水份、某些杂环化合物会影响催化剂的活性，故工业生产中限制芳烃中水含量。
4）反应温度，温度升高，反应速度快，活性提高，但副产物增多。
5）由于该反应表现连串反应特点，随着反应进程增大，副产物增多，在工艺上必须控制卤化深度。
6）工业生产中，反应器类型对反应有影响。
如釜式反应器返混严重，副反应增加，而塔式反应器能够在一定程度上减少返混现象，副反应少。
2、简述由甲苯制备以下卤化合物的合成路线、各步反应的名称和主要反应条件。
解;1)CH 3Cl 2 ,FeCl 3CH 3ClCl , hvKF, DMFCF 3Cl环上亲电取代侧链自由基取代2)CH 3Cl 2, hvCCl 3KF, DMFCF 323CF 3Cl侧链自由基取代亲核氟置换环上亲电取代3)与反应1）类似4）CH 3Cl , FeCl 3CF 3Cl Cl5)CH3CCl 3Cl6)CH 33、写出以邻二氯苯、对二氯苯或苯胺为原料制备2,4-二氯氟苯的合成路线、每步反应的名称、各卤化反应的主要反应条件。
ClClFCl环上亲电取代氟亲核置换反应ClClCl 2 , FeCl 3ClClClFClClKF , DMSO 环上亲电取代氟亲核置换其它卤代烃制备NH 2ClCl224N 2+HSO 4-ClClNH 2ClCl224N 2+HSO 4-ClClCl ClNO 2N 2+HSO 4-Cl( X= Cl,Br,I,F )4、写出由副产2,3-二氯硝基苯制2,3,4-三氟硝基苯的合成路线中各步反应的名称，各卤化反应的主要反应条件。
ClClNO 2ClFNO 2ClFClCl , 200°C H 2SO 4 , HNO 3NO 2ClFClNO 2FFFKF , DMF /氟亲核置换氯自由基取代亲电硝化反应氟亲核置换二、磺化反应1、现需配制1000 kg H 2SO 4质量分数为100%的无水硫酸，试计算需用多少千克98.0%硫酸和多少千克20%发烟硫酸？解：20%发烟硫酸按硫酸百分率计=100% +0.225*20%=104.5% 设需98%硫酸xkg ，则 1000=0.98*x+（1000-x ）*1.045 从而求得x 的量。
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２００４正 第２５卷 ９月
第３期 郑州大学学报（工学版）
Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ） Ｓｅｐ． ２００４
Ｖｏ１．２５ Ｎｏ．３
文章编号：１６７ｔ一６８３３（２００４）０３—００２９—０４ ２一氨基一３一三氟甲基苯甲酸的合成
李 雯 ２，尤启冬 （１．郑州大学化工学院，河南郑州４５０００２；２．中国药科大学药学院，江苏南京２１０００９） 摘 要：２一氨基一３一三氟甲基苯甲酸为一个重要的药物合成中间体，对其合成方法进行了研究．以２ 三氟甲基苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，合成２一氨基的衍生物，然后在浓硫酸中转化为邻位二羰 基衍生物，最后在氢氧化钠水溶液中用双氧水氧化得到２一氨基一３一三氟甲基苯甲酸．以２一三氟甲基 苯胺计，２一氨基一３一三氟甲基苯甲酸的总收率为５３、６％．所得的产物结构经元素分析、红外光谱、核磁 共振谱所证实．该合成方法操作简便，收率较高，该方法所有合成步骤均为水相反应，易于工业化． 关键词：２一氨基一３一三氟甲基苯甲酸；水合氯醛；合成 中图分类号：０ ６２１．３ 文献标识码：Ａ
０ 引言 氟原子与含氟取代基选择性的引入会改变化 合物的理化性质与生理活性，在药物研究中有着 重要的作用．目前，有机氟化物作为医药中间体， 越来越受到广泛的重视．２一氨基一３一三氟甲基 苯甲酸为一个重要的药物合成中间体，用于人体 磷脂酰肌醇激酶抑制剂…、拓扑异构酶工／Ⅱ抑制 剂Ｉ 、抗菌ｌ 。ｊ药物、抗炎Ｉ ｊ药物、血栓素合成酶 抑制剂＿６ Ｊ、抗关节炎＿７ Ｊ药物的合成研究中．我们进 行了２一氨基一３一三氟甲基苯甲酸的合成研究， 得到了一种合成方法操作简便，收率较高的合成 方法，该方法所有合成步骤均为水相反应，易于工 业化操作． １ 合成方法 采用２一三氟甲基苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺 合成２一氨基的衍生物，然后在浓硫酸中转化为 邻位二羰基衍生物，最后用双氧水氧化得到２一 氨基一３一三氟甲基苯甲酸．合成路线如图１所 示．
Ｈ— Ｈ 圈１合成路线 Ｆｉｇ．１ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙ
本合成路线中每一步反应均采用了非常规的 反应，如第一步化合物２的生成，就同时发生了水 合氯醛与邻三氟甲基苯胺的加成反应和水合氯醛 与盐酸羟胺的加成反应，因此对反应机理进行了 推测，用来解释反应的现象，并对优化反应条件提 供依据．推测的反应机理如图２所示．
４ Ｈ ２ 结构确定 ２．１红外光谱解析 红外谱图３中，３ ５１７ ｃｍ～，３ ３７５ ｃｍ 的两个 尖峰为伯胺的特征吸收锋；３ ０００ ｃｍ 附近出现宽 峰，此为芳环上羧基的吸收峰；１ ６１７ ｃｍ 为苯环
收稿日期：２００４—０４—１０；修订日期：２００４—０６—２０ 作者简介：李雯（１９７０一），女，河南省浚县人，郑州大学讲师，中国药科大学博士研究生，主要从事药物合成与开发 方面的研究．
维普资讯 http://www.cqvip.com ３０ 郑州大学学报（工学版） ２００４证 的吸收峰；１ ６７８ ｃｍ一 为羧酸的羰基的吸收峰； １ ５８２ ｃｍ－ｌ，１ ２７９ ｃｍ～，１ ０９８ ｃｍ～，１ ０５８ ｃｍ 为 Ｃ—Ｏ一或一Ｃ—Ｎ一键的吸收峰，７５７ ｃｍ～， ６７９ ｃｍ 为苯环指纹区的吸收峰． ２．２核磁谱解析
厂、 ＋Ｃ１ 一
＇一ＯＨ一一Ｈ 伽
、／Ｈ，
一 ｊ￣ｒ１．ＣＦ３ Ｈ Ｈ ～
图４所示核磁谱图中．８．０７，７．５９，６．６６出现 的３个氢为苯环上的３个氢；氨基与羧基的氢被 溶剂氘代甲醇氘代未出现吸收峰；３．３５，４．８５为氘 代甲醇残留氢的吸收．
Ｆ， 一 一＿Ｍ 套 Ｈ
ｌ／ Ｈ Ｈ
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图２反应机理 Ｆｉｇ．２ Ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ
３ 实验 ３．１测试仪器与试剂 北京泰克仪器有限公司Ｘ７型显微熔点测定 仪；ＮＩＣＯＬＥＴ公司Ｉｍｐａｃｔ４１０型红外吸收光谱仪， ＫＢｒ压片；瑞典ＢＲＵＫＥＲ公司ＤＰＸ一３００型核磁共 振波谱仪，ＣＤ ＯＤ为溶剂，ＴＭＳ为内标． ３．２实验操作 ３．２．１ 化合物２的制备 在ｌ ０００ ｍＬ三口烧瓶中，加入１０ ｍＬ （０．０８ ｔｏｏ１）邻三氟甲基苯胺，然后加入１５．２ ｍＬ （３６．５％，０．１８ ｔｏｏ１）浓盐酸，将７４ ｇ（Ｏ．５２咖１）无水硫 酸钠与１５．９ ｇ（Ｏ．０９６，ｎｏｄ水合氯醛溶于２５０ ＨｌＩＪ水溶 液后加入反应体系，随后，将１８．４ ｇ（Ｏ．２６，ｎｏｄ盐酸羟 胺溶于７０ ｍＥ，水中加入反应体系．逐渐升温至５４ ｃ【＝， 保持１０ ｒａｉｎ后，再升温至１００ ｃ【＝保持５ ｒａｉｎ．搅拌下冷 却后，分出水层，得到红棕色晶体． ３．２．２化合物３的制备 在１００ ｎｌＩＪ烧瓶中加入５ｏ ｎｌＩＪ浓硫酸，分批加入 化合物２，使体系温度低于８ｏ ｃ【＝，然后在８ｏｃ【＝保温 ２０ ｒａｉｎ，冷却，将反应液倾入４００ ｍＬ碎冰中，析出棕 黄色固体１４．６ ｇ，以化合物１计收率为８４．８８％．
一 一 。ｌ 一 一
维普资讯 http://www.cqvip.com 第３期 李 雯等 ２一氨基一３一三氟甲基莽甲舱的合成 ３ｌ ｌＯ０ ９５ ９０ ８５ ８０ ７５ ７０ ６５ ６０ ５５ ５Ｏ ４５ ４０ ３５ ３０ ４ ０００ ３ ０ＯＯ ２ ０００ 波数／ｃｍ
图３ ２一氨基一３：三氟甲基苯甲酸的红外谱图 Ｆ ．３ ｍ ０ｆ ２一ａｎ１ｉＩｌｏ一３一｛￥ｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙ１）一ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ
ＬＷ—Ｙ１ ｌ Ｈ—ＮＭＲ ＡＶ一３ＯＯ Ｍｅ０Ｄ
ｌ ０００ ｌＯＯ
×ｌ ｏｌ ９ ８ ７一 —— ——— —— — 图４ ２一氨基一３一三氟甲基苯甲酸的核磁谱图 ｎｇ·４ Ｎ ｏｆ ２一ａｎ１ｉＩｌｏ一３一｛ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙ！）一ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ
维普资讯 http://www.cqvip.com ３２ 郑州大学学报（工学版） ２００４年 ３．２．３化合物４的制备 在１００ ｍＬ烧瓶中，将化合物３２．０ ｇ （０．００９ ３ ｍｏ１），与４０ ｍＬ ５％ＮａＯＨ（０．０５ ｍｏ１）水溶 液混合后，冷水浴下滴加３０％的Ｈ２０２水溶液，滴 加完毕１０ ｍｉｎ后将反应体系升温至５０℃，１ ｈ后 过滤，滤液用浓硫酸酸化至ｐＨ值为４，析出浅黄色 沉淀，过滤，得到淡黄色固体１．２ ｇ，收率６３．２％， 熔点１４８～１５０℃（文献值ｌ３ Ｊ为１５５～１５６℃）． ＥＳＩ ２０５；元素分析（％）：计算值：Ｃ，５２．６３；Ｈ， ５．３０；实测值：ｃ，５２．７１；Ｈ，５．２９；ｉｎ…ＫＢｒ（ｃｍ ）： １ ６７８，１ ６１７，１ ５８２，１ ２７９，１ ０９８，１ ０５８（见图３）； Ｈ— ＮＭＲ（ＣＤ ＯＤ）６：８．ｏ７（Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５９（Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）， ６．６６（１Ｈ，ｍ．ＡｒＨ）．
４ 结束语 采用以上方法合成２一氨基一３一三氟甲基 苯甲酸，以邻三氟甲基苯胺计收率可达Ｎ５３．６％． 合成该产物仅在参考文献［３］中提到可以采用类 似方法，并未提及合成操作与收率．我们对此方法 进行了研究和优化，得到现在的反应条件．该方法 操作简便，原料易得，所有合成步骤均为水相反 应，易于工业化操作．
参考文献： ［１］ ＣＨＡＮＣＨＡＬ，Ｓ ＫＥＮ Ｄ，ＪＥＮＮＩＦＥＲ Ｔ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕ—
ｍａｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｉｎｏｓｉｔｏｌ ３一ｋｉｎａｓｅ ｄｅｌｔａ ｌ Ｐ ｊ．ＵＳ： ＷＯＯ１８１３４６．２００１—１１—０１． ［２］ ＳＰＩＣＥＲ Ｊ Ａ，ＧＡＭＡＧＥ Ｓ Ａ，ＡＴＷＥＬＬ Ｇ Ｊ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ— ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｆｏｒ ａｃｒｉｄｉｎｅ—ｓｕｂｔｉｔｕｔｅｄ ａｒａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｍｉｘｅｄ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｉ／ＩＩ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｎ—ｌ ２一（ｄｉｍｅｔｈｙ— ｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈ）１］ａｃｒｉｄｉｎｅ一４一ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ｌ Ｊｊ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０（１２）：１９１９～１９２９． ［３］ ＣＡＲＭＥＬＨＮＯ Ｍ Ｌ，ＰＡＧＡＮＩ Ｇ，ＰＲＥＧＮＯＬＡＴＯ Ｍ．Ａｎ— ｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ １，２一ｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｏｌ一３ （２Ｈ）一ｏｎｅｓ ａｎｄ ２，２’一ｄｉｔｈｉｏｂｉｏｓ（ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ）［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９４，２９：７４３～７５１． ［４］ ＯＫＡＣＨＩ Ｒ，ＮＩＩＮＯ Ｈ．ＫＩＴＡＵＲＡ Ｋ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎ— ｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｖ ｏｆ ２，２’一ｄｉｔｈｉｏｂｉｓ（ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）ｄｅｒｉｖａ— ｔｉｖｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｌｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９８５，２８：１７７２～１７７９． ［５］ ＣＬＥＭＥＮＣＥ Ｆ，ＬＥ ＭＡＲＴＲＥＴ Ｏ，ＤＥＬＥＶＡＬＬＥＥ Ｆ．Ｉｎ— ｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅｌＰ Ｊ．ＵＳ：ＵＳ４８４５１９５， ｌ９８９—０７—０４． ［６］ ＷＲＩＧＨＴ Ｗ Ｂ．ＴＯＭＣＵＦＣＩＫ，Ａ Ｓ．Ｎ一［ｏｍｅｇａ（３一 ｐｙｒｉｄｉｎｙ１）ａｌｋｙ１］ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ，ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ｓｙｎ— ｔｈｅｔａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ ａｎｄ／ｏｒ ｅａｒｄｉｏｐｒｅｔｅｅｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ｌ Ｐ ｊ．ＵＳ： Ｕ￥４７４３６１０，１９８８—０５—１０． ［７］ ＣＬＥＭＥＮＣＥ Ｆ，ＬＥ ＭＡＲＴＲＥＴ Ｏ，Ｆ．４一ｈｙｄｒｏｘｙ一３一 ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｅａｒ—ｂｏｘａｍｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉａｒｔｈｒｉｔｉｅ ａｎｄ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９８８，３１（７）：１４５３～６２．
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２一Ａｍｉｎｏ一３一（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙ１）一Ｂｅｎｚｏｉｃ Ａｃｉｄ ＬＩ Ｗｅｎ 一，ＹＯＵ Ｑｉ—ｄｏｎｇ （１．Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ ４５０００２，Ｃｈｉｎａ；２．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９，Ｃｈｉｎａ）