药物化学考研复习资料

第一章麻醉药分类:苯甲酸酯类.酰基苯胺类等局麻药的构效关系(1)亲脂性部分:1苯环的邻对位引入给电子取代基,如氨基.羟基.烷氧基时,由于供电性,与苯环酯羰基形成共扼体系,使羰基的极性增加,局麻作用增强.反之,吸电基则作用减弱.2同时邻位上的基团可增加位阻,延长作用时间,如氯普鲁卡.(2)中间部分2和3该部分是由酯基(2)或其电子等排体和一个次烃基碳链(3)组成的.此部分决定药物稳定性,影响作用持续时间次序如下(3)亲水性部分4第二章催眠镇静药.抗癫痫药和精神神经疾病治疗药分类:巴比妥类.苯并二氮卓类等.2.1巴比妥类催眠镇静药构效关系:5位无取代和5位单取代均无作用(pKa过小);R1或R2为支链或不饱和烃基,作用时间短;若为饱和烃基.芳烃基,作用时间长(代谢有关);R1和R2总碳数为48,若>8作用相反或无作用(logP-脂水分配系数).R3为甲基,作用增强(降低解离度,增加脂溶性);若两个N上均有甲基取代即具有反作用(惊厥).X=O,S ;S取代时脂溶性增加,起效快,作用时间短,X=NH无作用.2.2苯二氮卓类催眠镇静药苯二氮卓类药物的构效关系：4,5位拼合四氢口恶唑环,稳定性增加,作用强,如氯沙唑伦,1,2位拼合三唑环稳定性增加,作用强.如艾司唑伦,1,4－二氮卓环为必须结构苯二氮卓类的稳定性(45位,12位在酸性及胃肠道中的开环反应)2.4抗癫痫药分类:酰脲类(巴比妥类.乙内酰脲类),GABA 类似物2.4.1酰脲类:乙内酰脲的结构改造方法:将乙内酰脲化学结构中的-NH-以其电子等排体-O-或-CH2-取代,分别则得到了口恶唑烷酮类和丁二酰亚胺类2.4.4.GABA类似物机制:GABA为中枢抑制性递质,该类药物具有与GABA的类似结构,可通过抑制GABA氨基转移酶的活性,或为GABA的前药卤加比的体内代谢:体外无活性，体内代谢活性.卤加比为γ-氨基丁酰胺的前药，二苯甲叉基为载体部分，制成前药使药物的亲脂性增加，便于透过血脑屏障在中枢神经发挥作用。

卤加比易水解，在酸或碱性条件下，室温可水解，在肝脏有首过效应，在体内代谢生成γ-氨基丁酰胺和二苯甲酮衍生物SL79-182和PGA等.结构中γ-氨基丁酰胺侧链与二苯亚甲基相连，由于其亲脂性促使药物向脑内转移，后经氧化脱氨基或转氨基代谢，产生SL-75102，继而亚胺键断裂，形成二苯甲酮衍生物，γ-氨基丁酰胺及γ-氨基丁酸，直接作用于GABA 受体产生抗癫痫作用2.5精神神经疾病治疗药分类:吩噻嗪类.噻吨类(硫杂蒽类).丁酰苯类.二苯并二氮草类和苯甲酰胺类等1.吩噻嗪类多巴胺受体阻断剂氯丙嗪构效:R1部分必须由三个成直链的碳原子组成,若为支链,与多巴胺受体B部分立体上不匹配,抗精神病活性明显下降,抗组胺作用增强.顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠,活性高(当侧链与氯取代的苯环同侧时,成为顺式构象非经典抗精神病药:设计NA2.5-HT2双重阻断剂,以得到理想的非经典抗精神病药2.5.3抗抑郁药NA和5-HT相对增多,表现为躁狂;NA和5-HT相对缺乏,表现为抑郁.目前临床应用的抗抑郁药可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂(三环类抗抑郁药).单胺氧化酶抑制剂及5—羟色胺再摄取抑制剂(三环类) 要注意结构改造的方法,如将吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体1,2－亚乙基－CH2－CH2－或电子等排体1,2-亚乙烯基－CH=CH－取代而得二苯并氮杂卓类抗抑郁药氯米帕明第三章解热镇痛药及非甾体抗炎药解热镇痛药及NSAIDs的作用靶点主要是花生四烯酸环氧合酶(COX).通过抑制COX来阻断或减少前列腺素(PG)的合成.另外部分还抑制脂氧化酶,减少白三烯等的合成COX-1促进生理性PGs的合成,调节正常组织细胞的生理活动.如保护消化道粘膜,调节血小板功能.COX-2在炎症细胞中高度表达,使炎症组织中前列腺素合成增加.促使炎症进一步发展分类:乙酰苯胺类(只有解热镇痛作用无抗炎抗风湿作用),水杨酸类,吡唑酮类,芬那酸类,芳基烷酸类,1,2苯并噻嗪类协同前药(mutual prodrug):贝诺酯(乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚)作用特点:保泰松不仅有较好的消炎抗风湿作用,且兼有轻度的排尿酸作用.羟基保泰松是保泰松的体内有效代谢产物,同样具有抗炎抗风湿作用,而毒副作用较小第四章镇痛药混合激动－拮抗剂是发展的方向,即κ受体激动剂及μ受体拮抗剂,他用作镇痛药时一般成瘾性小,如喷他佐辛为κ受体激动剂及μ受体弱拮抗剂(阿片受体)μ受体镇痛活性最强,成瘾性也最强δ受体成瘾性小,镇痛作用也不明显,(该章药物作用特点主要回答有镇痛作用强弱和有无成瘾性.吗啡的性质:具有酸碱两性,3 位弱酸性的酚羟基,17 位碱性N-甲基叔胺纳洛酮的作用特点:阿片μ受体拮抗剂,用于吗啡中毒解救吗啡的构效关系(半合成类镇痛药):叔胺是镇痛活性的关键基团,氮原子引入不同的取代基可使μ受体激动剂转变为拮抗剂.酚羟基被醚化和酰化后,活性及成瘾性均降低.羟基被烃化.酯化.氧化或去除后,活性及成瘾性均增加分类:吗啡烃类.苯并吗喃类.苯基哌啶类.苯基丙胺类/氨基酮类盐酸美沙酮的作用特点:μ受体激动剂,成瘾性较吗啡小,成瘾发生慢.用作戒毒药有效镇痛药的结构要求,或构效关系如下:1.一个碱性中心,在生理pH下,电离成阳离子2.分子中具有一个平坦的芳环3.含有哌啶或类似哌啶的空间结构苯环与之以竖键相连4.烷基链(吗啡C15/C16)凸出于平面第五章心血管系统药物5.1强心药:主要增强心脏收缩力,临床常用药主要有:强心苷类.β－受体激动剂.磷酸二酯酶抑制剂PDEI.钙敏化剂强心苷类抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATP酶(钠泵),并进一步导致细胞内参与激活心脏收缩力的Ca2+增加8.2 作用于离子通道药物当前作用于离子通道的心血管药物主要有钙离子通道阻滞剂.钠离子通道阻滞剂.钾离子通道阻滞剂.钾离子通道开放剂8.2.1 钙通道阻滞剂/钙拮抗剂钙拮抗剂的作用与临床应用:抗心绞痛抗心率失常抗高血压钙拮抗剂的结构类型:二氢吡啶类.芳烷基胺类.苯并硫氮杂卓类.二苯基哌嗪类构效:1,4-二氢吡啶环是活性必须结构.2,6位取代基应为低级烷烃.3,5位羧酸酯基取代活性最好,且两个酯基不同者冠脉扩张或降压作用优于相同者.3,5位若为其他吸电基取代,可由拮抗作用转为激动作用稳定性:硝基地平:对光不稳定，可被光催化吡啶环脱氧化芳构化，硝基转为亚硝基钠通道阻滞剂抗心律失常利多卡因的两个药理左右:酰胺类的局麻药和抗心律时常8.2.3钾通道阻滞剂钾通道作为Ⅲ类抗心律失常药8.2.4钾通道开放剂钾通道开放剂临床用于治疗高血压等8.3作用于肾上腺素能神经系统的药物主要有Mg2+-ATP酶抑制剂(胺泵抑制剂).作用于α受体药物.β受体拮抗剂8.3.1Mg2+-ATP酶抑制剂作用特点:该类药物多具有降压作用缓慢.温和而持久的特点稳定性:在光和热的影响下,利舍平的3β-H能发生差向异构化为无效的3-异利舍平.在光和氧作用下易氧化变质,先生成3,4-二去氢利舍平(黄绿色荧光),再生成3,4,5,6-四去氢利舍平(蓝色荧光).碱性条件下的水解8.3.2作用于肾上腺素能受体的药物:主要有α2 受体激动剂.α1 受体阻滞剂和β受体阻滞剂.常用的β受体阻滞剂按作用的选择性分类分为三种:非选择性β受体阻滞剂.选择性β1 受体阻滞剂.非典型β受体阻滞剂8.4影响肾素－血管紧张素－醛固酮系统的药物8.4.2血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)此类药物有三类:含硫基类.含二羧基类.含磷酰基类ACE抑制剂作用特点:此类药物中的巯基常会引起味觉障碍和皮疹的副反应,但减少剂量或停药后该副反应可消失ACE抑制剂的构效关系:(1)ACEI分子中有三个基团与ACE的结合点相结合:与ACE的锌离子结合的基团,如巯基.羧基.次磷酰基,与ACE的正电荷以离子键结合的阴离子部分,即末端氨基酸部分的羧基,与ACE的供氢部位以氢键结合的基团,即酰胺部分的羰基8.4.3血管紧张素Ⅱ受体(A T)拮抗剂(A T1受体拮抗剂)8.5NO供体药物临床常用NO供体药物主要有硝酸酯类和非硝酸酯类.血管内皮舒张因子NO 8.6调节血脂药8.6.1HMG-CoA 还原酶抑制剂(他汀类)他汀类药物抑制了该酶的活性,从实质上降低了内源性胆固醇的水平,能显著降低LDL(低密度脂蛋白)中胆固醇水平,并能提高血浆中高密度脂蛋白(HDL)的水平,使胆固醇的结合形式从有害到无害.具有降血脂作用,副作用较少他汀类的活性形式:酯键水解.内酯环打开，从无活性变成有活性的开环羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂的构效关系:3,5－二羟戊酸(I部分)是抑制HMG-CoA 还原酶的活性必须基团8.6.2 苯氧乙酸类苯氧乙酸类降血脂药的构效关系:羧基为降脂活性必须基团,若为酯或酰胺衍生物活性不变,羧酸α碳上有两个甲基取代,或插入苯氧基可增强降脂活性.中间连接链部分n的数目为0至3均有较好的降脂作用.若氧原子被硫原子取代,可以增强降血脂活性第六章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药第一节组胺H1受体拮抗剂：经典型绝大部分有中枢副作用(镇静.防晕动.止吐)分类:乙二胺类.氨烷基醚类.丙胺类.三环类西替利嗪作用特点:引入亲水性羧甲氧烷基.不易通过血脑屏障(BBB),镇静性大大减少盐酸苯海拉明作用特点:中枢抑制作用显著.还用于晕动及妊娠呕吐阿伐斯汀作用特点:引入亲水的丙烯酸,中枢副作用较小阿司咪唑作用特点:非镇静H1受体拮抗剂(低BBB渗透率)H1受体拮抗剂构效:1.Ar1可以是苯环,杂环或取代杂环,Ar2是另一个芳基或芳甲基，Ar1和Ar2之间可环合成为三环类化合物。

2.X可以是sp2或sp3杂化的碳原子，也可以是N原子或O原子。

3.n=2~3，一般为2，保持芳环与叔氮之间的距离在50~60nm。

4.叔胺部分主要为二甲基或四氢吡咯等环系结构第二节组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药：抗溃疡药物配合抗微生物药物使用――幽门螺杆菌分类:含柔性连接链类.二元芳环或芳杂环类第四节质子泵抑制剂,作用靶点:H+/K+-ATP酶第七章抗生素分类:1β-内酰胺类;2,四环素类;3,氨基糖苷类;4.大环内酯类;5,氯霉素类,β-内酰胺类抗生素分为青霉素类.头孢菌素类.非经典的β-内酰胺类11.1.3 青霉素类结构:青霉素类抗生素的命名规则内源性过敏原:来自生产.贮存.使用中β－内酰胺环开环自身聚合产生的高分子聚合物.阿莫西林及含有氨基侧链的半合成β－内酰胺抗生素,由于侧链游离氨基具有亲核性,易聚合,阿莫西林聚合速度快,原因是侧链酚羟基对聚合反应有催化作用结构特征:耐酸青霉素(吸电子基团)耐酶青霉素(位阻基团)广谱青霉素(极性基团)青霉素的构效关系:6位碳原子上的氢用甲基或甲氧基取代,将导致活性降低,基团体积较大时,则活性消失.但甲氧基的取代可增加药物对β－内酰胺酶的抵抗能力.2 位羧基是活性必需基团,若将其转化成硫代羧酸或酰胺,活性不变,但羧基被还原为醇时,失去活性.对其羧基可利用前药原理进行结构修饰,如酯化可增加口服吸收和提高生物利用度.6 位氨基的侧链可用不同的杂环进行取代,其活性可以得到增强.当侧链的取代基含有极性基团,可扩大抗菌谱,增强其活性.引入吸电子基团能提高药物对酸的稳定性,引入位阻基团能增加药物对β－内酰胺酶的抵抗能力11.1.3 头孢菌素类结构改造和基本结构:7 位酰胺侧链的取代基是抗菌谱的决定基团,可扩大抗菌谱并提高抗菌活性,7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性,S原子可影响抗菌效力,将其改为碳或氧可提高抗菌活性,3位取代基即可提高抗菌活性,又能影响药物代谢动力学的性质第一代头孢菌素作用特点:虽耐青霉素酰化酶,但不耐ß-内酰胺酶,对G-的β－内酰胺酶的抵抗力较弱,因此对G-易产生耐药性.第三代头孢菌素作用特点:顺式体的侧链部分与ß-内酰胺环接近,因此具有对多数ß-内酰胺酶高度稳定性11.1.4.1β-内酰胺酶抑制剂细菌产生的β－内酰胺酶使某些抗生素还未到达细菌作用部位即被酶水解失活,这是耐药的主要机制11.2 四环素类抗生素作用特点:四环素类抗生素为广谱抗生素,用于各种G+,G-引起的感染,耐药严重,毒副作用比较多,引起小儿四环素牙和骨骼生长抑制稳定性:在酸性条件下,四环素类抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应;在pH2-6下,C-4二甲胺基很易发生可逆的差向异构化;碱性条件下,由于OH-的作用,C-6上的羟基形成氧负离子,向C-11发生分子内亲核进攻,经电子转移,C环破裂,生成无活性的具有内酯结构的异构体(isotetracycline)11.3 氨基糖苷类抗生素,常用的有链霉素.卡那霉素.庆大霉素该类药物作用特点:该类抗生素对肾脏毒性大;引起不可逆耳聋,尤其对儿童毒性大11.4 大环内酯类抗生素这类药物主要有红霉素.麦迪霉素.螺旋霉素结构改造:为增加红霉素对胃酸的稳定性,提高口服生物利用度,由于酸性条件下主要是C-9羰基和C-6羟基脱水环合,因此考虑将C-9羰基和C-6羟基进行保护.罗红霉素是红霉素C-9肟衍生物,罗红霉素对胃酸有较好的稳定性11.5 氯霉素及其衍生物作用特点:临床上主要用于治疗伤寒.副伤寒和斑疹伤寒等,对其他感染如尿道感染等也有疗效.长期和多次应用可损害骨髓的造血功能第八章合成抗菌药分类:磺胺类.喹诺酮类8.1.磺胺类和抗菌增效剂作用特点:磺胺醋酰钠,水溶性制剂,用于眼科感染疾病的治疗.磺胺嘧啶,强抗菌作用,易渗入脑脊液,是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药结构:SMZ.SD.磺胺醋酰钠构效关系:对氨基苯磺酰胺为活性必需基团,邻.间位无效苯环若被其他芳环或芳杂环取代,或在苯环上引入其他基团,抑菌活性降低或丧失N4上一般无取代基,若有,则必须在体内易转化为游离氨基才有效,如RCONH－,R－N＝N－,－NO2等N1上为单取代,大多为吸电基,可使活性加强,如酰基.芳杂环.N1,N1-双取代一般丧失活性8.2.喹诺酮类抗菌药的构效关系:3位COOH和4位C=O是活性必须基团,与DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合,不可缺少.6位:引入氟原子,与DNA旋转酶结合力增大,对细菌细胞壁的穿透力增大7位取代活性增强(以取代或无取代的哌嗪.吡咯.吡咯烷基等五六原杂环较好第九章抗肿瘤药第一节直接作用于DNA的抗肿瘤药分类:烷化剂类.铂配合物类(顺铂).博来霉素.作用于DNA 拓扑异构酶的药物(喜树碱)一.烷化剂类:载体部分:改善药物在体内的吸收,分布和稳定性,提高选择性和抗肿瘤活性,降低毒性；烷化基部分:抗肿瘤活性的功能基1.氮芥类:基本结构:烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基,载体部分改善药物在体内的吸收.分布和稳定性,提高选择性和抗肿瘤活性,降低毒性.当R 为脂肪烃时,推电子作用,为强烷化剂,选择性差当R为芳烃时,拉电子作用,选择性增加,毒性降低第二节干扰DNA合成的抗肿瘤药－抗代谢类分类:嘧啶.嘌呤.叶酸拮抗物结构:5-氟尿嘧啶嘌呤拮抗物一般是模仿鸟嘌呤和腺嘌呤的代谢物次黄嘌呤。