第5章氯霉素生产工艺
发酵工程-第九章-抗生素
PG
Pka 2.7
RCONH
6
4
5S
CH3
HH
7
O
N1
3 CH3
2
COOH
H
2S，5R，6R
临床用其钠盐、钾盐或普鲁卡因盐，增强水溶性。 粉针剂，有效期2年 临床用粉针剂，现用现配
不稳定性
β –内酰胺环是青霉素中最 不稳定的部分，原因是
1、四元环和五元环稠合， 环的张力大
2、两个环不在同一平面， 青霉素结构中β-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电 子不能共轭， 易受到亲核 性或亲电性试剂的进攻， 使β-内酰胺环破裂。
(二）一般生产流程
抗生素发酵阶段一般主要包括：孢子制备、种子 制备和发酵，这是进行微生物逐步扩大培养过 程。
1、孢子制备 目的是将沙土管保存的菌种进行 培养，以制备大量孢子供下一步种子制备之用， 一般于试管、扁瓶或摇瓶内进行。
2、种子制备 目的是使有限数量的孢子发芽繁 殖，获得足够菌丝体以供发酵之用。在种子罐 内进行。通过种子制备，可以缩短发酵罐内菌 丝体繁殖生长的时间，增加抗生素合成的时间。 一般通过种子罐1-3次，再移种到发酵罐中－内酰胺类抗生素 （二）四环类抗生素
（三）氨基糖苷类抗生素 （四）大环内酯类抗生素 （五）多烯大环类抗生素 （六）多肽类抗生素 （七）蒽环类抗生素 （八）其他类
四、根据作用机制
（一）抑制细胞壁合成 （二）影响细胞膜功能 （三）抑制和干扰蛋白质合成 （四）抑制核酸合成 （五）抑制细菌生物能作用
OH
H+ or HgCl2
-CO2
NH O
Penilloaldehyde
CHO
O
NH S H
第五章 发酵工程
• 2，灭菌与消毒的区别
• 灭菌：用物理或化学方法杀死或除去环 境中所有微生物，包括营养细胞、细菌 芽孢和孢子
• 消毒：用物理或化学方法杀死物料、容 器、器皿内外的病源微生物。
• • • •
• • • •
二、培养基灭菌的目的 1，在发酵过程中夹杂其它杂菌造成的后果： • 生产菌和杂菌同时生长，生产菌丧失生产能力； • 在连续发酵过程中，杂菌的生长速度有时会比生 产菌生长得更快，结果使发酵罐中以杂菌为主； • 杂菌及其产生的物质，使提取精制发生困难 • 杂菌会降解目的产物； • 杂菌会污染最终产品，杂菌会污染最终产品； • 发酵时如污染噬菌体，可使生产菌发生溶菌现象
●
2）温度可能会影响终产物的质量
例如： 苏云金杆菌的发酵，一般在30-31℃进行，这样形成的晶体 毒力强。若发酵温度提高到37℃以上，虽然菌体生长繁殖较快， 最终含菌数也较高，但生物毒力较低，直接影响产品的质量。
3）温度还可能影响生物合成的方向
例如： 四环素发酵中金色链霉菌同时能产生金霉素。在低于30℃下， 该菌合成金霉素能力较强；温度提高，合成四环素的比例提高； 在温度达到35℃时，则只产生四环素，金霉素的合成停止
发酵过程泡沫控制的方法
• 物理消沫法 • • 化学消沫法
消泡剂选择的原则：
① 对发酵过程无毒，对人、畜无害，不影响生物合成。
② 消泡作用迅速，效果高和持久性能好。
③ 能耐高压蒸汽灭菌而不变性，在灭菌温度下对设备无腐蚀 性或不形成腐蚀性产物。 ④ 不影响以后的提炼过程。 ⑤ 不干扰分析系统，如溶解氧、pH测定仪的探头。
• 第一阶段：发酵原料的预处理
• 第二阶段：发酵过程的准备
• 第三阶段：发酵过程
• 第四阶段：产品的分离与纯化
紫杉醇生产工艺PPT课件
第8页/共38页
红豆杉与紫杉醇-原料来源问题
1)天然提取工艺路线
第9页/共38页
紫杉醇生产工艺
2)生物工程方法生产紫杉醇
Phyton克服细胞培养过程的各种 技术障碍，突破细胞培养生产紫杉 醇技术，生产过程得到FDA认证；
2002 年 7 月 10 日 --Phyton, Inc. 与 Bristol-Myers Squibb 签署 长期合作协议用细胞培养生产紫杉 醇；
紫杉醇生产工艺
工艺质控
6、对接四元环的制备
• 投料比：四元环:苯甲酰氯:三乙胺为 2:1 :2。 室温下反应8~12 h。
• 必须不断除去反应中生成的HCl，以防止其与 亚氨基生成盐，加入了三乙胺来中和生成的 HCl。
• 必须要保证整个反应体系的单一性，不可混入 其它的能被DMAP催化的活性物质。
第19页/共38页
紫杉醇合成——对接反应
TESO
Ph
AcO
O OTES
HO
N Ph O
HO OO
O O
O
Oபைடு நூலகம்
Ph
CH3
• 选择碱； • 碱的用量：核:侧链:碱； • 严格无水无氧； • 反应温度：－40℃。
第20页/共38页
立体构型控制
O HO
O
A cO O OTES
O
Ph S R
O PG
O
OH
O
• 投料配比及反应时间有很大的影响：巴卡亭III
与三乙基氯硅烷为1:20，24 h以内无产物。投
料比为1:30，24 h，得到产物，但仍有大部分
巴卡亭III未反应。投料配比为1:40，反应时间
60 h，巴卡亭III完全转化为产物7-三乙基硅巴
药物合成反应(全)
❖ 化学药物的合成方法分类？
➢ 全合成:由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药 物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。
➢ 半合成:对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结 构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。
水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成
➢ 水杨酸类解热镇痛药 ➢ 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 ➢ 作用较阿司匹林强，副作用小 ➢ 化学名为邻羟基苯甲酰苯胺 ➢ 化学结构式为：
CH3 + Na2Cr2O7 + H2SO4
NO2 COOH
+ C2H5OH H2SO4
NO2
COOC2H5
+ Fe + H2O
NO2
COOH
+ Na2SO4 + Cr2(SO4)3 + H2O
NO2 COOC2H5
+ H2O
NO2
COOC2H5
+ Fe3O4
NH2
巴比妥（Barbital）的合成
F HN N
O COOH
N C2H5
合成路线 1 如下
Cl
HNO3 , H2SO4 Cl
KF , DMSO Cl
Cl
Cl
NO2
F
O
F
EMME F
COOC2H5 C2H5Br
Cl
NH2
Cl
N
H
F NaOH
Cl
O COOH HN NH
N
HN
C2H5
NO2 Fe , HCl
O
F
COOC2H5
Cl
N
C2H5
O
《有机化学》第5章 旋光异构
22
第四节 含两个手性碳原子化合物的对映异构
一、含两个不同手性碳原子的化合物 这类化合物中两个手性碳原子所连的四个基团不完全相同。例如：
1. 对映异构体的数目
乳酸含有一个手性碳原子，有一对对映体。一般地说，分子中含手性碳原
子的数目越多，旋光异构体也越多。如分子中含有两个不相同的手性碳原子时 ，与它们相连的原子或基团，可有四种不同的空间排列形式，即存在四个旋光 异构体。例如，三羟基丁醛（赤藓糖）是一种含有四个碳原子的糖类，分子中 有两个不相同的手性碳原子。
第五章 旋光异构
【知识目标】
⒈ 熟悉立体（光学）异构、对称因素、手性碳原子、对映体、内（外） 消旋体等基本概念；
⒉ 了解物质产生旋光性的原因，对映异构与分子结构的关系； ⒊ 掌握构型的表示方法（D、L和R、S标记法）；掌握书写费歇尔投影 式的方法。
【能力目标】
⒈ 能利用投影法和透视式表示分子构型； ⒉ 能利用R－S构型标记法标记化合物构型； ⒊ 能分析不同构型的同一化合物的性质区别。
许多旋光物质是从自然界生物体内分离出来的，但由合成方法得到的旋光物质， 通常多是外消旋体。而具有光学活性的药物，常常只有一种旋光异构体有显著疗效， 如氯霉素有四个旋光异构体，但只有左旋氯霉素（1R，2R）具有抗菌作用，其它对 映体无作用。因此，需要进行外消旋体的拆分。外消旋体拆分的方法有多种，如化学 拆分法、诱导结晶法、生化拆分法等。
个平面，通过正六边形对角与分子平面垂直的三个平面，另一个是六个 碳原子六个氢原子所在的分子平面。
图5－12 苯分子和顺－1,3－二甲基环丁烷分子的对称面
顺1,3－二甲基环丁烷有两个对称面，即通过四边形对角与四边形 平面垂直的两个平面。
2023/6/13
药物合成反应(全)
O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 ➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 ➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 ➢ 化学结构式为：
H2N
化学选择性 化学选择性
区域选择性
化学选择性
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关， 在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广 泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些 晚期肿瘤也有明显疗效。
Br2 CH3 COOH
P
O BrCH2 C-Br
X
溴乙酰溴
Br2 PCl3
BrCH2COOH
NH3 NH2-CH2COOH
第三节 醇、醚的卤素置换反应
一、醇的卤素置换反应
1 与HX反应 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔﹥仲﹥伯
2 与氯化亚砜、氯化砜的反应
S O2Cl
o C2O H H P y
o C2C H l
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
COCH2Br(CH2)6N4
C2H5OH HCl , H2O O2N
(CH3CO)2O COCH2NH2 . HCl CH3COONa O2N
精细化工生产技术-第五章 生物精细化学品1
第五章生物精细化工产品第一节生物化学工程基本知识生物化工产品的发展：第一代生物化工产品：酿酒、制醋、面团发酵是人类最早掌握的生物技术。
从19世纪80年代起到20世纪30年代末为止，不少发酵产品，如乳酸、面包酵母、乙醇、甘油、丙酮、正丁醇、柠檬酸等相继投入生产。
第二代生物化工产品：在20世纪40年代随着抗生素工业的兴起而出现的，青霉素、链霉素、氯霉素先后投产。
第三代生物化工产品：1974年以后，，生物学取得了以重组DNA（脱氧核糖核酸）技术和细胞融合技术为代表的一系列新的成就，如用DNA重组体菌种生产的胰岛素、干扰素、疫苗以及用杂交瘤技术生产的单克隆抗体等。
基本知识准备：一、生物化学工程的定义及特点生物反应过程是利用生物催化剂，即游离或固定化的活细胞或酶从事生物化工产品的生产过程。
发酵过程--当采用活细胞催化剂(主要是整体的微生物细胞)。
酶反应过程--利用从细胞中提取得到的酶为催化剂。
生物反应过程包括4个组成部分：（1）原料预处理即底物或培养基的制备过程，包括原料的物理、化学加工和灭菌过程。
（2）生物催化剂的制备生物催化剂是指游离或固定化的活细胞或酶，微生物是最常用的活细胞催化剂，酶催化剂则是从细胞中提取出来的，只在经济合理时才被应用。
不同菌株和不同酶的催化专一性、活力及稳定性有很大差异，因此有关菌种分离、筛选、选育是不可缺少的。
（3）生物反应的主体设备即生物反应器，凡反应中采用整体微生物细胞时，反应器则称发酵罐；凡采用酶催化剂时，则称为酶反应器。
（4）生物化工产品的分离和精制这一部分常称下游加工，是生化分离工程的主要内容。
特点：A：由于采用生物催化剂，可在常温常压下进行反应，但生物催化剂易于失活，易受环境影响和污染，一般采用分批操作；B：可采用再生性的生物资源为原料，且来源丰富，价格低廉，过程中产生的废料危害性较小，但往往形成原料成分不易控制，对生产控制和产品质量带来影响；C：生产设备较为简单，能量消耗较少，但由于反应液的底物和产物浓度不能太高，造成反应器体积很大；D：酶反应的专一性强、转化率高，但成本较高；发酵过程应用面广、成本较低，但反应机理复杂，难以控制，产物中常含有杂质，给提取带来困难。
制药工艺学国家精品课习题
10-12 发酵过程中温度和搅拌有何影响，如何控制？ 10-13 发酵过程中 pH 和溶氧有何影响，控制策略有哪些？为什么？ 10-14 分析发酵中泡沫形成的原因及其对发酵的影响，提出消沫措施和方式。 10-15 微生物发酵制药的基本过程是什么?各阶段的主要任务是什么？ 10-16 如何确定发酵终点？如何实现发酵过程的最优化控制？
第八章 8-1 路线 1 与路线 2 有哪些不同？ 8-2 在制备氢化可的松过程中，哪些步骤采用化学合成，哪些为生物法？ 8-3 制备氢化可的松哪步采用 Oppenauer 氧化反应，其机理是什么？ 8-4 制备 17α-羟基黄体酮时，氢解除溴为什么要加入吡啶？ 8-5 制备氢化可的松中可能产生的“三废”是什么？
第二章 2-1 工艺路线设计有几种方法，各有何特点？如何应用？ 2-2 工艺路线评价的标准是什么？为什么？ 2-3 如何进行工艺路线的选择？
第三章 3-1 化学合成药物工艺研究的的主要内容是什么？ 3-2 分析影响反应的各种条件与工艺之间的关系是什么？ 哪些反应条件需要进行极限试 验？为什么？ 3-3 合成工序的确定一般在哪个阶段？对于整个生产过程具有什么重要意义？ 3-4 单分子反应、双分子反应、一级反应、二级反应之间的关系？ 3-5 比较重结晶的溶剂要求与普通反应溶剂的异同点？ 3-6 化学反应中不符合 Van’tHoff 经验规则具有哪些情况？ 3-7 冠醚类属于哪种催化剂，其最适合哪类反应？除此以外，还有哪些催化剂也具有类似的
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第五章 氯霉素的生产工艺5.1 概述氯霉素（Chloramphenicol ）的化学名称为D -苏式-(-)-N -[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D -threo-(-)-N -[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide 。
O 2O ClCl氯霉素本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
熔点149℃~153℃。
本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
比旋度[α]25D +18.5~+21.5°(无水乙醇)。
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。
本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。
新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。
用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。
氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas ）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。
1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。
由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。
氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。
这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D -苏型（1R ,2R 型）和L -苏型（1S ,2S 型）；另一对为D -赤型（1R ,2S 型）和L -赤型（1S ,2R 型）。
未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin ），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。
药典收载的本品为D -苏型，其它三种立体异构体均无疗效。
CH 2OH H HONHCOCHCl 2H 2CH 2OHOH H HCl 2HCOCHN 2CH 2OHOHH NHCOCHCl 2H 2CH 2OHHHO HCl 2HCOCHN 2D-苏型（1R,2R 型）L-苏型（1S,2S 型）D-赤型（1R,2S 型）L-赤型（1S,2R 型）目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。
我国在1951年开始对氯霉素进行合成研究，建成生产合霉素的车间。
20世纪60年代开始生产氯霉素。
在几十年的生产实践中，科技工作者对其合成路线，生产工艺及副产物综合利用等方面作了大量的研究工作，使生产技术水平有了大幅度提高。
已经成为化学工艺学研究典范。
5.2 合成路线及其选择从氯霉素的化学结构看，它的基本骨架是苯基丙烷，功能基除苯环上的硝基外，C-1及C-3上各有一个羟基，C-2上有一个二氯乙酰胺基。
基本骨架的构成主要有下面两种：C C C C CCC C CC-1上的羟基可由羰基还原得到，或采用双键加成的方法在C-1上引入羟基，同时于C-2加进卤原子（即一次引入两个功能基）。
C-2上的二氯乙酰胺基可由氨基的二氯乙酰化制得，而氨基可由卤原子经胺化转化而得。
C-3上的伯醇基可由酯基还原，或由C-2上具有活泼氢的化合物通过甲醛的加成而形成。
苯环上的硝基可用混酸硝化引入，但还应考虑何时引入的问题，因为混酸中硝酸具有氧化性质，若在羟基，氨基形成后引入硝基，则须将它们保护起来；如不保护，则必须在0~5℃甚至-20℃的低温下进行硝化反应。
具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。
因为氯霉素有两个手性碳原子，若合成方法不当，可能产生等量的4个立体异构体。
因此，从上述原料出发增加2个或1个碳原子构成基本骨架和引入所需官能团时，都必须考虑立体构型问题。
首先要选择合适的方法，使产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分先后顺序和拆分方法进行研究。
采用不对称合成的方法立体定向地合成所需的单一光学异构体是今后研究的方向。
要解决氯霉素立体构型问题，应注意以下几点：(1) 采用刚性结构的原料或中间体具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体。
如使用反式-溴代苯乙烯或反式桂皮醇为原料合成氯霉素时，产物为符合要求的苏型。
(2) 利用空间位阻效应如甘氨酸与1分子对硝基苯甲醛反应生成Schiff碱，后者再进行反应时，由于立体位阻的影响，产物主要是苏型异构体。
(3) 使用具有立体选择性的试剂应用异丙醇铝为还原剂使氯霉素中间体羰基还原时，生成物中苏型异构体占优势；用钠硼氢还原时，则无立体选择性。
下面分别按照上述2种基本骨架的组合方式，讨论氯霉素的合成路线。
5.2.1 以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线5.2.1.1 以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线1. 对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合的产物不仅具备了氯霉素的苯甲基结构基本骨架，而且苯环上的硝基，C-1上的羟基，C-2上的氨基也都具备。
至于C-3上的羟基，可通过羧酸酯的还原得到。
合成路线如下：O2NH2NCH2COOHO2N COOHH NOHHCH NO2HCl2O2N COOHH NH2OHH.HCl O2NCOOCH3H NH2OHH.HCl3(D,L)O2N COOCH3H NH2OHH.HCl(D)Ca(BH) O2N CH2OHH NH2OHHCl CHCOOCHO2N CH2OHH NHCOCHCl2OHH这条路线的特点是在第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合时，不仅形成了基本骨架，同时引入了C-1与C-2上所需的羟基和氨基，而且利用一分子对硝基苯甲醛与氨基生成Schiff 碱的空间位阻效应，使另一分子对硝基苯甲醛的羰基与缩合物的次甲基进行加成时形成的2个手性中心几乎全是苏型结构，经D-酒石酸拆分得到单一异构体。
这条路线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备少。
我国曾经用过此法生产，由于合成方法中存在的实际问题，现在已经不再使用该方法。
此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体,另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。
2. 对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线对硝基苯甲醛与乙醛进行羟醛缩合得到对硝基肉桂醛后，采用还原剂将醛还原成醇．然后从反式对硝基肉桂醇出发经加成、环氧化、L-酒石酸铵拆分等步骤而得氯霉素。
O2NH2OHHBr22O2NHOHBrCH2OHH(D,L)KOHCH3OHO2NHO HCH2OH(D,L)4 O2N CH2OHH NH2OHH(D)Cl CHCOOCHO2N CH2OHH NHCOCHCl2OHH本路线的特点是使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体，经溴水加成一次引入2个功能基，由于加成反应的机理所决定，得到的最终产物为符合要求的苏型。
这条路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。
5.2.1.2以苯甲醛为起始原料的合成路线苯甲醛与乙醛反应后再经还原得到肉桂醇，然后经下列过程制得氯霉素。
CH2 HH22CH2OHHHOHBr丙酮OOH3C CH3Br3OOH3C CH3NH 2COOH HO1.2.Cl2CHCOOCH3OOH3C CH3NHCOCHCl2O2N CH2ONOH NHCOCHCl2ONO23OClCl这条路线的特点是最后引入硝基．这是由于缩酮化物分子中酮基空间掩蔽效应的影响，使硝基利于进入对位，故硝化反应的产物中对位体的收率高达88％，但硝化反应需在低温进行，因而需要制冷设备，这是其缺点。
5.2.2以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线5.2.2.1以乙苯为原料的合成路线1. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线Long和Troutman于1949年发表经关键中间体对硝基苯乙酮合成氯霉素方法，但所产用合成对硝基苯乙酮的合成路线却难以在工业上实现。
使用的方法为以对硝基苯甲酰氯在乙基醇镁的存在下与丙二酸二乙酯作用，然后用硫酸处理生成物而得到对硝基苯乙酮。
而对硝基苯甲酰氯则需以对硝基甲苯为原料，经氧化和氯化二步反应得到。
我国科学家设计了以乙苯为原料经硝化氧化合成对硝基苯乙酮的方法，成功地解决了这个关键中间体的生产问题，并对这条氯霉素合成路线整个工艺进行了系统的研究，为我国氯霉素生产奠定了基础。
CH CH 3O 2NCH 32NOHNO324O 2V O对硝基苯乙酮经溴代后可得溴代对硝基苯乙酮。
然后与乌洛托品反应，将溴原子转化为伯胺盐酸盐，进行乙酰化，再与甲醛进行羟醛缩合，增加1个碳原子并引入了C-3的羟基。
此时产生第一个手性中心，得到一对对映异构体。
将羰基采用异丙醇铝-异丙醇进行还原又生成第二个手性中心。
由于采用特定的还原剂和加之充分利用反应物的化学特定因素，使此还原反应成为具有高度立体选择性的还原，产物为占优势的一对苏型对映体，而赤型的异构体很少。
光学拆分后得到所需构型的单旋体“氨基醇”，最后经二氯乙酰化反应引入二氯乙酰基而得到氯霉素。
O 2NCH 3O Br 2O 2NCH 2BrO 264O 2NCH 2NH 2.HClO(CH 3COO)2CH 3OONaO 2NCH 2NHCOCH 3OCHCH 2OHNHCOCH 3323232NHN HOHCH 2OH H CH 3O+H 2OO 2NNH 2HOHCH 2OH HO 22OH1R,2R223O2 这条路线的优点是起始原料廉价易得，各步反应收率较高，技术条件要求不高，在化学合成上巧妙利用了前手性元素和还原剂的特点，进行手性合成。
缺点是合成步骤较多，产生大量的中间体和副产物，如无妥善的综合利用途径，必将增加生产负担和巨大的环境污染，对操作者和生产厂家而言，无法回避的就是解决劳动保护和“三废”治理的问题。
2. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线此条路线是将对硝基乙苯经亚硝化生成对硝基苯乙酮肟，然后经Neber 转位，得对硝基-α-氨基苯乙酮，代替了上述路线的氧化溴化Delépine 三步反应。
其余步骤与上述路线相同。
O 2NCH 3O O 2NCH 3NOH CH 2CH 2ONONaOH3O S O O 1.NaOH/CH CH OH 2.HCl/H 2OO 2NCH 2NH 2.HClO本法优点是硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。
但其缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用仍较困难。
故与上述路线相比并没有显示多少优越性。
5.2.2.2以苯乙烯为起始原料的合成路线1. 从苯乙烯出发经α-羟基对硝基苯乙胺的合成路线在氢氧化钠的甲醇溶液中，苯乙烯与氯气反应生成氯代甲醚化物，经硝化反应后，再用氨处理得到α-羟基对硝基苯乙胺，再经乙酰化、以重铬酸钠氧化，得到乙酰胺基对硝基苯乙酮。