肿瘤的转移机制综述
肿瘤转移的分子机制
陈露12级七临9班12170918
指导老师：马长艳
【摘要】恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，为新世纪人类的第一杀手。转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，了解恶性肿瘤侵袭、转移发生机制，寻找相应阻断途径对遏制恶性肿瘤发展有重要作用。本文就恶性肿瘤细胞侵袭与转移机制的研究进展作一综述。
【关键词】恶性肿瘤、侵袭、转移机制
众所周知，转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因，大约90%的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移[1]。肿瘤的转移过程包括从肿瘤的原发部位脱离，进入周围的基质，进入循环或淋巴系统，粘附在内皮细胞壁并向血管外迁移及在远处侵润，血管增生，形成新的转移灶等。从上个世纪Stephen Paget提出肿瘤转移的种子-土壤学说到现在，人类对于肿瘤转移机制的研究已有一百多年历史。随着各种理论的不断完善，人们对于肿瘤转移这一极为复杂的病理过程有了更进一步的认识。肿瘤的转移主要与以下几个因素有关。
1. 遗传异质性
实验证实，肿瘤细胞的同一转移性克隆中可以分离出不同恶性潜能的亚克隆，而高转移性克隆出现遗传学突变的频率要远远高于非转移性克隆，提示肿瘤转移是一个主动的过程，与基因组的不稳定性具有早期联系[2]。临床上与肿瘤转移相关的基因分为肿瘤转移促进基因及肿瘤转移抑制基因，如matal、H-ras、nm23、mts-1、WDNM、PGM21等，它们通过参与信号传导，诱导转移表型，
调节细胞因子表达来诱导、促进、抑制肿瘤转移，如Varambally等[3]研究发现EZH2在前列腺癌转移演进的过程中通过异位过表达和重建染色体等组成性抑制多种抑癌基因，并与肿瘤的转移和不良预后密切相关。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重要环节。
2.上皮间充质转化EMT
2.1 EMT概念
上皮间质转化( EMT) 是指具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程，它以上皮细胞极性的丧失及间质特性的获得为重要特征[4]。这种表型的转换允许肿瘤细胞摆脱细胞—细胞间连接而表现得更具侵袭性。
2.2 EMT的发生机制
EMT的发生是一个动态、多步骤的过程，包括细胞间黏附的丧失、肿瘤基底膜和细胞外基质的破坏以及细胞骨架的重构而导致细胞运动性增强和迁移的产生。EMT的发生涉及到多个信号转导通路和复杂的分子机制，目前其具体机制尚未完全阐明，可能与钙连接素、生长因子等有关。
2.2.1 钙连接素
钙连接素是一种跨膜糖蛋白，主要参与细胞间的连接，分为E-cadherin，P-cadherin和N-cadherin3种，其中E-cadherin被视为EMT的主要调控者，其表达的下调是EMT发生的限速步骤，E-cadherin通过其细胞内外黏附功能，维持细胞间连接及上皮细胞的诸多功能。也有专家研究发现[5]，N-cadherin可促进肿瘤细胞的转移，而且其作用可以和E-cadherin介导的细胞间黏附作用相
当。
2.2.2生长因子
EMT的发生受多种生长因子的调控，如肝细胞生长因子(HGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等。这些生长因子可与上皮细胞表面的相应受体结合，经不同的信号转导通路，影响细胞黏附分子与细胞骨架的功能。其中最重要的是TGF-β信号，TGF-β是在大多数癌细胞中过度表达的多功能细胞因子，其在肿瘤发展过程中具有双重作用。在肿瘤发生的早期，TGF-β可抑制原发肿瘤的生长；而在肿瘤发展后期，通过促进EMT、细胞侵袭和迁移来促进肿瘤演进[6]。
3. 失巢凋亡抗性
细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基质，细胞外基质可以控制细胞迁移的速度与方向。真核细胞除成熟血细胞外，大多须黏附于特定的细胞外基质上才能抑制凋亡的发生而存活，称为“锚着依赖性”；而上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细胞外基质则会发生程序性死亡，这种因细胞与胞外基质之间失去交互作用而诱导的凋亡形式称为“失巢凋亡”。这一过程体现的是一种胞核机制，避免无赖细胞在正确解剖位置以外的地方建立克隆。因此，转移细胞必须对失巢凋亡以及凋亡本身产生抗性，自身在播散和异位定植的过程中才能得以存活[7]。有研究显示，肿瘤细胞中多种有效的抗凋亡基因出现异位过表达，使它们对死亡刺激信号产生高度抗性，且往往伴随survivin途径的激活、基质金属蛋白酶的上调、局部黏着斑激酶的过表达以及p53的失活，从而增加了肿瘤细胞的转移效率[8]。
4.新生血管形成
血管生成能力被认为是肿瘤侵袭性高低的标志。因为丰富的血管网为肿瘤细胞提供充足的氧气、营养成分和肿瘤生长因子等，同时血管也是肿瘤转移的通道。肿瘤细胞及肿瘤基质中的肿瘤相关巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等都能产生血管生长因子，促进肿瘤生长[9]。体内许多因子与血管生成有关，如白细胞介素-8、基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子（VEGF）等。肿瘤的发生、发展与VEGF 相关，VEGF可促进新生血管形成，为肿瘤细胞提供丰富的营养物质运输通道[10]。但也有大量潜在的抑制因子影响新生血管的形成，目前已知有25种以上的抑制因子，如血小板因子4、血管抑制素、MMP抑制因子和凝血酶敏感蛋白等[11]。因为血管生成是肿瘤生长和转移所必需的，这些抑制因子可能在肿瘤的治疗过程中发挥重要作用。
5.细胞外基质ECM降解
5.1 ECM 的主要成分
包括（1）纤维类:有胶原蛋白、弹性蛋白和微纤维蛋白等。（2）黏附糖蛋白类：包括层黏连蛋白、纤维黏连蛋白、透明黏附蛋白和基膜等。（3）蛋白多糖类:包括硫酸软骨素、皮肤素、肝素、硫酸肝素, 硫酸角质素、透明质酸, 基膜蛋白多糖、集聚蛋白和富含亮氨酸的小分子蛋白多糖等。
5.2 ECM 对肿瘤发生发展的作用:
（1）ECM可作为机体防御肿瘤转移的天然屏障。（2）作为细胞生长的重要微环境，ECM一方面控制肿瘤细胞增殖、分化和迁移，另一方面为肿瘤细胞提供适宜的“土壤”。（3）抑制细胞融合: 细胞融合假说的一个突出特征是强调自发性的细胞与细胞融合在肿瘤浸润和转移中发挥着重要作用, 而细胞脱离
ECM是其前提。初始状态的ECM抑制突变细胞的融合,从而控制肿瘤的增殖、分化和迁移。
5.3细胞外基质降解的机制
在参与破坏细胞外基质的酶中MMP类是重要的一类。马若飞等[12]研究结果表明，MMP可分解细胞外基质，在肿瘤侵袭和转移中起关键作用。其中MMP-1可直接或间接降解细胞外基质中的多种成分，通过调节多种细胞效应分子，影响肿瘤细胞浸润、转移和血管生成等过程，在肿瘤浸润和转移过程中起重要作用[13]。裴可灵等[14]研究结果表明，氨肽酶N在多种肿瘤细胞表面高度表达，可降解细胞外基质，促进血管生成，从而促进肿瘤细胞的侵袭与转移。氨肽酶N 的抑制剂可抑制肿瘤侵袭转移，诱导肿瘤细胞凋亡，已成为抗肿瘤治疗的靶点。因此，在肿瘤侵袭转移过程中，多种因素参与了细胞外基质降解，进而促进肿瘤侵袭和转移。
6.细胞粘附分子
在肿瘤侵袭过程中，癌细胞对基底膜的侵袭是一个动态过程，可分为三个步骤。（1）癌细胞附于基底膜（细胞粘附）；（2）细胞外基质的降解；（3）癌细胞移出基底膜（细胞运动）[15]。
细胞粘附包括癌细胞与癌细胞之间的同质性粘附和癌细胞与基质细胞之间的异质性粘附。细胞粘附在恶性肿瘤转移过程中发挥重要作用，一方面肿瘤细胞间的附着减弱，使肿瘤细胞脱离与周围细胞的附着，这是肿瘤浸润及转移的第一步；另一方面，肿瘤细胞粘附于基质和血管内皮细胞，并进入血循环造成血行转移。细胞粘附因子(CAMS)是介导细胞和细胞，细胞和细胞外基质间粘附和相互作用的转膜糖蛋白。它不仅参与细胞粘附，还可以介导信号转导、细胞生长分
化、特定部位基因表达、异形性的产生、细胞运动、抑制炎症反应等[16]。CAMS 有许多种类，因其结构及与之相配合的配体不同其功能也不同，目前根据CAMS 的化学结构及其功能特征将其分为六大类，分别为钙依赖粘附家族、整和素族、选择素族、免疫球蛋白超家族、透明质酸受体类等[17]。
7.免疫逃避
目前认为，肿瘤细胞免疫逃逸的主要机制为呈递抗原机制发生变化，主要是肿瘤细胞膜表面主要组织相容性抗原复合体I 类分子(MHCI)表达的下调或不表达，同时肿瘤细胞抑制髓系祖细胞分化成为成熟抗原呈递细胞。其机制为：抑制淋巴器官中针对肿瘤的天然免疫；在肿瘤内分化成熟为对肿瘤高度耐受的肿瘤相关巨噬细胞；利用不同的JAK/STAT信号通路和机制，控制T细胞反应，包括上调TGF 、活性氧分子及促进L arg代谢[18]。于是，一方面少数肿瘤细胞的突变体可通过抵抗免疫杀伤或伪装而存活下来,经过长期积累,最终引发转移,此过程被称为“免疫编辑”；另一方面这些长期积累的突变体作为慢性免疫刺激, 导致特异免疫细胞耗竭或失活；同时T细胞由于缺少共刺激因子等辅助分子,也可导致对相应肿瘤抗原的耐受，此过程被称为“肿瘤编辑”[19]。在基因水平上，国内外大量病理和临床资料表明，DNA异倍体是恶性肿瘤的重要标记物，与肿瘤的免疫逃避相关，其检出率往往与肿瘤恶性程度关系十分密切[20]。
【结语】
肿瘤侵袭转移过程是个动态的复杂过程，可包含多个同时发生的步骤，或其中一个步骤是由其他步骤演变而来。对肿瘤侵袭转移发生机制的不断深入了解，可对设计和寻找有效的抗肿瘤药物起推动作用，为临床干预对策、肿瘤的治疗或
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细胞工程在生物工程中的应用 摘要 生物工程包括五大工程，即遗传工程(基因工程)、细胞工程、微生物工程(发酵工程)、酶工程(生化工程)和生物反应器工程。在这五大领域中，前两者作用是将常规菌(或动植物细胞株)作为特定遗传物质受体，使它们获得外来基因，成为能表达超远缘性状的新物种——“工程菌”或“工程细胞株”。后三者的作用则是这一有巨大潜在价值的新物种创造良好的生长与繁殖条件，进行大规模的培养，以充分发挥其内在潜力，为人们提供巨大的经济效益和社会效益。细胞工程是生物工程的一个重要方面。总的来说，它是应用细胞生物学和分子生物学的理论和方法，按照人们的设计蓝图，进行在细胞水平上的遗传操作及进行大规模的细胞和组织培养。当前细胞工程所涉及的主要技术领域有细胞培养、细胞融合、细胞拆合、染色体操作及基因转移等方面。通过细胞工程可以生产有用的生物产品或培养有价值的植株，并可以产生新的物种或品系。 关键词：细胞工程；生物技术；应用；培养 1.引言 所谓细胞工程，是指以细胞为基本单位进行培养、增殖或按照人们的意愿改造细胞的某些生物学特性，从而创造新的生物和物种，以获得具有经济价值的生物产品。细胞工程根据研究材料的不同，可分为植物细胞工程和动物细胞工程。动物细胞工程和植物细胞工程均主要由两部分构成。其一是上游工程，包含细胞培养、细胞遗传操作和细胞保藏三个步骤。第二则是下游工程，是将已转化的细胞应用到生产实践中去，以生产生物产品的过程。其中细胞培养是细胞工程的技术基础。细胞培养技术也叫细胞克隆技术，在生物学中的正规名词为细胞培养技术。不论对于整个生物工程技术，还是其中之一的细胞工程技术来说，细胞培养都是一个必不可少的过程。 动物细胞工程主要技术设计细胞融合、细胞拆合、染色体导入和基因转移这四方面，是从细胞水平、核质水平、染色体水平以及基因水平这四个不同层次来改造细胞。植物细胞工程是以细胞的全能性和体细胞分裂的均等性作为理论依据，在细胞水平上对植物进行操作的育种新技术。 2.动物细胞工程在生物技术中的应用 2.1动物细胞工程的概念 动物细胞工程（animal cell engineering）是以动物细胞为基本单位在体外条件下进行培养、繁殖和人为操作，使细胞产生某些人们所需要的生物学特性，从而改良品质，加速繁殖动物个体或获得有用品系的技术。其应用学科：细胞生物学（一级学科）；细胞培养与细胞工程（二级学科）。
抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展
抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展肿瘤转移是是恶性肿瘤的一个重要表现，是指肿瘤细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，在新的部位由于血管生成而继续生长，从而形成与原发瘤相同类型肿瘤的过程。主要经淋巴管、血道转移，它的出现往往标志着预后不良，大多数的癌症患者死亡与肿瘤转移密切相关[1]。肿瘤转移是一个多阶段的复杂过程，大体归纳如下：即机体内原发部位的肿瘤细胞在生长过程中细胞内部的骨架发生重排、变形，从而脱落侵入细胞外基质（ECM ），酶解ECM 进入循环系统，在循环系统释放的血管生成因子与内皮细胞特异性受体结合后，生成新的血管，瘤细胞在血管构建的“骨架”上增殖，形成一个新的癌巢，再脱离出循环系统，在机体某个点定居下来，并逐渐增殖成长为一个新的肿瘤瘤块的一系列过程。如果肿瘤细胞反复转移，后果则相当的严重。这是目前肿瘤难治的一个主要原因，所以研究抗肿瘤药物抗肿瘤转移的机制，从而筛选、开发出新的能促进机体抗肿瘤转移的药物是非常重要的。 抗肿瘤转移机制的药理实验方法主要涉及到以下几个方面： 1. 建立肿瘤转移的动物模型一般以大鼠、裸鼠为常用动物模型。将目标瘤细胞如SGC-7901 胃癌细胞株、S180肝癌细胞株等置于含10%小牛血清的RPMI-1640培养基中，培养箱条件为37 C, 5%CO2进行细胞培养，0.1%胰酶消化传代后制备细胞悬液，之后将细胞悬液以皮下注射或腹腔注射的方式，将肿瘤移植入动物体内。黄挺[2]等人采用皮 下接种W256 癌肉瘤的方法建立了Wistar 大鼠的肝癌转移模型；魏锦来[3]通过腋下接种SGC-7901 细胞悬液的方式建立了裸鼠的胃癌原位移植瘤动物模型。此外还有尾静脉注射、裸鼠脑部右尾状核注射人肿瘤组织制备的细胞悬液等方式接种。现阶段裸鼠的应用对于肿瘤方面的研究更有意义，因为裸鼠体表无毛，其先天性缺乏T 淋巴细胞，免疫功能低于别的实验动物，更容易进行异种肿瘤的移植。而大鼠由于价格相对便宜而应用较为广泛。此外也可用C57BL/6 小鼠等动物建立动物模型。均应在无菌条件下进行造模，以免细菌等微生物产生污染。 2. 观察转移情况 肿瘤转移的动物模型建立以后，需对动物进行分组实验研究。一般分为空白对照组、药物组、阳性药对照组等。薛晓红等人在进行乳宁冲剂及其拆方对裸鼠移植瘤肺转移的抑制作用及机制时[4]，将裸鼠分为6组，每组8 只，7 周后处死裸鼠，取出原发部位肿瘤和肺，分别称重、检测原发部位肿瘤体积和肺部肿瘤转移情况。观察转移情况的方法是：将
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肿瘤转移是恶性肿瘤生物学特征之一!也是肿瘤临床治疗的难题"肿瘤转移是癌细胞与宿主细胞相互作用的连续复杂过程"首先’原发肿瘤细胞从原部位脱落’侵入细胞外基质()*+,与基底膜(-+,中大分子蛋白黏附"其次’激活细胞合成并分泌各种降解酶类’降解-+及)*+’穿过脉管壁进入循环系统’在循环中逃避免疫系统攻击’最后穿过脉管’外渗达继发部位形成克隆’增殖形成转移灶./0"现就其主要方面综述如下# /细胞运动机制与转移 肿瘤细胞的迁移由运动因子启动"运动因子与受体结合后通过信息传导而引发癌细胞的运动.!0"影响细胞运动及生长的因子有#!肝细胞生长因子1分散因子$234154%#目前的实验研究发现’234154在许多肿瘤尤其在侵袭和转移表型中均有较高水平的表达&例如’在多形性神经胶质母细胞瘤细胞中234154及编码其受体的基因+67表达水平高’尤以其侵袭边缘为明显’而在恶性程度较低的星形胶质瘤中234154表达则较低.&0&"自分泌运动因子$8+4%#8+4与细胞膜上的8+49结合可促使8+49磷酸化’从而激活一种百日咳毒素敏感的!蛋白’刺激肌醇代谢’促进癌细胞的运动&肿瘤细胞转移除了需要具备细胞运动能力外’还需要对基底膜进行降解&组织蛋白酶"是一种半胱氨酸蛋白酶’与基底膜的降解密切相关.#0& !细胞黏附机制与转移 !"#同质型黏附 同质型黏附:)#;<=>6?@A$;<76A@A复合体结构的完整性对黏附功能的发挥有重要的意义&)34和B34##通过)34受体可使)#;<=>6?@A和$#;<76A@A磷酸化导致复合体解体!影响 肿瘤转移的分子机制研究进展 佟玲’王文萍’邢玉庆(辽宁中医学院’辽宁沈阳$$%%&!, 摘要!肿瘤转移是临床肿瘤病人死亡的最主要原因之一&目前对其研究较多的是有关其分子机制方面’肿瘤转移是一个多阶段复杂的过程’其中包括肿瘤细胞的脱落’迁移’黏附’生长等’每一阶段都受着不同因素的影响和调控"全文介绍近年来此领域的研究进展" 关键词!肿瘤转移(运动(黏附(降解 中图分类号!9C&D&C文献标识码!8文章编号!/EC/D/C%F(!%%#,%&D%$GHD%& 96I6J?KL?6II KM+KN6;ON6P
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生物与健康 学院:生命科学学院班级：药学1班姓名：吴瑞鼎 摘要：生物与人类关系密切，在人类生活中占有的非常重要的地位，在我们生活的每一天都与之相接触，它既能引起人类疾病也能造福于人类。目前，生物大致分类为动物，植物，微生物。在现今科学如此发展的时代，我们要正确认识和使用生物，让生物给我们带来健康。 关键词：疾病、微生物、抗生素、浙八味、银杏、红豆杉、纳豆、杂交瘤技术、克隆器官、心理归宿 ——————————微生物 我们今天已经进入了21世纪，虽然我们能够制服引起一般传染病的微生物，但是，艾滋病和新出现的疾病依然严重威胁着人类，还有些一度被控制的传染病又开始死灰复燃。人类每天都和这些恐怖的传染病，如狂犬病，禽流感作斗争，在精神和资源方面深受侵害，人力和物力财力不断投入。世界卫生组织的资料，全世界每年因疾病死亡的人中，有1/3是由传染病造成的。 鼠疫,艾滋病(AIDS),癌症,肺结核、疟疾、霍乱“卷土重来”,埃博拉病毒、疯牛病、SARS、禽流感等都是由一些极少部分的微生物所致，而且这些病毒极易突变，难以研制疫苗。拿鼠疫来说吧，1347年的一场由鼠疫杆菌引起的瘟疫几乎摧毁了整个欧洲，有1/3 的人(约2500万人)死于这场灾难，在此后的80年间，这种疾病一再肆虐，实际上消灭了大约75%的欧洲人口，一些历史学家认为这场灾难甚至改变了欧洲文化。我国在解放前也曾多次流行鼠疫，死亡率极高。而且还证实，这些病毒还在变异，这就更加增加了对这些疾病研究的困难。全世界虽然已经花费了无法统计的经费，但有些疾病的危害力不减小，甚至艾滋病的患者和感染者还在每年成倍增长。人类和病原微生物的斗争也许是一场永远看不到尽头的战争。
抗肿瘤转移药物研究进展
抗肿瘤转移药物研究进展 李劲（中国药房杂志社，重庆市 400042） 癌症是严重威胁人类生命健康的疾病之一,肿瘤转移则是癌症患者死亡的最主要原因〔1〕。某种程度上说，防止肿瘤转移即能控制肿瘤所致的死亡。虽然国内外抗肿瘤转移药物研究的时间、人力、物力投入较多，但还没有一个真正的抗肿瘤转移药物上市。相关研究领域尚缺乏系统、科学的评价手段和方法。鉴于近期在国内有抗肿瘤转移的中药申报临床研究，本文拟结合近年来肿瘤转移研究的进展，对国内抗肿瘤转移的研究情况作一简介，供同行参考。 1 抗肿瘤转移药物研究现状 肿瘤侵袭与转移是肿瘤细胞的恶性生物学行为,见于肿瘤发展的中后阶段。肿瘤侵袭也称为肿瘤直接扩散(direct spread)[1,2]。瘤细胞不连续性播散,并在远隔部位生长的过程为转移(metastasis)[3，4]。上述过程是一个复杂的、多步骤的过程，大致包括肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离；降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞；进入循环系统随着血流到达并停留于远处的血管壁；穿过血管侵入细胞外基质,最后在特定的组织或器官形成转移灶[7]这样一个过程〔2〕。 关于肿瘤转移机制，分别有“种子和土壤”学说、“机械和解剖”学说、“过滤”学说等〔3〕,但均没有很强的说服力。近年来随着分子生物学的发展，发现此过程分别受“转移相关基因”和“转移抑制相关基因”的调控，并且转移过程与各种细胞因子的功能失调密切相关〔4〕。由于转移过程的复杂性，肿瘤转移的分子和细胞机制尚未真正阐述清楚。 肿瘤转移过程牵涉到细胞脱落、浸润、迁移运行、着床、新生血管生成等〔5〕，理论上讲，只要能够阻止上述一个或多个过程，就能抑制肿瘤转移。目前抗肿瘤转移药物的研究也是针对肿瘤转移的各个环节，寻找具有不同药理作用的受试物。研究较多的有抑制癌细胞粘附、抑制蛋白水解酶对基底膜降解、抑制癌细胞运动、抑制肿瘤新生血管形成、抗血管内凝聚以及抗信息传递的制剂等〔6〕。其中细胞粘附分子、基质金属蛋白酶、新生血管生成因子等是抗肿瘤转移药物研究的热点。90年代国际上有多个基质金属蛋白酶抑制剂、整合蛋白抑制剂、及抗肿瘤新生血管生成抑制剂（TNP 470、酞咪哌啶酮等）进入临床试验〔7〕。但除抗肿瘤新生血管生成抑制剂研究进展较快外，其他方面研究由于没有取得预期的效果，多个临床试验并没有达到预期目的。 天然来源的抗肿瘤侵袭和转移[5]物的研究也方兴未艾,多酚类化合物如茶多酚[6]、姜黄素可抑制血管生成和肿瘤转移。单味中药材提取物，如刺五加皂苷、猪苓多糖、云芝多糖、金荞麦提取物、紫杉醇等表现出一定的诱导癌细胞凋亡、减少转移癌结节数目、抑制肿瘤细胞的侵袭和运动等作用〔8〕。补益、活血化瘀、清热解毒、化湿利水、软坚散结类的中药复方制剂也表现出减少肿瘤细胞转移的作用，初步研究结果提示，其作用机制与抗迁移机制、抑制细胞外基质的降解、抗粘附、阻断信息传递、抑制血管生成等有关〔9〕。中药为抗肿瘤侵袭和转移药物的研究提供了广阔的药物资源。目前中药抗肿瘤转移的研究仅仅是局限于实验性阶段，整体的研究水平也有待进一步提高和深入。鉴于中药物质基础的复杂性，在真正发现疗效确切的抗肿瘤转移中药制剂之前，还需要进行许多探索性的研究。 2 抗肿瘤转移药物的药效学评价[7~10] 2.1 非临床药效学评价 建立体内肿瘤转移模型是药效学研究的基础和前提。肿瘤转移模型大致多分为两大类,即自发性转移模型和实验性转移模型。自发性转移模型是一种移植瘤转移模型，其标准部位是腋部背侧皮下移植。凡是从血管或淋巴管直接接种瘤细胞后引起的转移,为实验性转移模型。 在模型建立方面开展的研究工作较多〔10〕，如1840年,Langenbeck将新鲜肿瘤材料接种到狗静脉内,引起了肺内肿瘤生长，是建立实验性转移模型的开端,此后又用啮齿类动物建立了该类模型，以及皮下移植的自发性转移模型。20世纪80年代初，Bogden将瘤组织移植于小鼠肾包膜下,建立了肾包膜下侵袭模型。人类恶性肿瘤裸鼠移植瘤是近十几年来发展比较迅速的研究领域,特别是原位移植技术的引进,开拓了在人体外整体实验研究人类恶性肿瘤的重要途径,使之更接近机体环境的特点。 淋巴道转移的实验研究起步较晚。20世纪50年代,有人用肿瘤细胞进行淋巴管内移植,以后又发展到用鼠类爪垫内侧皮下移植、骨髓腔内移植及阴茎部位皮下移植等建立淋巴道转移模型。为肿瘤转移的实验研究创立了有利条件〔11〕。 国内在20世纪80年代前后对建立肿瘤侵袭与转移模型进行了广泛的研究，建立的动物肿瘤转移模型有小鼠宫颈癌、小鼠胃癌、小鼠肺癌、小鼠肝癌等高转移模型。自1978年由国外引进裸小鼠后,建立了大量人类肿瘤在免疫缺陷动物体内的转移模型,如人肠黏液腺癌、
胆道恶性肿瘤分子靶向治疗临床研究进展
文献综述 文章编号：1005-2208（2015）04-0460-04 DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.04.31 胆道恶性肿瘤分子靶向治疗临床研究进展 王威，温锋，赵相轩，郭启勇 中图分类号：R6文献标志码：A 【关键词】胆道肿瘤；分子靶向治疗 Keywords biliary tract neoplasms;molecular targeted therapy 胆道恶性肿瘤是起源于胆道上皮细胞的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）和胆囊癌（gallbladder carcinoma，GBC）。近年来其发病率在全球范围内呈上升趋势。手术是可能治愈胆道恶性肿瘤的主要手段［1］，但由于其恶性程度高，发病隐匿，大多数病人在确诊时已丧失手术机会。胆道恶性肿瘤对放、化疗不敏感。吉西他滨联合顺铂作为未能手术的进展期胆道恶性肿瘤病人的一线化疗方案，中位总生存期（overall survival,OS）仍不足1年。探索更为有效的治疗方案是当下亟待解决的问题。 近年来，对胆道恶性肿瘤分子通路研究的不断发展为其靶向治疗提供了理论基础和新的可能。目前，多种靶向药物正在进行临床或临床前期研究，并取得了初步成果，为该肿瘤治疗带来了新的希望。本文将对这些靶向治疗的临床研究进展做一综述。 1胆道恶性肿瘤靶向治疗基础 分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些信号分子为靶点，通过选择特异性的阻断剂干预受该分子调控的信号传导通路，从而抑制肿瘤生长、进展及转移。目前，胆道恶性肿瘤分子靶向治疗主要针对如下靶点。 1.1表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）EGFR属于ErbB家族，是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，其结构包括胞外区，跨膜区和胞内区，胞外区与配体结合后发生二聚化，继而激活胞内的酪氨酸激酶活性，启动RAS/MAPK、PI3K等多条信号传导通路，从而导致肿瘤细胞的生长、转移和存活。ECC，ICC和GBC的EGFR表达率分别为81%~100%、53%~79%和39%~83%，过表达率分别为5%~20%、10%~32%和12%，这种过表达与肿瘤分期、浸润及淋巴结转移密切相关［2-3］。因此，EGFR可以作为胆道恶性肿瘤的重要靶点。 1.2血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）VEGF在肿瘤相关血管形成过程中起重要作用，其主要通过与内皮细胞表面的特异性受体(VEGFR)结合，激活酪氨酸激酶受体，从而诱导血管生成，为肿瘤提供氧气、营养和转移途径。其在ECC、ICC及GBC中的过表达率分别为32%～59%，50%和63%。这种过表达与肿瘤的淋巴结转移，浸润深度有关［4-5］。 1.3有丝分裂原胞外信号调节激酶（mitogen extracellular kinase，MEK）MEK是有丝分裂原活化蛋白激酶（mito-gen-activated protein kinase，MAPK）信号转导途径中的关键调节因子，可被各种炎症、环境应激反应，生长因子（EGF，VEGF，BRAF基因等）及其受体等激活而磷酸化，活化的MEK继而激活胞外信号调控激酶（extracellular signal-reg-ulated kinase，ERK），使ERK入核调节转录因子活性，从而调控细胞的增殖、分化、凋亡。 1.4其他潜在靶点除上述胆道恶性肿瘤的几个常见主要靶点外，还有针对其他靶点的药物正处在临床前及临床试验阶段，例如针对BRAF基因、PI3K信号通路，c-MET基因，COX-2基因等靶点的治疗。关于胆道恶性肿瘤发病机制仍有待于在分子、基因水平上进行深入研究，以探索出更切实有效的治疗靶点。 2胆道恶性肿瘤靶向治疗临床研究现状 2.1针对EGFR的靶向治疗目前靶向EGFR的抗肿瘤药物主要分为两类：抗EGFR单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。 2.1.1抗EGFR单克隆抗体抗EGFR单克隆抗体通过与EGFR的胞外配体特异性结合，使EGFR失去活性，阻断EGFR的信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和新生血管的形成。 西妥昔单抗（cetuximab）是第一个在全球多个国家获 基金项目：国家自然科学基金面上项目(No.31371425)；辽宁省自然科学基金(No.2013023056)；辽宁省教育厅科研项目（No.L2012289） 作者单位：中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁沈阳110004 通信作者：郭启勇，E-mail:guoqy@https://www.360docs.net/doc/fc10967317.html,
【9A文】肿瘤的转移机制综述
肿瘤转移的分子机制 陈露12级七临9班12170918 指导老师：马长艳 【摘要】恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，为新世纪人类的第一杀手。转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，了解恶性肿瘤侵袭、转移发生机制，寻找相应阻断途径对遏制恶性肿瘤发展有重要作用。本文就恶性肿瘤细胞侵袭与转移机制的研究进展作一综述。 【关键词】恶性肿瘤、侵袭、转移机制 众所周知，转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因，大约90%的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移[1]。肿瘤的转移过程包括从肿瘤的原发部位脱离，进入周围的基质，进入循环或淋巴系统，粘附在内皮细胞壁并向血管外迁移及在远处侵润，血管增生，形成新的转移灶等。从上个世纪StephenPaget提出肿瘤转移的种子-土壤学说到现在，人类对于肿瘤转移机制的研究已有一百多年历史。随着各种理论的不断完善，人们对于肿瘤转移这一极为复杂的病理过程有了更进一步的认识。肿瘤的转移主要与以下几个因素有关。 1.遗传异质性 实验证实，肿瘤细胞的同一转移性克隆中可以分离出不同恶性潜能的亚克隆，而高转移性克隆出现遗传学突变的频率要远远高于非转移性克隆，提示肿瘤转移是一个主动的过程，与基因组的不稳定性具有早期联系[2]。临床上与肿瘤转移相关的基因分为肿瘤转移促进基因及肿瘤转移抑制基因，如matal、H-ras、nm23、mts-1、WDNM、PGM21等，它们通过参与信号传导，诱导转移表型，调节细胞因子表达来诱导、促进、抑制肿瘤转移，如VaramballR等[3]研究发现EZH2在前列腺癌转移演进的过程中通过异位过表达和重建染色体等组成性抑制多种抑癌基因，并与肿瘤的转移和不良预后密切相关。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重要环节。 2.上皮间充质转化EMT 2.1EMT概念 上皮间质转化(EMT)是指具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程，它以上皮细胞极性的丧失及间质特性的
CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望文献综述
中国药科大学 生物工程文献综述 综述题目CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望 英文题目Current situation and development trend of CAR- T cell for tumor immunotheraphy 专业生物制药（卓越工程师） 院部生命科学与技术学院 学号14404806 姓名龙益如
CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望 14404806 龙益如 摘要：嵌合抗原受体修饰的Ｔ细胞（CAR-T）治疗是一种新型的肿瘤免疫治疗方法。在多种血液肿瘤的临床试验中，CAR-T细胞疗法取得重大突破，在实体瘤的临床试验中也初见成效。但在获得显著疗效的同时, CAR-T也存在持久性、归巢、脱靶效应、神经毒性、细胞因子风暴、插入突变、对实体肿瘤疗效有限等问题。现就CAR-T技术的最新进展及该领域有待解决的问题进行综述，以期初步了解该技术的发展前景及问题分析。 关键词：嵌合抗原受体修饰的T细胞；肿瘤；免疫治疗 Current situation and development trend of CAR-T cell for tumor immunotheraphy Abstract：A lot of remarkable results suggested that the modification of T-cells with CARs could be a powerful approach for developing safe and effective cancer therapeutics .A novel breakthrough has been made in CAR-T treatment of hematologic tumors and therapeutic potential in clinical studies of solid tumors has been achieved , although there are still many problem for CAR-T on the clinical application such as off-target effect, cytokine storm ,insertion mutagenesis, limited effects for solid tumors. Here, we reviewed the recent advances of CAR-T and problems that need to be solved in this flied. Keyword:Chimeric antigen receptor T cells ; Tumor ;Immunotheraphy
抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展
抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展 肿瘤转移是是恶性肿瘤的一个重要表现，是指肿瘤细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，在新的部位由于血管生成而继续生长，从而形成与原发瘤相同类型肿瘤的过程。主要经淋巴管、血道转移，它的出现往往标志着预后不良，大多数的癌症患者死亡与肿瘤转移密切相关[1]。肿瘤转移是一个多阶段的复杂过程，大体归纳如下：即机体内原发部位的肿瘤细胞在生长过程中细胞内部的骨架发生重排、变形，从而脱落侵入细胞外基质（ECM），酶解ECM进入循环系统，在循环系统释放的血管生成因子与内皮细胞特异性受体结合后，生成新的血管，瘤细胞在血管构建的“骨架”上增殖，形成一个新的癌巢，再脱离出循环系统，在机体某个点定居下来，并逐渐增殖成长为一个新的肿瘤瘤块的一系列过程。如果肿瘤细胞反复转移，后果则相当的严重。这是目前肿瘤难治的一个主要原因，所以研究抗肿瘤药物抗肿瘤转移的机制，从而筛选、开发出新的能促进机体抗肿瘤转移的药物是非常重要的。 抗肿瘤转移机制的药理实验方法主要涉及到以下几个方面： 1. 建立肿瘤转移的动物模型 一般以大鼠、裸鼠为常用动物模型。将目标瘤细胞如SGC-7901胃癌细胞株、S180肝癌细胞株等置于含10%小牛血清的RPMI-1640培养基中，培养箱条件为37℃，5%CO2进行细胞培养，0.1%胰酶消化传代后制备细胞悬液，之后将细胞悬液以皮下注射或腹腔注射的方式，将肿瘤移植入动物体内。黄挺[2]等人采用皮下接种W256癌肉瘤的方法建立了Wistar大鼠的肝癌转移模型；魏锦来[3]通过腋下接种SGC-7901细胞悬液的方式建立了裸鼠的胃癌原位移植瘤动物模型。此外还有尾静脉注射、裸鼠脑部右尾状核注射人肿瘤组织制备的细胞悬液等方式接种。现阶段裸鼠的应用对于肿瘤方面的研究更有意义，因为裸鼠体表无毛，其先天性缺乏T淋巴细胞，免疫功能低于别的实验动物，更容易进行异种肿瘤的移植。而大鼠由于价格相对便宜而应用较为广泛。此外也可用C57BL/6小鼠等动物建立动物模型。均应在无菌条件下进行造模，以免细菌等微生物产生污染。 2. 观察转移情况 肿瘤转移的动物模型建立以后，需对动物进行分组实验研究。一般分为空白对照组、药物组、阳性药对照组等。薛晓红等人在进行乳宁冲剂及其拆方对裸鼠
肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子干预
项目名称：肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子 干预 首席科学家：詹启敏中国医学科学院肿瘤医院肿瘤 研究所 起止年限：2009.1至2013.8 依托部门：教育部
一、研究内容1．细胞周期调控异常与肿瘤恶性增殖、侵袭相关分子机理 肿瘤是一种“细胞转导通路异常”性疾病,我们将通过分子生物学、细胞生物学、和动物模型相结合的研究技术，重点研究抑癌基因p53、BRCA1、Gadd45介导的信号通路与细胞周期蛋白Aurora-A、Cyclin B1、Plk1的相互作用，以及在细胞周期调控和肿瘤恶性表型形成中的生物学功能和分子机制。从而揭示细胞增殖失调与肿瘤侵袭转移的内在联系。 2．细胞凋亡和分化异常与肿瘤侵袭性生长的关系 细胞凋亡调控机制的异常与侵袭特性生长密切相关。促进细胞死亡的机制失活和抑制凋亡的分子的大量表达使癌症细胞存活延长，使基因突变的积累和癌变机会的增加，同时凋亡机制的异常导致肿瘤细胞具有抗药性。通过对细胞死亡新机制、肿瘤干细胞凋亡相关研究、细胞信号转导与凋亡调控等研究，深入探讨侵袭性生长的机制。 3．肿瘤干细胞和肿瘤微环境与肿瘤转移的内在关系 以恶性肿瘤干细胞特异性表型为突破口，从白血病干细胞延伸至实体瘤干细胞，研究其自我更新和分化的特性，探讨肿瘤转移的起始因素和关键分子生物学性质，认别恶性肿瘤干细胞与微环境或肿瘤“基质”间的相互作用机制,从而为特异性打击肿瘤干细胞作为彻底消除肿瘤转移潜能的一种新策略提供重要的理论基础。 4. 肿瘤血管和淋巴管新生介导的肿瘤转移机制 已鉴定肿瘤组织中血管表达Tim-3和淋巴管表达Sema4c等是沉默抗肿瘤免疫的重要活性分子，能通过与淋巴细胞的对话，诱导机体对肿瘤的免疫耐受，是
文献综述(刘琦)
武汉生物工程学院 毕业论文(设计)文献综述 题目名称苍耳子中倍半萜类化学成分的结构修饰题目类别毕业论文 系别制药工程 专业班级07级本科（2）班 学生姓名刘琦 指导教师邹琼宇 辅导教师 开题报告日期 2010年9月24日
一、苍耳子中倍半萜类研究进展 倍半萜广泛存在于植物、微生物、海洋生物及某些昆虫中, 虽然骨架仅有15 个碳原子, 但由于生物体内微妙的代谢过程而生成形形色色的基本骨架的化合物, 并有复杂的立体结构, 其中很多具有重要的生物功能和生理活性。倍半萜内酯是菊科植物的特征性成分, 这些苦的化合物常含有α, β-不饱和-γ内酯结构片段, 研究表明它是其生物活性的一个主要功能团[1, 2 ]。倍半萜内酯化合物具有抗肿瘤和细胞毒活性, 微生物生长抑制作用(抗菌) , 防治血吸虫病, 皮肤致敏作用, 昆虫拒食作用, 引起脊椎动物中毒和植物生长抑制作用(植物毒素)[3 ]。苍耳属X anth ium L. 植物约有25 种, 广泛分布于世界各地, 我国有3 种及1 变种。苍耳属在世界各地民间主要用于利尿、催吐、催泻, 治前列腺疾病、发烧、淋巴结核、肝炎和癌症[4 ]。由于倍半萜内酯化合物活性的重要性, 也为进一步研究开发苍耳属植物, 特将苍耳属中的倍半萜内酯化合物做一总结。苍耳属中主要含愈创木烷型和裂愈创木烷型内酯化合物。xanthat ion (23) 是活性研究比较多的一个化合物[5～ 7 ] , 化合物(1～ 39) 结构式见图1, 来源及波谱数据见表1。
二、倍半萜内酯化合物药理作用 菊科植物中分离到的倍半萜内酯就有3 000种结构。现对倍半萜内酯的抗肿瘤、强心、神经毒性、抗疟、抗菌作用综述如下。 1、抗肿瘤活性 倍半萜内酯显示较强的抗肿瘤活性,通过分子结构和效能关系的研究, 发现α- 亚甲基- γ- 丁内酯环是使某些倍半萜内酯具有抗癌生物活性的有效基团。这些倍半萜类化合物主 要存在于菊科、伞形科、大戟科、卫茅科、豆科、葫芦科和毛莨科植物中。按其结构可归纳划分为愈创木内酯(Guaianolide) 、伪愈创木内酯(Pesudoguaianolide) 、吉马内酯(Germaorenolide)橄烷内酯(Elemonolide) 、桉叶内酯( Eudesmanolide) 、艾里莫芬烷型内酯(Eremophiladien) 。 愈创木内酯类化合物中的土荆芥内酯(Ambrosin、Parthenin) [21]、泽兰苦内酯( Euparotin) [22] , 乙酰泽兰苦内酯(Acetyleuparotin) [23]等都具有显著的抗癌活性。如香港科技大学化学系从藏药菊科植物矮丛风毛菊中提取的菜蓟苦素(Cy2naropicin) 及去酰基菜蓟苦素(Desacylcynaropicrin) 对S180 肉瘤及艾氏腹水癌细胞有细胞毒作用[24]。小西天二等[25]从土木香中分离得到土木香内酯,对肿瘤细胞人胃癌细胞(MK- 1) 、人子宫癌细胞(Hela) 以及小鼠黑素瘤细胞(B16F10) 增殖有抑制作用。Woerdenbag H J 等[26]从山金车中提取到25 种倍半萜内酯,其中jaceosidin 对人细胞肺癌细胞株GLC4 和人结肠直肠癌细胞株COLO320 具有细胞毒性。Cho J Y等[27]从云木香中分得化合物cynaropicrin ,reynosin 和santamarine 可以增
肿瘤与癌症文献综述知识讲解
肿瘤与癌症文献综述
肿瘤与癌症 摘要：癌症是一大类恶性肿瘤的统称。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。到了科学高速发展的今天，我们有理由相信癌症并非不治之症。致力于自然医学研究的医学专家们研究发现：负离子对抑制癌细胞转移有令人鼓舞的效果，重要的是利用自然因子负离子对癌症患者治疗对机体无任何损害，没有任何毒副作用。 关键词：肿瘤与癌症、预防、诊断、治疗 1、引言 癌症是医学术语，其为最常见的恶性肿瘤, 但也有人将癌症和恶性肿瘤混合使用。中医学中称岩，为由控制细胞分裂增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了分裂失控外，还会局部侵入（英语：Infiltration (medical)）周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分[1][2]。 癌症有许多类型，而病症的严重程度取决于癌细胞所在部位以及恶性生长的程度，以及是否发生远端转移。医生可以根据受检查者的活体组织切片或经手术取得的组织，甚至是生物标记的含量做出诊断。多数癌症根据其类型、所处的部位和发展的阶段可以治疗甚至治愈。一旦诊断确定，癌症通常以结合手术、
化疗和放射疗法的方式进行治疗。随着科学研究的进步，开发出许多针对特定类型癌症的药物，也增进治疗上的效果。如果癌症未经治疗，通常最终结果将导致死亡[3]。 癌细胞持续生长而不受外在讯息调控，可能是原本正常的原癌基因被激活，将细胞引入到癌变状态，但主要还是因为一些与控制细胞分裂有关的蛋白质出现异常，如肿瘤抑制基因的功能失常。导致这种局面，可能是为该蛋白编码的DNA因突变而出现了损伤，转译而出的蛋白质因此也出现错误。要将一个正常细胞转化成一个恶性肿瘤细胞通常需要许多次突变发生，或是基因转译为蛋白质的过程受到干扰[2]。 引起基因突变的物质被称为致癌物质，又以其造成基因损伤的方式可分为化学性致癌物与物理性致癌物。例如接触放射性物质，或是一些环境因子，例如，香烟、辐射、酒精。还有一些病毒可将本身的基因插入细胞的基因里中，激活癌基因。但突变也会自然产生，所以即使避免接触上述的致癌因子，仍然无法完全预防癌症的产生。发生在生殖细胞的突变有可能传至下一代。 各个年龄层的人都有可能产生癌症，由于DNA的损伤会随着年龄而累积增加，年纪越大得到癌症的机会也随之增加。美国每年逝世的5个人当中有一人是因癌症致死，这一数字在世界范围则是十万分之一百到三百五十[1]。癌症在发达国家中已成为主要死亡原因之一。 2、名称由来、分类、辨析与命名 2.1分类 现今癌症分类主要以肿瘤来源组织的细胞类型和其生物学行为作为依据。在病理学上，每一个系统和器官的肿瘤都有详尽的分类。分类一方面是为了诊
结直肠癌转移机制研究进展
33 Journal of China Prescription Drug Vol.17 No.1·综述· 结直肠癌是临床上较为常见的一类实体恶性肿瘤，近年来的流行病学研究显示，结直肠癌的发病有年轻化趋势[1]，且由于缺乏早期诊断与高效的筛查方法，大多数患者确诊时已发展至晚期或局部晚期，预后较差。随着各种医疗技术的不断发展以及化疗药物、靶向药物的研制，对结直肠癌患者的临床治疗效果有了较大的改善，但从远期生存率来看，大多数患者的生存率并没有得到提高[2]。导致这种情况的原因主要是结直肠癌患者在实施根治性手术前病灶就已经发生了微转移[3]。因此结直肠癌防治的关键在于控制肿瘤的转移。现阶段临床上对于结直肠癌转移的机制了解比较少，使得防治肿瘤侵袭以及转移的相关措施受到限制。因此本次研究主要对结直肠癌转移的机制进行一简要综述，以期为临床结直肠癌的诊疗工作提供一定的参考。 1 分析结直肠癌转移的相关分子研究 现阶段临床上对于结直肠癌转移的相关分子研究结果比较多，有报道称，目前已经有数百种基因和结直肠癌转移的调控过程有关，而且参与的基因数目还在不断的升高[4-5]。科学技术的不断发展，基因芯片、蛋白质组学技术等技术的更新，全基因（蛋白质）组水平表达谱的变化可以根据基因（蛋白）进行研究。通过强有力的筛选，发现疾病的发生原因和许多新的基因也息息相关，同时对已知基因的未知功能有了新的注释[6-7]。而且还对基因（蛋白）表达和肿瘤转移的关系有了新的认识。相关学者的研究资料显示[8]，多次对肝转移灶内肠癌肿瘤细胞进行原代培养，建立了高转移潜能的细胞亚系M5，将其和亲本细胞比较，这种细胞的成瘤能力以及自发转移、腹膜种植转移能力都显著的增强，成为了结直肠癌转移研究的理想状态。临床上筛选肿瘤转移相关蛋白的比较强有力的工具就是蛋白质组学策略，结直肠癌发生的不同阶段，蛋白质表达谱可以全面的对疾病的进展情况提供有利的线索。而且近年来临床上的大量研究证实发现，乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌等都会受到蛋白质表达谱的调控。 2 结直肠癌转移和微RNAs的关系 微RNAs属于一组长度19-22核苷酸的非编码序列RNAs，和细胞分化、细胞的周期调节、应激过程、凋亡等许多重要的程序表达调控都有关系。微RNAs调控和整个生物生命活动的各种生物学过程都有联系，同时还影响了恶性肿瘤的发生、转移、进展[9]。单个的微RNAs可以对数百个基因的表达进行调节，同时还可以利用碱基的不完全配对与特定目标mRNA进行结合，转录后水平对靶mRNA的降解以及抑制翻译过程的发挥负调控基因表达过程具有促进作用，使得生物学的功能充分的发挥。所以由于调节靶点的差异，微RNAs存在于不同肿瘤的整个过程的特异性都比较强大。而且有大量的研究证实结直肠癌转移的关键在于微RNAs。 miR-133a对结直肠癌细胞的侵袭性表型具有抑制作用，导致了丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的信号通路发生失活的现象，降低了体内成瘤的能力以及转移能力，在靶点处直接发生作用，使得结直肠癌转移的相关蛋白LASP1、靶向LASP1mRNA的3，UTR区域的LASP1表达发生抑制的现象[10-11]。一般情况下，癌变过程中表观遗传学改变就会发生，DNA甲基化机制会使miR-133a的表达出现下调的现象，同时甲基化和结直肠癌的演变过程息息相关，从而使得LASP1的表达发生失调的现象，使得结直肠癌发生了转移。有研究资料显示，结直肠癌中出现了miR-212杂合性丢失的现象，而且高甲基化状态对其表达水平产生了抑制，对于侵袭性以及预后效果不佳的患者中进行下调的效果比较显著。MiR-212对细胞的侵袭、迁移能力以及体内肝、肺的转移能力具有抑制作用。同时还会对癌基因进行调控，肿瘤转移过程中的关键环节是抑癌基因的直接调控。 3 结直肠癌转移和EMT的关系 EMT（上皮细胞-间充质转化）临床上的主要特征就是上皮表型缺失以及间质表型获得，生物学家将其用于胚胎发育过程中某些特定部位的上皮细胞所发生的形态学改变的描述中[12-13]。同时胚胎的形成、发育、肿瘤的侵袭转移都和基本的生理病理现象有关，而且细胞的表皮不仅发生变化，也影响了细胞标志物。芯片筛选出的结直肠癌转移的相关基因就是FMNL2，在结直肠癌中的表达能力比较强，同时也和淋巴结转移息息相关。FMNL2对直肠癌细胞体外增殖具有促进作用，并且促进了运动、侵袭能力，这种情况的主要相关机制比较复杂，其中包括[14]：①FMNL2和LPA诱导活化RhoA/ROCK信号通络都有参与，同时还对下游效应分子例如P-MLC、p-LIM1以及p-cofilin也发生活化作用，对肌动蛋白丝的装配以及稳定肌动蛋白丝的结构具有调控作用，反过来FMNL2本身就可以活化RhoA的下游效应分子，和RhoA之间形成正反馈通络，增强和扩大了信号调控细胞效应例如肿瘤细胞的运动和侵袭；②FMNL2的表达和EMT的标志物息息相关，将FMNL2敲除会使得细胞向上的皮样发生形态转化，同时E-cadherin、α-catenin等的表达会不断的上调，并且vimentin、snail、slug的表达会出现下调的现象，使得转化生长因子-β的诱导对EMT以及细胞癌的侵袭能力发生抑制，这种过程的实施主要是借助MAPK/MEK信号通路进行介导的。因此结直肠癌细胞才发生了侵袭和转移的现象。 4 肿瘤微环境以及结直肠癌转移的关系 肿瘤的微环境主要是指肿瘤细胞产生以及生活的内部环境，不仅有肿瘤本身，还和周围的成纤维细胞、免疫、炎症细胞等有关，并且其中还包括附近区域内的细胞间质、微血管、浸润在其中的生物分子等。一般情况下肿瘤代谢的旺盛、生长速度的加快、繁殖能力增强等都是能量需求的表现，肿瘤本身体积的不断增大，肿瘤的组织供血就会欠缺，使得微环境发生缺氧的现象。临床上大多数恶性肿瘤都存在这种现象，由于缺氧的区域经常会出现坏死的现象，使得肿瘤扩散和转移的现象更加容易发生。现阶段临床上公认的一种缺氧诱导因子（HIF-1α）在肿 结直肠癌转移机制研究进展 赵国刚 （天津市第五中心医院普外科，天津 300450） 【摘要】结直肠癌在我国的发病率比较高，在全球各种恶性肿瘤的发病率中位居第三位，而导致患者发生死亡的主要原因就是癌变发生侵袭和转移。肿瘤转移的步骤比较多，而且也是多阶段性的，牵扯的基因也比较多，其过程比较复杂，例如肿瘤在原发部位发生了脱离，和周围的基质相互融合，肿瘤细胞进入循环系统以及淋巴系统，在内皮细胞壁处粘附，逐渐的外延至血管或者更大的面积，发生了血管增生的现象，最终导致了新的转移灶的形成。因此本次研究针对结直肠癌转移的相关基因、微RNAs、上皮-间质转化、肿瘤干细胞、肿瘤的微循环等问题进行一简要综述。 【关键词】结直肠癌；转移；相关机制；研究进展