微球,微囊,缓释,控释资料.
微囊
第三节 微囊的制备
物理化学法
单凝聚法 复凝聚法 溶剂-非溶剂法 改变温度法 液中干燥法
物理机械法
喷雾干燥法 喷雾凝结法 空气悬浮法
化学法
界面缩聚法 辐射交联法
8
（一）物理化学法（相分离-凝聚法）
囊心物分散在 液体介质中
加囊材
囊材的沉积
囊材的固化
21
2. 药物含量测定
一般采用溶剂提取法
3. 载药量和包封率
微囊内药量 载药量 100% 微囊总量
微囊内药量 包封率 100% 药物投料量
评价质量
评价工艺
4. 有机溶剂残留
22
5. 药物释放速率（了解）
1）机理： 药物透过囊壁扩散； 囊壁的溶解
囊壁的消化、降解
23
2）测定方法： 桨法（药典二法） 透析法 流通池法 3）影响释放因素： 微囊性质 介质 测定方法及条件
3. 空气悬浮法（air suspension）
又称流化床包衣法
19
（三） 化学法
利用液相中单体或高分子的聚合反应或缩合反应制备 微囊的方法。 常先制成W／O型乳浊液，再利用化学反应交联固化。 1. 界面缩聚法
2. 辐射交联法
20
四、微囊评价
1. 外观：
粒径（5~400μm）
均匀球体（分布范围） 有一定弹性和硬度（可压片）
防止药物在胃内失活或减少对胃刺激
液体药物固化便于贮存和或再制成各 种制型 减少复方药物配伍变化 缓释或控释药物
使药物浓集于靶区
可将活细胞或生物活性物质包囊
4
第二节 囊心物与囊材
1. 囊心物
稳定剂、稀释剂、促进剂、阻 滞剂、增塑剂等
缓释避孕药及避孕贴剂相关知识详解
缓释避孕药及避孕贴剂相关知识详解缓释系统是指控制药物释放制剂。
一次给药后，药物缓慢释放并维持恒定的血药水平。
缓释系统作为避孕药的制剂，能使避孕药物在体内浓度维持在最低有效水平，较长时期发挥避孕作用，同时避免一次性高剂量性激素的副反应，是避孕药研究领域中一个新的发展方向。
避孕缓释系统必须有一定的载体，载体可分为2类：一类为非生物降解，以硅橡胶类为主，待避孕药物释放作用结束时，需将载体取出；另一类为可生物降解，原料多为聚己内酯类，载体可在避孕药物释放完毕后逐渐降解并排出体外。
目前，缓释避孕药常见的有皮下埋植剂、阴道避孕环及微球和微囊避孕针。
避孕贴剂是借助于贴剂上的储药区缓慢释放甾体激素，通过皮肤吸收入血发挥避孕作用。
【皮下埋植剂】1.药物特点世界上第一个被研制成功并被应用于临床的皮下埋植避孕剂含左炔诺孕酮（levonorg-estrel，LNG），由芬兰生产，商品名为Norplant。
第一代产品Norplant I型系由6个硅胶囊组成，每个硅胶囊含LNG 36mg，总量216mg；NorplantⅡ型为第二代产品，有2根硅胶棒，每根含LNG75mg，总量150mg，我国研制的皮下埋植避孕剂为左炔诺孕酮（LNG）I型和Ⅱ型。
埋植后，Norplant硅胶囊（棒）恒定缓慢地向血循环中释放左炔诺孕酮，释放量30μg/24h。
皮下埋植剂的优点是不含雌激素，不影响乳汁质量，可用于哺乳期妇女；随时可取出，使用方便；取出后生育功能恢复迅速。
皮下埋植剂避孕时间为5年，平均年妊娠率为0.3/100使用者。
2.应用方法月经周期头7日内在上臂内侧呈扇形埋入皮下。
3.注意事项皮下埋植剂的放置与取出，需由医院专科医师开展。
术前应做好咨询，术后局部加压包扎止血1小时，然后解除加压，保持局部干燥清洁1周。
【阴道避孕环】1.药物特点阴道避孕环（contraceptive vaginal ring，CVR）的原理同皮下埋植剂，通过载体携带甾体激素避孕药，制成环状放入阴道，阴道黏膜上皮直接吸收药物，产生避孕作用。
第四章 微球微囊技术
如用明胶及阿拉伯胶为材料，介质水、明胶、阿拉伯胶 三者的组成与凝聚现象的关系．可由三元相图说明。
复凝聚区 均相溶液区
水稀释发生凝聚
两相分离区
K为复凝聚区，即可形成微囊的低浓度明胶和阿 拉伯胶混合溶液； P为曲线以下两相分离区，两胶溶液不能混溶亦 不能形成微囊； H为曲线以上两胶溶液可混溶形成均相溶液区。 A点代表10％明胶、10％阿拉伯胶和80％水的 混合液，必须加水稀释，沿A→B虚线进入凝 聚区K才能发生凝聚。 相图说明，明胶同阿拉伯胶发生复凝聚时，除p H值为主要条件外，浓度也是重要条件。
常用的囊材：
1．天然高分子 最常用。 （1）明胶：
分酸法明胶(A型)和碱法明胶(B型)。
可根据药物对酸碱性的要求选用A型或B型。用量： 为20~100g/L。 加入10%~20％甘油或丙二醇可改善明胶弹性。 加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁细孔。
(2) 阿拉伯胶：
一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为 20~100g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料。
2. 囊壁的溶解 溶解的速率取决于材料的性质、介质的组成、pH值、 体积和温度等。 3. 囊壁的消化降解 当微囊进入体内后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化 降解成为体内的代谢产物 第一阶段：囊壁材料分子量变小，囊材仍保持不溶性，
第一阶段：进一步降解使囊材开始溶解，微囊的外形也 开始变化。 两个阶段都可以提高药物释放的速率。
(6) 壳聚糖
2. 半合成高分子材料
多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐 后溶解度增大。 （1）羧甲基纤维素盐 属于阴离子型的高分子电解质，
(CMC-Na)常与明胶配合作复合囊材，
(2) 纤维素肽酸酯（邻苯二甲酸醋酸纤维素，CAP），
第18章 第四节：微囊与微球
（二）半合成高分子材料
1.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)： 常与明胶配合作复合囊材（CMC-Na︰明 胶= 2︰1）
2.甲基纤维素(MC)： 用 量 为 10-30g/L ， 亦 可 与 明 胶 、 CMCNa、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材
3.乙基纤维素(EC)： 遇强酸易水解，不适宜强酸性药物
使用带相反电荷的两种高分子材料作为复 合囊材，在一定条件下交联且药物凝聚成 囊的方法。 适合于难溶性药物的微囊化。
39
（1）原理
将溶液pH调至明胶的等电点以下使之带 正电荷（pH 4-4.5)，阿拉伯胶仍带负电， 由于电荷互相吸引交联成正负离子的络合物， 溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加甲醛 固化即得。
（二）半合成高分子材料
4.纤维醋法酯(CAP)： pH＞6时溶解可单独使用（30g/L左右） 或与明胶配合
5.羟丙甲纤维素(HPMC)： 能溶于冷水成为粘性溶液 不溶于热水，长期贮存稳定
（三）合成高分子材料
1.非生物降解囊材： ①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶
等 ②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸
常用的凝聚剂有各种醇类和电解质。 a.非电解质作凝聚剂：碳链愈长愈易凝聚； b.电解质作凝聚剂：
阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为: 枸橼酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴
化物>碘化物 阳离子也有胶凝作用，电荷数高胶凝作用强。 Na2SO4作凝聚剂，明胶溶液都易凝聚与pH无关。
②成囊的pH
不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pH不同
用乙基纤维素（EC）为囊材制备。 将地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液 状石蜡中分散成O/O型乳状液，加蒸馏水（非溶剂） 使EC凝聚成囊，洗涤、干燥后得EC微囊，其载药较 大，释药较慢。
缓释药物原理
缓释药物原理
缓释药物原理是一种控制药物释放速率的方法，确保药物在体
内持续释放量的同时维持治疗效果。常见的缓释药物制剂通常
采用多种技术来实现。
一种常见的缓释技术是控制药物释放速率的溶解度控制。制备
缓释药物时，可以使用具有不同溶解度的多种药物形式。例如，
药物可以制成固体颗粒或微粒，并用于包裹或填充缓释剂中。
在体内，药物渐渐从固体颗粒或微粒中释放出来，由于其溶解
度较低，使药物持续释放。
此外，还可以采用液体缓释技术，将药物悬浮于可溶性或不可
溶性的缓释剂液体中，药物将逐渐从悬浮液中释放出来。
另一种常见的缓释技术是控制药物释放速率的多孔控释板。这
种技术是通过制备孔径大小与形状不同的多孔性控释板，控制
药物的释放速率。药物被包裹在控释板的孔道中，然后逐渐通
过孔道释放出来。
还有一种常见的缓释技术是利用聚合物外包裹技术。在这种技
术中，药物被包裹在聚合物中，形成微球或微囊。这些微球或
微囊中的药物可以通过不同的机制进行释放，如聚合物降解、
药物扩散或腐蚀等。
总之，缓释药物的原理是通过控制药物的释放速率来实现持续
治疗效果。不同的缓释技术可以根据药物的特性和治疗需要来
选择和应用。
微球微囊技术【可编辑PPT】
时可单独使用，也可与明胶合用。
(3) 乙基纤维素(EC)： 适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二
醇，可溶于乙醇． 遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。 (4) 甲基纤维素（MC） 亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复
• 多为羟基酸或其内酯的聚合物。 • 常用的羟基酸是乳酸和羟基乙酸 • 乳酸（LA）包括D—型、L—型及DL—型，直接
由其中一种缩合得到的聚酯，分别用P(D)LA、 P(L)LA和P(DL)LA表示， • 由羟基乙酸缩合得到的聚酯用PGA表示；。
三、 药物微囊化方法
可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。
微球微囊技术
有时微球与微囊没有严格区分，可通称为微粒。 微囊与微球的直径大小是以微米(µm)计的囊或球 一般5~250µm 与纳米粒的关系：药物载体，粒径范围不同 这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也可
以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子， 特殊：动脉栓塞微球，动脉栓塞微囊（靶向制剂）。
（一）药物微囊化的应用特点 微囊化是近年药物应用新工艺、新技术中的一个突
沉降囊
交联固化囊
水洗至无甲醛
微囊
制剂
*稀释液：即根据凝聚囊系统中的Na2S04溶液经调整 浓度、以3倍体积、温度15℃加入。
(3) 成囊条件 ① 凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三元相图来寻找
为20~100g/L。 加入10%~20％甘油或丙二醇可改善明胶弹性。 加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁细孔。 (2) 阿拉伯胶： 一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为
药典-微囊、微球与脂质体制剂指导原则
中国药典2010版二部附录微囊、微球与脂质体制剂指导原则附录ⅪⅩ E 微囊、微球与脂质体制剂指导原则微囊、微球与脂质体制剂系指药物与适宜的辅料，通过微型包囊技术制得微囊、微球与脂质体，然后再按临床不同给药途径与用途制成的各种制剂。
药物制成微囊、微球与脂质体后，可掩盖药物的不良气味与口味，提高药物的稳定性，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激，可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存，可减少复方药物的配伍变化，可使制剂具有缓释性、控释性，有的还具有靶向性。
微囊、微球与脂质体可作为药物载体，其中具有靶向性药物载体的制剂通常称为靶向制剂。
靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。
靶向制剂的释药情况分为3类：①一级靶向制剂，系指进入靶部位的毛细血管床释药；②二级靶向制剂，系指药物进入靶部位的特殊细胞(如肿瘤细胞)释药，而不作用于正常细胞；③三级靶向制剂，系指药物作用于细胞内的一定部位，如药物与受体形成复合物，经受体介导进入细胞释放药物。
一、药物载体的类型(1)微囊系指固态或液态药物被辅料包封成的微小胶囊。
通常粒径在1～250μm之间的称微囊，而粒径在10～1000nm之间的称纳米囊。
(2)微球系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。
通常粒径在1～250μm之间的称微球，而粒径在10～1000nm之间的称纳米球。
(3)脂质体系指药物被辅料类脂双分子层包封成的微小泡囊。
脂质体有单室与多室之分。
通常小单室脂质体的粒径在0.02～0.08μm之间，大单室脂质体的粒径在0.1～1μm之间，多室脂质体的粒径在1～5μm之间。
二、常用辅料通常可分为以下3类。
(1)天然材料在体内可生物降解、生物吸收，如明胶、蛋白质、淀粉、磷脂、胆固醇等。
(2)半合成材料在体内不可生物降解，如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素盐、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维索等。
(3)合成材料分为在体内可生物降解与不可生物降解两类。
药典-微囊、微球与脂质体制剂指导原则
中国药典2010版二部附录微囊、微球与脂质体制剂指导原则附录ⅪⅩ E 微囊、微球与脂质体制剂指导原则微囊、微球与脂质体制剂系指药物与适宜的辅料，通过微型包囊技术制得微囊、微球与脂质体，然后再按临床不同给药途径与用途制成的各种制剂。
药物制成微囊、微球与脂质体后，可掩盖药物的不良气味与口味，提高药物的稳定性，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激，可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存，可减少复方药物的配伍变化，可使制剂具有缓释性、控释性，有的还具有靶向性。
微囊、微球与脂质体可作为药物载体，其中具有靶向性药物载体的制剂通常称为靶向制剂。
靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。
靶向制剂的释药情况分为3类：①一级靶向制剂，系指进入靶部位的毛细血管床释药；②二级靶向制剂，系指药物进入靶部位的特殊细胞(如肿瘤细胞)释药，而不作用于正常细胞；③三级靶向制剂，系指药物作用于细胞内的一定部位，如药物与受体形成复合物，经受体介导进入细胞释放药物。
一、药物载体的类型(1)微囊系指固态或液态药物被辅料包封成的微小胶囊。
通常粒径在1～250μm之间的称微囊，而粒径在10～1000nm之间的称纳米囊。
(2)微球系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。
通常粒径在1～250μm之间的称微球，而粒径在10～1000nm之间的称纳米球。
(3)脂质体系指药物被辅料类脂双分子层包封成的微小泡囊。
脂质体有单室与多室之分。
通常小单室脂质体的粒径在0.02～0.08μm之间，大单室脂质体的粒径在0.1～1μm之间，多室脂质体的粒径在1～5μm之间。
二、常用辅料通常可分为以下3类。
(1)天然材料在体内可生物降解、生物吸收，如明胶、蛋白质、淀粉、磷脂、胆固醇等。
(2)半合成材料在体内不可生物降解，如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素盐、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维索等。
(3)合成材料分为在体内可生物降解与不可生物降解两类。
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高分子药物控制释放体系不 仅能提高药效,简化给药方式 ,大大降低药物的毒副作用, 而且使药物在预定的部位,按 设计的剂量,在需要的时间范 围内,以一定的速度在体内缓 慢释放,从而达到治疗某种疾 病的目的。
控释制剂材料
1.在天然高分子材料 如：胶原、海藻酸钠以及淀粉与纤维素衍生物等
2.人工合成高分子材料 如：主要有聚酯、聚醚、聚酰胺等
缓释、控释、微型包囊、微球载体
目录
缓释制剂及材料 控释制剂及材料 微球制剂及材料 微囊制剂及材料
1
缓释制剂及材料
缓释材料的要求
就是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结 合，在体内通过扩散、渗透等控制方式，将小分子药 物以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥 药物功效的目的。
生物相容性和生物降解性，也就是能在体内降解为小分子 化合物，从而被机体代谢、吸收或排泄，对人体无毒副作 用，并且降解过程发生的时机要合适。
3
微球制剂及材料
聚合物微球
20世纪80年代初，Okubo提出 “粒子设计”的概念。
聚合物微球是指具有圆球形状 且粒径在数十纳米到数百微米 尺度范围内的聚合物粒子。
中空型微球
中空型聚合物微球是内部含有一个或多个 空腔的特殊微球材料。
(1) 其外部的聚合物壳层与内部的空腔折光 指数有所差异，因此具备良好的光散射性 能，可用作优质的聚合物系遮盖剂。 (2) 微球内部的空腔可以封装水、有机溶剂 等多种小分子化合物，以及其他功能性化 合物，因而可以对药物、香料等实现包埋 和控制性释放作用，达到缓释的效果。 (3) 另外，相比于完全实心的聚合物微球， 中空结构的微球密度低，可使材料实现轻 量化目的。
制剂分类：
1、骨架型控释制剂 2、膜控型 3、渗透泵型
现状与展望
尽管目前针对缓、控释药物的研制已得到相当的重视并 取得了可喜的成果，但就药物缓、控释材料的改造还没有取 得突破性的进展，未能完全达到高效，速控甚至智能化的要 求，同时药物控释的靶向性还远不如人们设想得那么精准。
对于其中被重点研究的生物降解性缓控材料，要真正在 此类药物剂型的制备上取得重大突破，就必须清楚这些降解 材料的结构性质、降解规律及降解产物对机体的影响。因此 ，针对高分子缓、控释材料的研究仍需长期深入下去。
药物缓释的概念
缓释制剂材料
1、骨架型缓释材料： 1）亲水凝胶：遇水膨胀，形成凝胶屏障而控制药物释 放 如：海藻酸钠、羟丙甲纤维素（HPMC）、甲基纤维素 （MC）、壳聚糖 2）非溶蚀型：非溶于水或水溶性极小的高分子聚合物 如：乙基纤维素（EC）、聚烯烃、聚丙烯酸树脂 3）生物溶蚀型：在胃肠液环境下逐渐溶蚀 如：蜂蜡、硬脂酸、
常用的囊材
• 可分为三类： （1）天然高分子囊材
• 天然高分子是最常用的囊材，因其无毒、稳定、成膜性好。 • 明胶、阿拉伯胶、壳多糖
• 海藻酸盐Alginate • 系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，
不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，不同产品的粘度有差异。 • 因海藻酸钙不溶于水，故可用海藻酸钠。加CaCl2可使之固化成球/囊, 常用量
• （3）合成高分子囊材
其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高，可用于注射。 如聚碳酯、聚氨基酸、PLA。
微球制备方法
乳液液滴模板法
乳液液滴模板法是以乳液液滴为微反应器，利用界面化学反应制备各种中空聚 合物微球的方法。对于用反相乳液液滴制备中空材料，可直接将包含油性单体 的油相 和水配成反相乳液，以液滴为模板引发乳液界面聚合，然后除去模板制 得中空材料。
PLA微球的特点：
（1）性质稳定； （2）有适宜的释放速率； （3）无毒、无刺激性； （4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定； （5）有一定的强度及可塑性； （6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。
聚乳酸的性能
聚乳酸(PLA)是一种典型的合成类可完全生物解材料 （1）以水解为主要形式，通常不需要特殊水解酶，降解 产物可参加体内循环，最终以二氧化碳和水的形式排出体 外，对环境不产生污染。 (2)聚乳酸的力学性能主要受其结晶度的影响。聚乳酸的 结晶度和其分子量有直接的关系。需要根据医学上不同的 要求制备不同分子量的聚乳酸. (3)聚乳酸作为医用生物材料应用重点是其无毒性而且具 有防粘连、诱导骨生长及逐步降解、吸收等特性。 (4) 经美国食品和药品管理局(FDA)批准医用高分子材料 。
PLA微球
聚乳酸(Polylactic acid，PLA)是20世纪90年代迅速 发展起来的新型的可降解高分子材料。
单个的乳酸分子中有一个羟基和一个羧基,多个乳酸 分子在一起,-OH与别的分子的-COOH脱水缩合,-COOH 与别的分子的-OH脱水缩合,就这样,它们手拉手形成了聚 合物,叫做聚乳酸. 聚乳酸也称为聚丙交酯，属于聚酯家族
2、缓释包衣材料： 1）不溶性材料：不溶于水的大分子聚合物 如：乙基纤维素 如：醋酸纤维素肽酸酯、丙烯酸树脂
洗必泰-抗菌 药
羟磷灰石： 牙齿类似物
2
控释制剂及材料
控释材料的优点
药物按预先设定好的程序 缓慢地恒速或接近恒速的 释放药物。
碱溶胀乳液聚合法
首先是合成一个包含可离子化的核的核壳结构乳胶微球，然后在碱存在下将核 壳微球加热到超过聚合物壳的软化点，碱中和核聚合物在微球内部形成聚电解 质。随后由于渗透扩散使水吸收进入内部，导致微球扩张而形成中空。
微球制备方法
用一种含羧基的不饱和单体和其他不饱和单体(如丙 烯酸酯、苯乙烯)共聚制得种子乳液，然后进行种子乳液 聚合，形成可渗透的硬壳，而种子成为乳胶粒的核。在壳 的玻璃化转化温度以上用挥发性碱中和核上的羧基，使核 膨胀，从而壳层被二维拉伸而增大，降温以后壳层被定型 ，然后干燥得到中空结构的粒子。
10g/L。 • 不宜热压灭菌，低温加热80℃、30分钟可促使海藻酸盐断键；膜过滤除菌其粘度
和分子量都不变。
• 白蛋白Albumin • 系从人或动物血液中分离提取而得。变性后无抗原性，是一种较理想的微囊化载体
材料。
常用的囊材
（2）半合成高分子囊材
• 其特点是毒性少、黏度大、成盐后溶解度增大。 • 羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素 、甲基纤维素、羟丙甲纤维素