注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点(
注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点
（征求意见稿）
一、前言
曲妥珠单抗（Trastuzumab）是由瑞士罗氏公司研发的一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人体表皮生长因子与HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。
罗氏公司的注射用曲妥珠单抗（Herceptin?,赫赛汀?）最早于1998年9月25日获得美国FDA批准上市，2002年进口中国，目前获批的适应症为：单药用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌；联合紫杉醇或者多西他赛用于HER2阳性转移性乳腺癌；HER2阳性的可手术乳腺癌患者的辅助治疗；HER2阳性转移性胃癌。在欧盟，还获批了早期乳腺癌新辅助治疗的适应症。赫赛汀?在美国、欧盟及中国获准上市的适应症见表1。
曲妥珠单抗在欧盟的专利已于2014年7月到期，美国专利也将于2019年6月到期，其生物类似药的研发成为热点，目前印度（Hertraz, Mylan）、韩国（Herzuma, Celltrion）和俄罗斯（HERtiCAD, Biocad）各有一个生物类似药上市。本文在CFDA已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（后简写为《指导原则》）基础上，结合该品种的特点，对曲妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案设计要点进行探讨，以期为曲妥珠生物类似药的研发相关人员提供参考。
二、曲妥珠单抗生物类似药临床研究策略
根据《指导原则》，生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。根据前期比对试验结果设计后续比对试验研究的内容。
根据前期药学和药理毒理比对试验结果，曲妥珠单抗生物类似药的临床研发可能会存在以下两种情况：
1、药学和药理毒理试验证明候选药与参照药相似，按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。鉴于曲妥珠单抗存在国内外批准适应症的差异，临床安全有效性比对试验可能会出现以下几种选择：
a. 选择国内已经获批适应症“未接受过化疗的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）”
为研究人群，开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效指标客观缓解率（ORR）作为替代终点。
b. 选择国内已经获批适应症“未接受过化疗的HER2阳性转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌（AGC）”为研究人群，开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效指标ORR作为替代终点。对该策略的可行性讨论见后述。
c. 选择国外已经获批，国内尚未批准但指南已推荐的适应症开展临床研究，如HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗，开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效指标病理完全缓解率（pCR）作为替代终点。
d. 选择国内已经获批适应症“已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌（MBC）”为研究人群，但不开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，而是以所选适应症当前的标准治疗之一为对照，主要终点指标为临床终点指标而非替代的终点指标，比如无进展生存（PFS）、总生存（OS）等。
针对以上4种情形，前三者是当前研发企业常选择的路径，按此路径完成单个适应症的研究可获得外推其它适应症的批准（具体方案设计要点详见后述）。按照最后一条路径研发者，由于未与原研产品进行“头对头”比较，无法充分证明其相似性，因此，此类产品均应按下述新药路径研发。
表1 赫赛汀在美国、欧盟和国内批准的适应症
早期乳腺癌新辅助治疗早期乳腺癌辅助治疗转移性乳腺癌转移性胃癌
美国————用于淋巴结阳性或淋巴
结阴性(ER/PR阴性或
具有一个高危特征）的
HER2阳性乳腺癌：与多
种化疗药联合作为辅助
治疗（初始负荷剂量为
4mg/kg，随后2mg/kg每
周给药一次，单药
6mg/kg每3周一次维持
治疗至52w）；或单药用
于接受了含蒽环类抗生
素辅助化疗后的治疗。
（初始负荷剂量为
8mg/kg，随后6mg/kg每3
周给药一次）
与紫杉醇联合用于
HER2阳性转移性乳腺
癌的一线治疗；
作为单一药物治疗已
接受过1个或多个化疗
方案的转移性乳腺癌。
（初始负荷剂量为
4mg/kg，随后2mg/kg
每周给药一次）
联合卡培他滨或5-氟
尿嘧啶和顺铂适用于
既往未接受过针对转
移性疾病治疗的
HER2阳性的转移性
胃腺癌或胃食管交界
腺癌患者。（初始负
荷剂量为8mg/kg，随
后6mg/kg每三周给药
一次）
欧盟与新辅助化疗联合用于
局部晚期（包括炎性乳
癌）或肿瘤直径>2 cm的
HER2阳性早期乳腺癌。
（初始负荷剂量为
4mg/kg，随后2mg/kg每
周给药一次或初始负荷
剂量为8mg/kg，随后
6mg/kg每3周给药一次）
用于HER2阳性早期乳
腺癌的辅助治疗：接受
了手术、新辅助/辅助化
疗和放疗（如果适用）
后；与紫杉醇或者多西
他赛联合，序贯辅助化
疗（阿霉素+环磷酰胺）；
与辅助化疗（多西他赛+
卡铂）联合。
（初始负荷剂量为
4mg/kg，随后2mg/kg每
周给药一次或初始负荷
剂量为8mg/kg，随后
6mg/kg每3周给药一次）
作为单一药物治疗已
接受过至少2个化疗方
案的HER2阳性转移性
乳腺癌；
与紫杉醇或者多西他
赛联合，用于未接受化
疗的HER2阳性转移性
乳腺癌；
与芳香化酶抑制剂联
合，用于未接受过曲妥
珠单抗治疗的HR+、
HER2+绝经后转移性
乳腺癌。
（初始负荷剂量为
4mg/kg，随后2mg/kg
每周给药一次或初始
负荷剂量为8mg/kg，
随后6mg/kg每3周给
药一次）
联合卡培他滨或5-氟
尿嘧啶和顺铂适用于
既往未接受过针对转
移性疾病治疗的
HER2阳性的转移性
胃腺癌或胃食管交界
腺癌患者。（初始负
荷剂量为8mg/kg，随
后6mg/kg每3周给药
一次）
中国————单药适用于接受了手
术、含蒽环类抗生素辅
助化疗和放疗（如果适
用）后的HER2阳性乳腺
癌的辅助治疗。（初始
负荷剂量为8mg/kg，随
后6mg/kg每3周给药一
次）
作为单一药物治疗已
接受过1个或多个化疗
方案的HER2阳性转移
性乳腺癌；与紫杉醇或
者多西他赛联合，用于
未接受化疗的HER2阳
性转移性乳腺癌。（初
始负荷剂量为
4mg/kg，随后2mg/kg
每周给药一次或初始
负荷剂量为8mg/kg，
随后6mg/kg每3周给
药一次））
联合卡培他滨或5-氟
尿嘧啶和顺铂适用于
既往未接受过针对转
移性疾病治疗的
HER2阳性的转移性
胃腺癌或胃食管交界
腺癌患者。（初始负
荷剂量为8mg/kg，随
后6mg/kg每3周给药
一次）
2、药学和药理毒理试验未能证明试验药与参照药相似，按新药研发路径开发。
按新药路径研发的产品，应开展全面和系统的临床试验，体现其与现有治疗比较的临床优势。明显的临床优势是指解决尚未满足的临床需求(如对曲妥珠单抗治疗失败的患者有效)，或者比现有治疗疗效更好，或者疗效虽未显著提高，但安全性明显改善。
三、曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计要点
临床比对研究通常从药代动力学和/或药效学比对试验研究开始，根据其相似性评价结果再考虑后续开展临床有效性比对试验。研究设计应当以证明候选药与原研药的相似性为目的，进行科学合理的研究设计，在有合理科学依据的前提下，尽可能的简化研究，降低成本。当前国内外曲妥珠单抗生物类似药的临床研发多为一项药代动力学比对研究和一项临床安全有效性比对研究。
1、药代动力学比对研究（PK比对研究）
试验设计：曲妥珠单抗在q3w给药方案下，MBC的半衰期为15.1-23.3d，EBC的半衰期为17.5-26.6d，AGC的半衰期为12.6-20.6d；在qw给药方案下，MBC的半衰期为17.2-20.4d，EBC的半衰期为19.7-23.2d[1]。参照一般生物等效性研究的设计，结合曲妥珠单抗半衰期较长，具有免疫原性等特点，本品不适用于交叉设计评价其生物等效性，建议采用随机、双盲、两组、平行对照的试验设计。
单次给药PK比对研究易于比较出组间差异，因而推荐进行单次给药的PK比对研究。多次给药PK比对研究不如单次给药PK比对研究敏感，但可以间接反映曲妥珠单抗药物剂量依赖和时间依赖性相关的免疫原性，以及靶介导、FcRn介导、酶介导等相关的药物清除。建议在完成单次给药PK比对研究判定相似性后，在开展临床有效性比对研究期间，同时考察多次给药的PK特征。免疫原性的评价应当贯穿在整个临床比对研究中。
研究人群：健康志愿者是较为理想的均质性受试人群，能更好的反映出候选药与原研药之间的PK差异。曲妥珠单抗是非细胞毒性药物，单次给药PK比对研究入选健康志愿者是可以接受的，但仍必须充分考虑给药剂量，尽量保护健康受试者。由于研究主要目的是考察相似性，无需考虑性别差异，因此通常选择健康男性志愿者，而不必兼顾男女受试者。
参照药来源：罗氏公司生产的曲妥珠单抗存在欧洲来源和美国来源的产品，中国上市曲妥珠单抗（440 mg/瓶）为美国来源产品，因此应尽量选择美国来源产品作为参照药。如果选择欧洲来源产品，应增加不同来源参照药的比对研究或提供欧洲来源参照药与美国来源参照药之间可比的证据。
剂量及给药途径：原则上，不要求对每种治疗剂量均进行PK比对研究，应选择能检测出生物类似药与参照药的PK潜在差异的最敏感的剂量。如难以确定最敏感的剂量，则推荐选取最低（靶介导的清除还未饱和）和最高（非特异性清除占主导）
治疗剂量。如比较靶介导的清除之间的差异，选择最低治疗剂量进行单次给药PK比对研究是最合理的试验设计[2]。当前在研的产品中单次给药PK比对研究中最常选取的给药剂量为6mg/kg，为多个适应症推荐的曲妥珠单抗q3w给药方案的维持剂量(见表1)，认可。给药途径选择静脉给药，输注时间维持至少90min。静脉给药时应注意控制输注速度，尽量使给药结束的时间一致，以避免对相似性评估造成非预期影响。
终点指标与界值：PK比对研究主要终点指标的选择是等效性评价的关键。根据口服固体制剂的相关指导原则[3]，AUC0-∞和Cmax是判断生物等效性的主要参数。但是在生物类似药的生物等效性评价中，选择AUC0-t还是AUC0-∞作为终点，尚存在一定争议。FDA在其生物类似药指导原则中静脉给药倾向于选择AUC0-∞作为主要研究终点[4]。我们认为AUC0-t是通过实际测量值计算获得的，考虑到生物类似药的药代动力学特性和实际研究过程中取血点设计的相关性，推荐AUC0-t作为主要研究终点指标。AUC0-∞和Cmax作为次要研究终点重点进行比较分析。等效性界值根据常规建议设定为80%-125%。
样本量：样本量根据设定的等效性界值（80%-125%）、置信区间（90%以上）和把握度（通常80%以上）等参数计算，同时应结合原研药既往信息考虑药代参数变异情况综合考虑。
2、有效性比对研究
试验设计：临床有效性比对研究的目的是证明与参照药临床疗效的相似，因此，应选择最易检测出药物相关差异的最敏感患者人群和临床终点，同时控制与患者和疾病相关的因素至最小化。研究应遵循以原研药为对照，进行随机、双盲、平行对照设计，推荐采用等效性设计。
研究人群：应基于参照药已获得临床试验数据和获批适应症选择最敏感的均质患者人群（疾病严重程度和既往治疗线数不同的患者，预期对研究药物产生的应答也不同，增加研究的变异度）。
曲妥珠单抗在转移性乳腺癌一线治疗中开展了多项大型的与紫杉类化疗联合的随机对照研究[5-7]，可参考的疗效数据相对较多，因此，推荐选择HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗患者作为研究人群，这也是目前国内外在研产品常选择的研究人群。如选择与其他化疗药物联合方案，应提供足够可靠的随机对照研究的数据支持，否则不利于等效界值的设置和评价。
二线及二线以上的HER2阳性转移性乳腺癌对曲妥珠单抗联合化疗或单药治疗
的应答率相对较低，不是评价临床有效性的敏感人群，且相关临床研究的疗效数据大多是针对二线及以上的总体患者人群，并未区分具体各线的治疗应答情况。而鉴于不同线数患者的治疗应答不同，不建议采用跨线选择患者人群的研究设计。
曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌的术后辅助治疗的疗效评价终点指标如EFS 或DFS的观察时间都较长，且没有合适的替代终点指标，因此不推荐选作生物类似药临床有效性比对研究的目标适应症。
虽然目前国内尚未批准曲妥珠单抗用于早期乳腺癌的新辅助治疗，但国内乳腺癌诊疗指南已推荐曲妥珠单抗为基础的方案作为HER2阳性乳腺癌的标准新辅助治疗方案，可选择序贯或联合方案。国外有多个在研产品选择该适应症开展临床有效性比对研究。有观点认为与晚期转移/复发性乳腺癌相比，该患者人群疾病背景较单纯，既往未接受过治疗，均质性更高，是开展临床有效性比对研究的敏感人群[8]。
曲妥珠单抗在国内也已获批联合化疗用于HER2阳性转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者的一线治疗。ToGA研究的中国亚组分析结果显示，曲妥珠单抗联合化疗（氟尿嘧啶和顺铂）与单用化疗治疗HER2阳性转移性胃癌的ORR分别为36.1%和33.3%，PFS分别为6.8和5.5月，至疾病进展时间（TTP）分别为7.2和5.7月[9]。与乳腺癌相比，HER2阳性转移性胃癌从曲妥珠单抗治疗中获益的程度较小，不易观察到差异，并非开展临床有效性比对研究的敏感人群。此外，胃癌的HER2阳性率也较乳腺癌低，国内两项大型多中心研究数据显示，中国胃癌患者的HER2阳性率为12~13%[10,11]。近年来，尽管曲妥珠联合不同化疗方案一线治疗HER2阳性晚期胃癌的临床研究层出不穷，也报道了较高的ORR，但这些研究大多为单臂探索性研究，很难作为等效界值的参考。综合上述因素考虑，选择胃癌作为研究人群存在操作难度，需慎重考虑。
给药方案/剂量：原研产品在不同适应症不同的联合方案中可选择3周一次（初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每3周给药一次）和每周一次（初始负荷剂量为4mg/kg，随后2mg/kg每周给药一次）的给药方案，用于转移性胃癌则为3周一次给药方案。临床有效性比对研究中尽可能选择与原研药国内获批的给药剂量一致。
研究终点：主要研究终点的选择应基于能敏感甄别出候选药与参照药的临床疗效差异，而肿瘤新药临床研究中常用的疗效终点PFS、OS并不是最敏感的指标。EMA 推荐选择可直接反映药物作用活性的临床终点如ORR或pCR[2]。曲妥珠单抗的临床试验数据的荟萃分析也提示，pCR和ORR分别为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗和转
移性乳腺癌一线治疗的敏感的疗效终点指标[8]，可作为曲妥珠单抗生物类似药临床有效性比对研究的主要终点。
曲妥珠单抗联合化疗用于HER2阳性MBC一线治疗时，有效化疗应持续6~8个周期，化疗停止后曲妥珠单抗继续维持治疗，如选择曲妥珠单抗联合化疗的方案，常选择24周(8个周期)的ORR作为等效性评价的主要疗效终点。建议同时提供PFS、缓解持续时间（DOR）、OS等次要终点指标作为支持。
界值选择与样本量计算：目前国际上学术界计算设定界值时对使用候选药组与参照药组研究终点的差值（Risk Difference，RD）或者比值（Risk Ratio，RR）仍存在争议。一般情况下，RR与RD在大部分情况下是相当的，但后者更易受研究终点自身变异性的影响，而前者更直接，推荐利用RR计算设定曲妥珠单抗临床有效性比对研究的等效性界值。
等效界值可基于参照药治疗效应的置信区间下限估算得到，参照药治疗效应则是参照药组与对照组的疗效比值/差值。例如选择联合紫杉类一线治疗HER2阳性MBC的临床有效性比对研究，Mylan公司基于3项赫赛汀联合紫杉类对比单用紫杉类化疗一线治疗HER2阳性MBC的II/III期随机对照研究，通过荟萃分析得到赫赛汀联合紫杉类与单用紫杉类一线治疗HER2阳性MBC的ORR的比值（RR）的点估计值及95%可信区间为1.92(1.544, 2.386)，即为赫赛汀在此适应症中的治疗效应[12]。通常将保留参照药治疗效应的50%作为等效界值的设定规则。因此，保守的估计赫赛汀治疗效应为1.544（即95%可信区间下限），那么保留其治疗效应的50%为1.24，即等效范围的上界，下界则为0.81 (1/1.24=0.81)。在针对曲妥珠单抗生物类似药临床评价技术要求会议讨论中，建议界值按RR设定为（0.8，1.25）。如果前期PK比对研究数据表明生物类似药与参照药具有一致性，那么采用实际RR的90%以上置信区间进行等效性判断是可以接受的，把握度一般设置在80%以上，基于上述参数合理估算样本量。如按全球开发策略，则需要考虑满足不同监管部门的要求。
3、安全性和免疫原性研究
免疫原性研究是生物大分子药物特有且重要的研究项目，应贯穿在整个研发过程中。候选药免疫原性的研究可以与临床有效性比对研究在同一个临床试验中一并考察，免疫原性主要通过检测抗药抗体（ADA）和中和抗体(Nab)的发生率来评价。目前可获得的曲妥珠单抗原研药免疫原性的信息较有限：在新辅助疗法试验的早期乳腺癌治疗组，静脉注射组有8.1%（24/296）的患者产生了抗曲妥珠单抗的抗体（不
北京大学临床研究方案撰写指南
北京大学临床研究方案撰写指南 研究方案撰写指南使用说明： 1.《北京大学临床研究方案撰写指南》是为申请北京大学生物医学伦理委 员会伦理审查的研究者撰写研究方案时提供的参考； 2.此指南是针对临床研究的，对于北京大学生物医学、公共卫生、流行病、 口腔、社会行为学等领域的研究，使用时请参考方案设计的主要方面。 3.不鼓励照搬本指南语言，而鼓励研究者根据自己研究的特点撰写研究方 案； 4.以下用斜体字标注的是为方便研究者理解本指南内容而提供的事例。 每个设计良好的临床试验都应该有一份详尽的、设计科学的试验方案，即一份准确描述如何进行研究以及如何收集分析临床数据的综合计划。为帮助北京大学临床研究项目申办者制定临床试验设计方案及向北京大学生物医学伦理委员会申报研究项目伦理审查，北京大学生物医学伦理委员会委托北京大学临床研究所姚晨教授、阎小妍博士和李会娟博士制定该指南。 本文件将根据临床研究的两大类别，分别是观察性研究（用于探索，提出问题，建立假设）和证实性研究（用于验证假设，下结论）来进行方案撰写格式的阐述。在医学研究中，观察性研究主要用于评估潜在有害暴露对健康的影响及环境暴露对公共卫生的影响，描述疾病或治疗模式的流行病学，研究罕见转归（如某新药不良事件的上市后监测）或确定病因，以及为随后的随机对照试验提供研究假设等。而证实性研究是指研究者据研究目的从研究总体中随机抽取部分观察
单位，按要求随机分配受试对象，合理安排处理因素，以对比和分析处理因素施加于受试对象后所产生反应或效应间差别的一系列研究方法，一般会有干预存在。对于观察性研究和证实性研究相互关系，详见下图： 具体格式见下: 1 一般格式要求 做到封面、目录、页眉、页脚完全。页眉页脚中需包括研究题目、方案版本号、日期和页码等信息。 2 标题页 标题：应用常用的专业术语表述研究设计。 对于观察性研究，建议在标题中加入“队列研究、病例对照研究或横断面研究等”字眼，如：矽肺宿主、环境影响因素的病例对照研究；对于证实性研究建议加入诸如“随机对照”字眼，如评价××胶囊治疗××疾病的有效性、安全性的随机对照研究。 日期，版本号 课题负责人单位科室
注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点(
注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点 （征求意见稿） 一、前言 曲妥珠单抗（Trastuzumab）是由瑞士罗氏公司研发的一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人体表皮生长因子与HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。 罗氏公司的注射用曲妥珠单抗（Herceptin?,赫赛汀?）最早于1998年9月25日获得美国FDA批准上市，2002年进口中国，目前获批的适应症为：单药用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌；联合紫杉醇或者多西他赛用于HER2阳性转移性乳腺癌；HER2阳性的可手术乳腺癌患者的辅助治疗；HER2阳性转移性胃癌。在欧盟，还获批了早期乳腺癌新辅助治疗的适应症。赫赛汀?在美国、欧盟及中国获准上市的适应症见表1。 曲妥珠单抗在欧盟的专利已于2014年7月到期，美国专利也将于2019年6月到期，其生物类似药的研发成为热点，目前印度（Hertraz, Mylan）、韩国（Herzuma, Celltrion）和俄罗斯（HERtiCAD, Biocad）各有一个生物类似药上市。本文在CFDA已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（后简写为《指导原则》）基础上，结合该品种的特点，对曲妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案设计要点进行探讨，以期为曲妥珠生物类似药的研发相关人员提供参考。 二、曲妥珠单抗生物类似药临床研究策略 根据《指导原则》，生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。根据前期比对试验结果设计后续比对试验研究的内容。 根据前期药学和药理毒理比对试验结果，曲妥珠单抗生物类似药的临床研发可能会存在以下两种情况： 1、药学和药理毒理试验证明候选药与参照药相似，按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。鉴于曲妥珠单抗存在国内外批准适应症的差异，临床安全有效性比对试验可能会出现以下几种选择： a. 选择国内已经获批适应症“未接受过化疗的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）”
艾瑞妮 马来酸吡咯替尼片 80mg14片说明书
艾瑞妮马来酸吡咯替尼片80mg14片说明书 商品名】艾瑞妮 【通用名】马来酸吡咯替尼片 【汉语拼音】Malaisuan Biluotini Pian 【英文名】Pyrotinib Maleate Tablets 【成份】本品活性成份为马来酸吡咯替尼，其化学名称为：(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺马来酸盐(1∶2)。 【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显黄色。 【功能主治】本品联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。该适应症是基于一项包括128例既往接受过或未接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者的II期临床试验的结果给予的有条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群的临床获益。(见【临床试验】)
【用法用量】本品应在有抗肿瘤药物治疗经验的医生指导下开始使用。HER2检测：在使用本品治疗前，应使用经充分验证的检测方法进行HER2状态的检测。吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。推荐剂量和给药方法：吡咯替尼推荐剂量为400 mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服药即可。卡培他滨的推荐剂量为1000 mg/m2，每日2次口服(早晚各1次，每日总剂量2000 mg/m2)，在餐后30分钟内服用(早上一次与吡咯替尼同服)，连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。有关卡培他滨用药的详细信息，请参见卡培他滨的药品说明书。治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。剂量调整药物不良反应所致的剂量调整：治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停给药、降低剂量或者停止给药进行管理。对于腹泻、皮肤不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。对症治疗后仍未缓解的不良反应，可参考表1原则对吡咯替尼/卡培他滨进行暂停用药或/和下调剂量。吡咯替尼的剂量调整方法参见表2。针对吡咯替尼常见不良反应的管理可参考。【注意事项】一些持续存在的2级不良反应也可能需要多次暂停用药和/或下调剂量。每次暂停均应在不良事件恢复至0~1级且并发症消失后再恢复给药。吡咯替尼的每次连续暂停时间和每个周期累计暂停时间不应超过14天。如暂停给药后受试者仍有临床不可控制(即临床治疗或观察≤14天后仍存在，出现≥2次)的不良事件，则在暂停后恢复用药时应减少一个水平的剂量，吡咯替尼允许下调最低剂量为240 mg。卡培他滨应该根据其现行说明书进行剂量延迟和/或减量。
注射用曲妥珠单抗
注射用曲妥珠单抗 【药品名称】 通用名称：注射用曲妥珠单抗 英文名称：Trastuzmab Injection 【成份】 曲妥珠单抗。 【适应症】 赫赛汀适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。 【用法用量】 初次负荷剂量：建议赫赛汀初次负荷量为4毫克/kg。90分钟内静脉输入。维持剂量：建议每周赫赛汀用量为2毫克/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完赫赛汀可一直用到疾病进展。根据国外市场调查资料显示：接受治疗的患者平均约连续使用24至26周。 【不良反应】 所有不良事件的数据均由临床试验得到，本药均按推荐剂量单药或与化疗药（蒽环类[阿霉素或表阿霉素]加环磷酰胺或紫杉醇）合用。单独使用赫赛汀,有HER2过度表达的转移癌患者，已对进行过1或多个方案化疗无效者单独使用本药。213例患者，下列不良反应发生率&ge；(greaterthanorequalto)5%：整体：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。心血管：血管扩张。消化：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。代谢：周围水肿，水肿。肌肉骨骼：关节痛，肌肉疼痛。神经系统：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。皮肤：瘙痒，皮疹。
【禁忌】 对曲妥珠单抗或其它成分过敏的患者禁止使用。 【注意事项】 本药治疗必须在治疗癌症方面很有经验的内科医生的监测下开始进行。在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3奔马律或射血分数减低。与赫赛汀治疗相关的充血性心衰可能相当严重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子脑栓塞。特别在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观察到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会（NYHA）分级的III/IV）。在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价，包括病史，物理检查和以下一或多项检查：EKG，超声心动图，MUGA扫描。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者。约2/3有心功能减退的患者因有症状被治疗，大多数治疗后症状好转。治疗通常包括利尿药，强心苷类药和/或血管紧张素转换酶抑制剂类药。绝大多数用本药治疗临床有效的有心脏症状和表现的患者继续每周使用赫赛汀，并未产生更多的临床心脏情况。在灭菌注射水中，苯乙醇作为防腐剂，它对新生儿和3岁以下的儿童有毒性。当本药用于已知对苯乙醇过敏的病人时，应用注射用水重新配制。 【药理作用】 本药已被用于临床试验，作为单药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌，这些患者曾接受过针对其转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败。本药在临床试验中还与紫杉醇或蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺合用作为一线药物，治疗HER2过度表达的转
多中心协作研究常用临床科研方案设计
多中心协作研究 定义：多中心协作研究，指的是对某一重大的研究课题，有着多个单位和专业的研究人员，在同一的组织和领导下，执行同一研究方案，为着共同的目标，于相对短的时间内，力求获得满意研究结果的一种形式。它即可克服个体化研究认识上可能产生的偏差，也可能克服个别研究结果代表的局限性。 必要性及其特点：鉴于多中心、多学科对同一问题的广泛协作研究，能够充分发挥学术优势，促进医学科学的发展，实属必要。具体特点有以下几个方面： 1、能在相对短时间内，提供足够研究对象。 2、研究的结果具有较为广泛的代表性。 3、能充分发挥学术力量的优势。 4、任务庞大，工作复杂。 组织 根据研究课题的性质及其任务大小，则组织相应规模的多中心和研究人员参加，它的严密组织和科学的管理是十分重要的。 在组织确立协作单位时，必须抓住三个基本要素： 1、在健全组织领导下，参与协作的单位，要具备条件保证能收集到高质量的、 可比性好的研究资料； 2、被确立的研究中心，要能保证对从多协作单位收集的研究资料，具有科 学的整理能力，并对研究工作提供所需要的完整资料； 3、协作中心应具有较高的学术水平，对回答主要研究问题的资料，能够进行 严格的审查以保证所获资料的真实性 多中心研究质量评价的标准: 1、研究课题回答的问题, 是否很重要。 2、对研究问题的回答，是否具有多、快、好的特点。 “多”——研究病例多；“快”——完成任务快；“好”——研究质量高。 3、研究的可行性是否良好。 4、参与研究的领导和技术骨干是否稳定。 急性心梗的危险因素和预后因素之间的差别 ?危险因素预后因素 ?年龄年龄 ?男性女性 ?吸烟吸烟 ?高血压低血压 ?高脂血症梗死部位 ?糖尿病充血性心力衰竭 ?缺乏锻炼室性心律紊乱 ?常用临床科研设计方案 我国的科技论文和发达国家的差距主要表现在以下方面: 1.论文数量与先进国家相比相差较大 2.论文质量有待提高 3.我国科技期刊的影响力较小 4.高等院校论文差距不小
临床研究方案
临床研究方案 放疗同步替吉奥胶囊治疗鼻咽癌 临床研究 研究者放射肿瘤科 医院海军总医院 申办者：海军总医院放射肿瘤科
一：前言 鼻咽癌是我国常见恶性肿瘤之一，在头颈部恶性肿瘤中占首位。发病率有明显的地区分布。据估计，世界上80%的鼻咽癌病例发生在我国。治疗首选放射治疗，放疗后年生存率约为34-53%。 到目前为止，其标准的治疗方案仍为以铂类药物为基础的联合化疗。由于铂类显著的肾毒性、消化道反应、血液学毒性，以及对生活质量的影响，在临床使用上受到限制。 替吉奥为抗代谢药物，有替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾按1:0.4:1摩尔比组成。吉美嘧啶和奥替拉西钾通过对酶的抑制作用，使替加氟在体内生成５-氟尿嘧啶（５-ＦＵ）的有效浓度持续更长的时间，同时减少５-ＦＵ胃肠道副反应。适用于头颈部肿瘤及晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等患者。临床荟萃分析显示，在晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌中使用替吉奥可以在提高疗效的同时，还能降低患者的不良反应的发生率。替吉奥联合同步放疗既能使肿瘤细胞的增殖周期发生改变，增加放疗的敏感性，同时不增加患者严重的不良反应发生率。 现进行放疗联合替吉奥胶囊治疗鼻咽癌的临床研究，以探讨该方案的疗效和不良反应。 二：研究目的 ◆主要研究终点：疗效(无进展生存期PFS，总生存期OS) ◆次要研究终点：不良反应（早期，晚期） 三：研究设计 本研究采用单中心、随机、平行对照试验设计，拟纳入病人50例。研究采用随机分组方法：组别1（25例）为替吉奥胶囊同步放化疗，组别2（25例）为氟尿嘧啶+顺铂（PF方案）同步放化疗，在放疗结束后维持化疗3周期治疗结束时评价疗效。任何时间发现病情进展均可停止治疗。
紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗HER_2阳性转移性乳腺癌效果观察
紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗HER 2阳性转移性 乳腺癌效果观察 刘 欣,周芙蓉,毕经旺 (济南军区总医院,济南250031) 摘要:目的 探讨紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗表皮生长因子受体 2(HER 2)阳性转移性乳腺癌(M BC)的疗效和安全性。方法 对12例H ER2阳性M BC患者予紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗。每8周复查1次,参照2000年实体瘤疗效评价标准进行疗效判定,按照美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI CTC3.0版)评价毒副反应。结果 完全缓解2例、部分缓解5例、稳定3例、疾病进展2例,客观有效率为58.33%,中位肿瘤进展时间为18个月,中位总生存时间为23个月;毒副反应主要表现为 ~ 度骨髓抑制和消化道反应。结论 紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗HER 2阳性M BC近期疗效好、安全,其远期疗效有待于扩大样本量进一步研究。 关键词:曲妥珠单抗;紫杉醇;表皮生长因子受体 2;转移性乳腺癌 中图分类号:R737.9 文献标识码:B 文章编号:1002 266X(2011)03 0071 02 据报道,20%~30%的乳腺癌患者存在人类表皮生长因子受体 2(HER 2)基因扩增及编码蛋白过度表达,且此类患者大多数对化疗和内分泌治疗不敏感。曲妥珠单抗是针对HER 2的人源化单克隆抗体,于1998年在美国被批准用于治疗H ER 2过表达的转移性乳腺癌(MBC)。体外研究显示,曲妥珠单抗和紫杉醇具有协同作用[1]。2008年5月~ 2010年6月,我们应用紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗HER 2阳性M BC患者12例,效果满意。现报告如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料 同期收治的MBC患者12例,均为女性,年龄26~63岁、中位年龄44.5岁。均经病理组织学检查确诊,荧光标记原位杂交(FI SH)检测均显示H ER 2阳性,肿瘤转移部位为1~4个。入组标准:无局部治疗指征,至少有1个可测量病灶;预计生存期>3个月;美国东部肿瘤协作组(ECOG)一般状况评分 2分;心电图、肝肾功能和血常规基本正常,超声心动图检查示左心室射血分数(LVEF) 60%。排除有脑转移、不能控制的高血压及心功能不全者。入组前经蒽环类药物治疗8例、卡培他滨治疗2例、长春瑞滨治疗2例。 1.2 治疗方法 均予紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗:紫杉醇135m g/m2静滴,d1、d8、d15,每4周为一周期;曲妥珠单抗静滴,首次4mg/kg,其后每周1次、2m g/(kg 次),连续使用8~52周(中位时间24周)。 1.3 疗效及毒副反应判定 每8周复查1次,参照2000年实体瘤疗效评价标准(REC I ST)进行疗效判定:所有目标病灶消失为完全缓解(CR);基线病灶长径总和缩小<30%为部分缓解(PR);基线病灶长径总和缩小但未达PR或增加但未达疾病进展(PD)为稳定(SD);基线病灶长径总和增加>20%或出现新病灶为PD。以CR+PR计算客观有效率(RR),以CR+PR+SD(>6个月)计算疾病控制率(DCR),肿瘤进展时间(TTP)指患者自入组至明确出现肿瘤进展的时间;总生存期(OS)指患者自入组至死亡的时间。按照美国国立癌症研究所通用毒性标准(NC I CTC3.0版)评价毒副反应。 2 结果 2.1 疗效 全组12例均可评价疗效(其中二线治疗11例、二线以上治疗1例),C R2例、PR5例、SD 3例、PD2例,RR为58.33%、DCR为88.9%;TTP 为18个月,0S为23个月。 2.2 毒副反应 主要表现为骨髓抑制、皮疹、消化道反应及肝功能损害,其中 ~ 度白细胞减少6例, 度皮疹或皮肤瘙痒1例, ~ 度消化道反应(恶心)4例, 度肝功能损害1例。以上毒副反应均在对症处理后好转或消失,未影响继续用药。全组未见 / 度毒性,亦无治疗相关性死亡,未发现心脏毒性。 3 讨论 临床实践证实,H ER 2阳性的MBC患者治疗较为棘手。曲妥珠单抗是一种人源化抗HER 2单克隆抗体,目前单药已作为一线或二线方案用于乳腺癌治疗,有效率为11%~26%[2]。主要作用机制包 71 山东医药2011年第51卷第3期
临床科研设计报告书的撰写~final
临床医学研究项目申报书的撰写 第一节概述 一、科学研究的基本程序 二、临床科研类型 三、科研项目申请前的准备 第二节研究设计报告书的基本内容与撰写方法 一、项目名称及摘要 二、立项依据 三、研究目标、研究内容及拟解决的关键科学问题 四、研究方案与可行性分析 五、项目的特色与创新之处 六、年度研究计划及预期研究结果 七、研究基础与研究团队介绍 八、医学伦理学问题 九、经费预算 十、对照检查提纲 科学研究的本质是创造知识，从事新知识的生产，因此科学研究工作是一种非常复杂的、难度较高的脑力劳动，它具有继承性、创造性、探索性等基本特点。临床医学是一门理论进展快且实践性强的学科，临床医学科学研究对推动临床医学发展的作用越来越明显。如何做好临床医学的科学研究，提升临床医学在疾病诊治、预后、病因学等方面的研究水平，是每一位临床医生和临床医学学生面临的挑战。因此，在了解临床医学科学研究的种类及研究基本程序的基础上，掌握临床医学研究项目申报书要领，撰写出高质量的申报书，是医院学术水平和研究能力的反应，是学科发展的标志，也是每一位临床医学工作者基本素质的体现。
第一节概述 一、科学研究的基本程序 科学研究的全过程包括提出问题、验证假说和得出结论。其基本程序及主要步骤包括，查阅文献、提出临床医学科学问题、凝练科学问题、提出科学假说、制定研究计划及设计研究方案，撰写项目申报书，获得项目的资助，实验观察或调查、研究资料的整理与数据处理、总结分析、归纳研究结论、撰写研究报告及其推广应用等。 二、临床科研类型 要撰写高质量的临床医学研究项目申报书，首先要了解临床科研类型，按临床医学科学研究的任务来源、科技活动类型及研究内容可归纳为以下几方面。 按任务来源分类可分为纵向科研任务、横向科研任务及自由选题项目。 1.纵向科研任务是指各级政府主管部门下达的课题及项目，包括国家自然科学基金委员会设立的各类科学研究基金，政府管理部门科研基金，如科技部卫生部的科学研究基金，以及单位科研基金。 2.横向科研任务是以横向科技合同为依据的，它主要由企业、事业单位及其它机构委托进行，研究经费一般由委托单位提供。 3.自由选题是根据学科发展和科技人员的专长，结合医疗卫生工作的实际需要由科技人员自己提出的研究课题。 按科技活动类型分类，有基础研究、应用研究及发展研究。 1.基础研究是以认识自然现象，探索自然规律为目的，没有或者只有笼统的社会应用设想的研究活动。 2.应用研究主要针对某个特定的有实际应用价值的目标开展的研究。 3.发展研究也称开发研究，是运用基础研究和应用研究的知识，推广新材料、新产品、新设计、新流程和新方法，或对之进行重大的、实质性改进的创造活动。 三、科研项目申请前的准备 1.文献调研文献查阅是课题选择的前提，是产生或形成临床医学科学问题假设的前提，通过文献查阅，了解本学科的整体发展水平，当前学科研究的热
Herceptin 说明书
注射用曲妥珠单抗说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名：注射用曲妥珠单抗 商品名：赫赛汀?Herceptin 英文名：Trastuzumab Injection 【主要成份】 活性成分：重组抗HER2单克隆抗体 【性状】 赫赛汀(注射用曲妥珠单抗)每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末420mg，为白色至淡黄色冻干粉剂，配制成溶液后可供静脉输注。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/mL。 【适应症】 赫赛汀适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌： a)作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌。 b)与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。 【规格】 420mg(20ml)/瓶。 【用法用量】 初次负荷剂量:建议赫赛汀初次负荷量为4mg/kg。90分钟内静脉输入。维持剂量:建议每周赫赛汀用量为 2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完赫赛汀可一直用到疾病进展。根据国外市场调查资料显示:接受治疗的患者平均约连续使用24至26周。 【不良反应】 赫赛汀最常见的不良反应是：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止赫赛汀治疗的不良反应包括：充血性心衰、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺毒性。
【贮藏】 2-8℃下贮存。 本品用配套提供的稀释液溶解后在2-8℃冰箱中可稳定保存28天。配好的溶液中含防腐剂，因此可多次使用。28天后剩余的溶液应弃去。 如果注射用水中不含防腐剂，则配好的溶液应该马上使用。 不要把配好的溶液冷冻起来。 含0.9%氯化钠溶液的配好的曲妥珠单抗输注液，可在聚氯乙烯、聚乙烯或聚丙烯袋中2-8℃条件下稳定保存24小时。30℃条件下，稀释后的本品最长可稳定保存24小时。但由于稀释后的曲妥珠单抗不含有效浓度的防腐剂，配置和稀释后溶液最好还是保存在2-8℃冰箱内。为控制微生物污染，输注液应马上使用。除非稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的，否则稀释后的溶液不能保存。 请勿在瓶后所示的有效期后使用此药。 【包装】 1瓶/盒（含稀释液），稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml灭菌注射用水 【有效期】 2-8℃避光保存和运输，36个月 【执行标准】 JS20090127 【批准文号】 进口药品注册证号：S2******* 【生产企业】 公司名称：Roche Pharma(Schweiz)Ltd. 地址：Schoenmattstrasse2,4153Reinach,Switzerland 生产厂：Genentech,Inc. 地址：South San Francisco,CA94080,U.S.A. 包装厂：F.Hoffmann-La Roche AG 地址：Wurmisweg,4303Kaiseraugst,Switzerland 稀释液生产厂：F.Hoffmann-La Roche Ltd. 地址：Grenzacherstrasse124,CH4070Basel,Switzerland
临床研究计划与研究方案
药品名称：资料项目编号：30 临床研究计划与研究方案 试验负责单位（盖章）： 试验负责单位地址： 试验负责单位电话： 试验参加单位： 试验者姓名： 原始资料保存地点： 联系人姓名： 联系人电话： 申报机构名称（盖章）： XX治疗XX病（XX证）临床研究计划 计划做哪几期临床试验 每期的样本量、试验方法 试验单位 试验进度安排 XX治疗XX病（XX证）II（或III）期临床试验方案 以××为对照评价××治疗××(×证)的有效性和安全性的随机、双盲(双盲双模拟)、多中心临床试验 临床批件号：国家药品监督管理局××ZL×× 试验申办单位： 试验负责单位： 试验参加单位： 试验方案设计者： 统计分析负责者： 方案制定时间：××年××月××日 讨论：××年××月××日本方案经申办者，各试验 中心专家讨论修改 方案修订时间：××年××月××日 审签：××国家药品临床研究基地××× 版本编号： 目录 缩略语…………………………………………………
摘要…………………………………………………… 讨论…………………………………………………… 结论…………………………………………………… 参考文献……………………………………………… 附件…………………………………………………… 方案摘要 试验药物名称： 试验题目：以××为对照评价××治疗××（××证）的有效性和安全性的随机双盲（或双盲双模拟），多中心临床试验 试验目的： 主要目的： 次要目的： 有效性评价指标： 主要指标： 次要指标： 安全性评价指标： 受试者数量：××例其中试验组××例对照组××例 给药方案： 试验组：药品名称用法用量 对照组：药品名称用法用量 疗程：××周（×天） 试验进度：试验开始后××个月完成 正文 一.试验背景资料 药物研制的背景 药物的组方：处方组成，药效成分或部位
阿西替尼说明书
阿西替尼说明书 篇一：靶向药副作用) 靶向药物副作用常见治疗大全摘自网络整理 欢迎进群交流：抗癌交流群 225627502 QQ：379842761 微信：379842761 （一）易瑞沙 1、皮疹：主要集中在脸部，尤其在鼻翼一带，及至下巴；头后部毛发下；之后长在胸、腹部和大腿前面。色红艳，带白色脓头，隆起，几天后萎谢平伏，留暗色痕若干日子。不痛，不痒，因此容易耐受，最好不理会，不抓；抓破了或擦破了脓头，可涂百多邦；洗脸时动作需轻柔，否则擦破皮疹会满脸是血；最近听闻香港二天堂出品的“拔毒生肌膏”对这类皮疹有奇效，可试，但不可近嘴、眼。切勿按中医湿热毒处理而内服中药，会因小失大。 首次使用易瑞沙皮疹量最多，之后随着用药时间增加，皮疹量会逐渐减少。 治疗肿瘤的效果与皮疹量的多少无关。 2、鼻腔出血：服易瑞沙期间，鼻腔里的毛细血管会自行破裂，血液渗出，血液会凝结于鼻孔里成黑红色干血块，堵塞鼻腔影响呼吸；如果鼻咽处有痰，吸吐出的痰里会见铁红色或鲜红色血丝或血块；从肺腔里咳出的痰，因会经过咽
喉部，也会带出血丝甚至血块。有人为此惊惶，以为病情进展，以 为出血是肿瘤破裂或是肺泡破裂。其实只要不是一口一口地咯血，这种痰里带血的现象是易瑞沙的正常表现之一，可不理会。如果鼻腔每天出血较多，鼻孔干血阻塞严重，可在睡觉时往鼻孔里涂眼药膏，目的是保湿，使鼻腔里的毛细血管破裂数量减少。不过只要每天抠鼻子时小心，动作轻柔，就不必涂眼药膏于鼻孔里。 3、腹泻 最多的腹泻发生在早餐一小时多之后，泻前下腹扭痛，急迫，如厕时迅速排出浆糊样便，浮于水面，一冲即散；此便有不尽之感，排了还想排，似延绵不绝；如厕后腹部不适即消失。发生这种腹痛腹泻多为早餐吃得太饱或喝水太多的缘故，胃内负荷增加，压力通过肠传导到直肠，直肠蠕动，把未来得及被吸收水份的内容物提前排出。 最好的对付办法是不要吃得太饱，水不要一次喝得太多；尤其不要吃凉物，喝凉水，摄入的东西必须等于或高于体温；其次是吃早饭前吃4片中成药“腹可安片”。 4、血小板升高 易瑞沙吃上一个月血小板就会升高，血小板无限地升高不是好事，于抗癌和维持良好的血液循环都极不利，常有数年吃易瑞沙而发生血栓、脑梗阻、脑白质或心脏问题的；因
使用曲妥珠单抗如何根据体重变化调整剂量
使用曲妥珠单抗如何根据体重变化调整剂量 在治疗乳腺癌患者时，经常会被问到一个问题：在体重发生变化以后，是否需要调整曲妥珠单抗的用药剂量？如何调整？接下来，让我们通过一个具体病例，对这个问题进行详细探讨。 病例概况 患者女性，45 岁，体重 80 kg，发现右乳肿物半年，乳腺肿物超声大小为5x3 cm，腋窝肿大淋巴结超声引导细针穿刺细胞学检查阳性，肿物粗针穿刺活检病理为浸润性导管癌，免疫组化为 ER（-）、PR（-）、HER2（+++）、Ki-67（+40%），患者心脏功能无异常。 根据以上患者资料，经多学科综合会诊后，患者接受了 TCbH 方案（多西他赛 75 mg/m2, d1, q21d; 卡铂 AUC = 6, d1, q21d; 曲妥珠单抗首次剂量 8 mg/kg，之后 6 mg/kg, d1, q21d）新辅助治疗，患者新辅助治疗时曲妥珠单抗的实际应用剂量首次为 640 mg，之后为 480 mg。新辅助治疗 6 周期完成后，患者接受了右乳皮下腺体切除 + 假体植入术 + 腋窝淋巴结清扫术，术后常规病理结果原发灶及腋窝淋巴结评估为 pCR，科室专家讨论结论为患者术后需要继续应用曲妥珠单抗靶向治疗。 患者术后 1 个月身体状况恢复，准备开始继续曲妥珠单抗靶向治疗，心脏功能检查无异常。但此时患者体重为 70 kg，那么要不要调整曲妥珠单抗的剂量？ 文献中怎么说？ 新辅助治疗后体重会出现明显变化，容易出现需要调整曲妥珠单抗应用剂量的情况，而辅助治疗时体重变化可能不明显，较少出现调整曲妥珠单抗剂量的情况。然而，依据什么标准进行剂量调整，国内外各大指南中并没有详细叙述。 在有关曲妥珠单抗靶向治疗的临床试验（APHINITY、KATHERINE）研究者手册中，明确指出需要依据患者实际体重计算得到曲妥珠单抗的使用剂量，该剂量无上限值，需要记录体重基线和每次治疗时患者的体重。
单抗类抗肿瘤药物不良反应报告分析
单抗类抗肿瘤药物不良反应报告分析 目的分析我院单抗类抗肿瘤药物的不良反应。方法本次研究对象为我院收治的60例肿瘤患者，其使用单抗类抗肿瘤药物均引起不良反应，对患者的临床资料进行分析，了解其不良反应的临床表现。结果发生药物不良反应的主要是男性和中老年患者，且主要表现为全身性反应，其次为皮肤、血液系统损害。经过相关处理后，患者的痊愈率为38.33%，好转率为36.67%。贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗中不良反应的发生率最高的是利妥昔。结论贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗在肿瘤疾病中具有广泛的运用，但是其不良反应较多，故而临床医生要加以重视，加强用药监测。 Abstract：Objective To analyze the adverse reactions in our hospital with antitumor drugs.Methods In this study，60 cases of cancer patients in our hospital were treated，the use of monoclonal antibody anti-tumor drugs caused adverse reactions，the clinical data of patients were analyzed to understand the clinical manifestations of adverse reactions.Results The occurrence of adverse drug reactions were mainly male and middle-aged patients，and mainly for systemic reaction，followed by skin，blood system damage.After treatment，with the cure rate is 38.33%，the improvement rate of 36.67%.Bevacizumab，trastuzumab，rituximab in the highest incidence of adverse reactions is rituximab.Conclusion Bevacizumab，trastuzumab and rituximab are widely used in tumor diseases，but they have more adverse reactions.Therefore，clinicians should pay more attention and strengthen drug monitoring. Key words：Monoclonal antibody；Antitumor；Adverse reaction 單克隆抗体药是抗肿瘤治疗中广泛应用的药物种类，单抗类药物作为肿瘤治疗的主要药物是基于其具有补体介导的细胞毒性作用、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用以及凋亡诱导和调理吞噬等。自2012年单抗类药物使用最多的有阿达木单抗、英利普单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐珠单抗[1-2]。在抗肿瘤治疗中，单抗类药物取得了显著的疗效，为肿瘤患者的生存质量的提高作出了巨大的贡献，但是与此同时，单抗类抗肿瘤药物带来的不良反应也较多，其安全性也受到了医学领域的广泛关注[3-5]。以下就我院采用的三种单抗类抗肿瘤药物的不良反应作出分析，以为临床合理用药提供帮助。 1 资料与方法 1.1一般资料 选取2015年12月～2016年12月我院收治的60例肿瘤患者作为研究对象，其中女36例，男24例；年龄32～82岁，平均年龄（67.41±2.42）岁；结直肠癌10例，胃癌13例，肺癌8例，淋巴瘤7例，乳腺癌13例，卵巢癌9例。
2019医学科研设计方案
2019医学科研设计方案 众所周知，科研工作者在进行医药方面的科学研究之前，需要制定完善的 统计研究设计方案，那么什么样的设计方案才称得上是完善的呢？ 完善的设计方案需具备六个条件 一般来说，应具备以下条件：人力、物力和时间满足设计要求；实验设计的"三要素"和"四原则"均符合专业和统计学要求；重要的实验因素和观测指标没 有遗漏，并做了合理安排；重要的非实验因素（包括对能产生的各种偏性）都得 到了很有效的预防和控制；研究过程中可能出现的各种情况都已考虑在内，并有 相应的对策和严格的质量控抓对操作方法、实验数据的收集、整理、分析等均有 一套规范的规定和正确的方法。而其中准确把握统计研究设计"三要素和四原则"，无疑是其设计方案科学严谨的象征。 实验设计的"三要素" 实验设计三要素应着重考虑： 一、受试对象的种类问题。这里面包含以下几种情形：１．一般医学科研-常用动物、离体标本或人体内取得的某些样品作为受试对象；２．新药的临床前 试验-一般用动物作为受试对象；３．新药的临床试验阶段-一般用人作为受试对象。新药临床试验一般分为４期，在１期临床试验阶段，通常用健康志愿者作为 受试对象；而在其他各期临床试验阶段，常用患特定疾病的患者作为受试对象。 选择什么样的患者，应有严格的规定。 二、实验因素。实验研究的目的不同，对实验的要求也不同。若在整个实验 过程中影响观察结果的因素很多，就必须结合专业知识，对众多的因素做全面分 析，必要时做一些预实验，区分哪些是重要的实验因素，哪些是重要的非实验因 素，以便选用合适的实验设计方法妥善安排这些因素。实验因素有数量因素与质 量因素之分。所谓数量因素，就是因素水平的取值是定量的，如药物的剂量、药 物作用的时间等，在实验中取哪些水平需要认真考虑，水平选取得过于密集，实 验次数就会增多，许多相邻的水平对结果的影响十分接近，不仅不利于研究目的 的实现，而且将会浪费人力、物力和时间；反之，该因素的不同水平时结果的影 响规律不能真实地反映出来，易于得出错误的结论。在缺乏经验的前提下，应进 行必要的预实验或借助他人的经验，选取较为合适的若干个水平。所谓质量因素，就是因素水平的取值是定性的，如药物的种类、处理方法的种类等。应结合实际 情况和具体条件，选取质量因素的水平，千万不能不顾客观条件而盲目选取。 三、实验效应。实验效应是反映实验因素作用强弱的标志，它必须通过具体的指标来体现。要结合专业知识，尽可能多地选用客观性强的指标，在仪器和试 剂允许的条件下，应尽可能多选用特异性强、灵敏度高的客观指标。对一些半客 观（如读取病理切片或Ｘ光片上所获得的结果）或主观指标（如给某些定性实验 结果人为打分或赋值），一定要按事先规定读取数值的严格标准，必要时还应进行统一的技术培训。 实验设计的"四原则" 实验设计四原则的实施主要包括： 一、随机原则的实施：即运用"随机数字表"实现随机化；运用"随机排列表"实现随机化；运用"计算机产生伪随机数"实现随机化。
赫赛汀中文说明书
【药物名】Trastuzumab（曲妥珠单抗）【商品名】 Herceptin（赫赛汀）【批准文号】国药准字 J20110020【剂型】注射剂 【形状】 每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440mg，为白色至淡黄色冻干粉剂。配制成溶液后为无色或淡黄色澄清或微乳光色 【类别】免疫检验点抑制剂【靶点】 Her2【分子量】约185kDa【生产公司】Genentech 罗氏子公司基因泰克 【作用机理】 特异结合于HER2受体胞外段从而阻断HER2同源二聚体的组成性激活并干扰HER2与其它ErbB家族成员形成异源二聚体。介导HER2受体的内吞和在溶酶体中的降解；活化PTEN阻断PI3K信号通路；上调并活化p27kip1从而诱导G1期停滞，抑制肿瘤细胞增殖；促进肿瘤细胞凋亡；抗肿瘤血管生成；ADCC作用； 抑制全长HER2受体胞外段的裂解和裂解产物p95的活化；抑制DNA修复；增加化疗药物的细胞毒性；逆转肿瘤细胞对宿主细胞因子杀伤作用的抵抗等。 【适应症和用途】 赫赛汀是一种HER2/neu受体拮抗剂，主要用于治疗： ?HER2过量表达的乳腺癌； ?HER2过量表达的转移性胃癌或胃食管交界处腺癌。 【副反应】 1. 心肌毒性 2. 输注反应 3. 化疗引起的中性粒细胞减少症加重 4. 肺毒性 赫赛汀最常见的不良反应是：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。 需要中断或停止赫赛汀治疗的不良反应包括：充血性心衰、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺毒性。 【禁忌症】 禁用于已知对赫赛汀过敏或者对任何本品其它组分过敏的患者。 【警告和注意事项】 孕妇及哺乳期妇女用药：生殖研究在Cynomolgus猴子中进行，当剂量给至人每周维持剂量（2 mg/kg）的25倍时，未见明显生育力缺陷或对胎儿有害。在发育早期（孕20-50天）和晚期（孕120-150天）均观察到赫赛汀经胎盘传送入胎儿。 赫赛汀用于妊娠妇女是否会引起胎儿损害及是否会影响生殖能力目前尚不清楚。
口腔临床科研设计
《口腔临床科研设计》(循证口腔医学)教学大纲 （供口腔医学院七年制用） 课程名称（中、英文）： 口腔临床科研设计 Evidence Based Medicine for Stomatology 课程号（代码）： 502058020L 课程类别：（专业基础课） 学时： 36 学分：2 一、教学目的和要求 循证口腔医学是一门新兴的口腔临床医学基础学科，它从宏观的群体的角度全面观察健康与疾病，强调以临床问题为中心，严谨进行科研设计，正确实施科研计划，准确地测量和观察结果，实事求是评价研究结果，使结论真实可靠，从而提高口腔医学科研质量，合理利用卫生资源，提高口腔临床医学水平。 教学目的是传授临床科研和循证医学的基础理论和知识、培养口腔临床科研基本能力和对科研证据及医学文献的分析和评价能力。要求同学在结合本专业最新文献的阅读分析和评价进行学习，善于提出问题和解决问题，学会如何拟定和实施自己的科研课题。 二、教学内容 共分11单元进行教学。. 绪论及临床科研设计方案（4学时）；疾病的病因学研究与评价（4学时）；诊断试验的研究与评价（4学时）；临床治疗性试验的设计与评价（4学时）； 疾病预后的研究与评价（4学时）：临床经济学的评价（4学时）；临床科研中研究的质量控制（2学时）；循证医学与循证口腔医学（2学时）；口腔临床医学科研的选题与立题（2学时）；临床科研统计方法（4 学时）； .Meta－分析与系统评价（2学时）。 第一单元绪论及临床科研设计方案 1. 目的要求 掌握: 1）临床流行病学的定义,设计、衡量和评价的定义和内容 2）.临床科研设计的原则 3）临床科研常用设计方案的模式
曲妥珠单抗治疗乳腺癌：皮下注射vs. 静脉注射
曲妥珠单抗治疗乳腺癌：皮下注射vs. 静脉注射（Lancet Oncol. 2012 Sep;13(9):869-878.） 题目：皮下注射vs.静脉注射：曲妥珠单抗治疗HER2阳性的I-III期乳腺癌（HannaH研究）：3期，开放型、多中心随机试验（Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I—III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial） 背景：曲妥珠单抗皮下注射剂型不断发展，与标准化静脉注射该药物相比，为患者的便利性和资源的使用提供了改进的可能性。我们对HER2阳性的早期乳腺癌患者皮下注射和静脉注射曲妥珠单抗的药代动力学、有效性和安全性进行对比。 方法：HannaH 研究是一项关于（新）辅助疗法的3期、随机、国际性、开放型试验。HER2阳性、可手术、局部晚期或者炎性乳腺癌患者1:1随机分组，在使用8个周期新辅助化疗的同时，每三周使用一次曲妥珠单抗，分别采用静脉注射（8 mg/kg 负荷剂量，6 mg/kg维持剂量）或皮下注射（固定剂量600 mg）。化疗为每3周使用四个周期的多西紫杉醇（75 mg/m（2）），随后为四个周期氟尿嘧啶（500 mg/m（2）），表柔比星（75 mg/m（2））和环磷酰胺（500 mg/m（2））。术后，患者继续使用曲妥珠单抗治疗1年。主要终点指标为8个周期的化疗后，手术前的药物血清谷浓度（Ctrough）（两组非劣效性界值的比率为0.80）和病理学完全应答（pCR；两组非劣效性界值差异为?12.5%）。本研究通过https://www.360docs.net/doc/0b13752232.html,注册，且注册号为NCT00950300。