富马酸替诺福韦杂质列表

替诺福韦酯的产业化生产工艺

替诺福韦酯的产业化生产工艺 一：摘要 本工艺公开了一种结构如式（II）所示的替诺福韦酯的产业化生产工艺，所述生产工艺包括 下列步骤：（1）以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯为起始原料，制得R-9- (2- 羟基丙基）腺嘌呤； (2)所得R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9「2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基」腺嘌呤；（3) 所得R-9 [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基」腺嘌呤水解得到替诺福韦；（4）所得替诺福韦在三乙胺催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合，制得替诺福韦酯。本工艺连续时间最快23小时，质量收率高达69%，产品质量好，适合于产业化生产。 二：四大步骤 1．一种结构如式（II）所示的替诺福韦酯的生产工艺，所述生产工艺包括下列步骤： (1)以结构如式(VII)所示的腺嘌呤和结构如式(VIII)所示的R一碳酸丙烯酯为起始 原料，制得结构如式(VI)所示的R-9- (2- )} 2-羟基丙基）腺嘌呤； (腺嘌呤VII) (R-碳酸丙烯酯VIII) (R-9- (2- )} 2-羟基丙基）腺嘌呤VI) (2)所得R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与结构如式(V）所示的对甲苯磺酰氧基磷酸二乙 酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得结构如式(IV)所示的R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤； 对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩写

DESMP (V) (IV) （3）所得R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤水解得到式(III)所示的替诺福韦； (III) (4)所得替诺福韦在弱碱性物质催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合，制得结构如式(II) 所示的替诺福韦酯； 1.1步骤(1)所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤（1）具体包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应后分离得到粗品，粗品经精制得到R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤。 1.2所述的R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤的生产工艺，其特征在于所述步骤（l）中：在充N2保护下，R一碳酸丙烯酯和腺嘌呤的摩尔比例为1. 25：1。腺嘌呤和碱性催化剂的摩尔比例为10：1；反应以二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)为反应溶剂，所述的碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度控制在100一130℃；具体包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应10hrs后，用HPLC监控反应的进行，通过原料含量的变化确定反应终点。将反应物母液分离得到含有R-9- (2- )} 2-羟基丙基）腺嘌呤的粗品，粗品精制采用的精制溶剂为甲醇或乙醇和甲苯的混合物，其中甲苯在混合物中的体积含量不超过30％（乙醇：甲苯=75：25）。粗品经精制得到R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤。

孟鲁司特钠杂质-(最新结构)列表

名称结构cas及其他 Montelukast R, R-Isomer CAS No. N/A C41H46ClNO5S2 M.W. 732.41 Montelukast R, S-Isomer CAS No. N/A C41H46ClNO5S2 M.W. 732.41 cis-Montelukast CAS No. 774538-96-4 C35H36ClNO3S M.W. 586.20 Montelukast Impurity I C35H36ClNO4S M.W. 602.20 Montelukast Keto Carbinol Impurity CAS No. N/A C34H32ClNO4S M.W. 586.16 Montelukast Impurity H CAS No. 851755-56-1 C34H32ClNO4S M.W. 586.16 Montelukast S-Enantiomer Sodium Salt C35H35ClNO3S.Na M.W. 585.19 22.99

Montelukast Sulfone C35H36ClNO5S M.W. 618.20 Montelukast Dihydro Impurity CAS No. 142147-98-6 C35H38ClNO3S M.W. 588.22 Montelukast Cyclopropacetaneamide Impurity CAS No. 866923-63-9 C35H37ClN2O2S M.W. 585.21 Montelukast 1, 2-Diol CAS No. 186352-97-6 C35H36ClNO4S M.W. 602.20 Montelukast CN Impurity CAS No. N/A C35H35ClN2OS M.W. 567.20 Montelukust Keto Impurity CAS No. N/A C28H24ClNO2 M.W. 441.96 Montelukast Related Impurity 1 CAS No. 1258428-71-5 C29H26ClNO2 M.W. 455.99 Montelukast Related Impurity 2 CAS No. 149968-11-6 C28H22ClNO3 M.W. 455.95

吉非替尼相关杂质

相关杂质整理列表 中文名英文名CAS号规格纯度结构式 吉非替尼杂质1 Gefitinib Impurity 1 847949-49- 9 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 吉非替尼杂质2 Gefitinib Impurity 2 184475-71- 6 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 吉非替尼杂质3 Gefitinib Impurity 3 847949-56- 8 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 吉非替尼杂质4 Gefitinib Impurity 4 847949-50- 2 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 吉非替尼杂质5 Gefitinib Impurity 5 1502829-4 5-9 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 吉非替尼杂质6 Gefitinib Impurity 6 153437-78- 6 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%

吉非替尼杂质7 Gefitinib Impurity 7 2089650-1 3-3（free base） 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 吉非替尼杂质8 Gefitinib Impurity 8 179688-53- 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 吉非替尼杂质9 Gefitinib Impurity 9 13794-72-4 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 吉非替尼杂质10 Gefitinib Impurity 10 788136-89- 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 吉非替尼杂质11 Gefitinib Impurity 11 246512-44- 7 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 吉非替尼杂质12 Gefitinib Impurity 12 N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 吉非替尼杂质13 Gefitinib Impurity 13 847949-51- 3 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%

替诺福韦酯报告

替诺福韦酯报告 一.基本情况 本品是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1活性。替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA中终止链。 中文通用名: 替诺福韦酯 别名: 替诺福韦，替诺福韦酯富马酸盐 英文名: Tenofov ir Disoprox 药品性质: 处方药 适应症 用于治疗HIV、HBV感染。本品和其他逆转录酶抑制剂合用于HIV-1感染、乙肝的治疗 药代动力学 替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马酸盐。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后1～2h内替诺福韦达血药峰值。替诺福韦与食物服时生物利用度可增大约40％。

替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10h，可1天给药1次。由于该药不经CYP450酶系代谢，因此，由该酶引起的与其他药物间相互作用的可能性很小。该药主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70％～80％以原形经尿液排出体外。用法用量 口服每日1次，每次300mg,与食物同服。 不良反应 1.全身无力 2.胃肠道反应轻至中度的胃肠道不适，常见的有腹泻、腹痛、食欲减退、恶心、呕吐和胃肠胀气、胰腺炎。 3.代谢系统低磷酸盐血症（1％发生率）；脂肪蓄积和重新分布，包括向心性肥胖、水牛背、末梢消瘦、乳房增大、库兴综合征。 4. 可能引起乳酸中毒、与脂肪变性相关的肝肿大等。 5. 神经系统头晕、头痛。 6. 呼吸系统呼吸困难。 国家政策 替诺福韦在国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册（第二版）中被列为二线治疗方案的组成药物。

国产替诺福韦说明书

【商品名】倍信富马酸替诺福韦二吡呋酯片 【通用名】富马酸替诺福韦二吡呋酯片 【英文名】Teno fovirDisoproxilFumarate Tablets 【汉语拼音】FuMaSua nTiNuoFuWeiErBiFuZhiPia n 【主要成份】本品主要成分为富马酸替诺福韦二吡呋酯，其化学名称为9-［（R）-2-［［双［［（异 丙氧基羰基）氧基］甲氧基］氧膦基卜丙基］腺嘌呤富马酸盐（1:1）。 【性状】本品为淡蓝色杏仁状薄膜衣片，除去包衣显白色。 【适应症】HIV-1感染 富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其它抗逆转录病毒药物联用，治疗成人HIV-1感染。 使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗HIV-1感染时，应考虑一下几点： 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括： ?依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯； ?利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯； ?艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯； ?恩曲他滨替诺福韦。 【用法用量】HIV-1的治疗：剂量为每次300mg （—片），每日一次，口服，空腹或与食物同时服用。 成人肾功能损害患者使用剂量的调整 在中至重度肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增加（参 见【药代动力学】）。对基线肌酐清除率v 50mL/分钟的患者，应按照表1调整富马酸替诺福 韦二吡呋酯的给药间期。 在此推荐的给药间期是根据在不同肾功能损害级别的非HIV和非HBV感染受试者，包括需 要血液透析的晚间肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。 在中度至重度肾功能损害的患者中，尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床 评价，因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能（参见【注意事项】）。对轻度肾功能损害（肌酐清除率50-80mL/分钟）的患者，无需调整剂量。在这些患者中应 定期监测计算出来的肌酐清除率和血清磷。（参见【注意事项】）。 表1对肌酐清除率发生改变患者的剂量调整 1?使用理想（偏瘦）体重计算。 2?—般每周一次（假定每周三次血液透析，每次大约持续4小时）。富马酸替诺福韦二吡呋 酯应当在完成透析后给药。 在肌酐清除率v 10mL/分钟的非血液透析患者中，尚未对替诺福韦的药代动力学进行评价，所以对这些患者没有给药建议。 尚无肾功能损害儿童患者的给药建议数据。 【药理毒理】 微生物学

替诺福韦说明书

【中文通用名】替诺福韦 【别名】泰诺福韦，替诺福韦酯富马酸盐，富马酸替诺福韦酯Tenofovir, Tenolo-Vir disoproxil Fumarate, Viread . TDF 【英文TNN 名】Tenofov ir Disoprox 【药品性质】处方药 【药品分类】国外最新药品-> 抗微生物新药 【药理毒理】本品是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。以与核苷类 逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1 活性。替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA中终止链。 【药代动力学】替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐, 成为替诺福韦酯富马酸盐。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后1?2h内替诺福韦达血药峰值。替诺福韦与食物服时生物利用度可增大约40%。替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10h,可1天给药1次。由于该药不经CYP450酶系代谢，因此，由该酶引起

的与其他药物间相互作用的可能性很小。该药主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70%?80%以原形经尿液排出体外。 【适应症】用于治疗HIV、HBV感染。本品和其他逆转录酶抑制剂合用于HIV-1感染、乙肝的治疗。 【用法用量】口服：每日1次，每次300mg,与食物同服。 【不良反应】1?全身无力2?胃肠道反应轻至中度的胃肠道不适，常见的有腹泻、腹痛、食欲减退、恶心、呕吐和胃肠胀气、胰腺炎。 3.代谢系统低磷酸盐血症（1%发生率）；脂肪蓄积和重新分布，包括向心性肥胖、水牛背、末梢消瘦、乳房增大、库兴综合征。 4.可能 引起乳酸中毒、与脂肪变性相关的肝肿大等。 5.神经系统头晕、头痛。6.呼吸系统呼吸困难。7.皮肤药疹。 【规格】300mg*30颗/瓶 【生产厂商】：美国Glead /印度Cipla 排行榜

国产替诺福韦说明书

国产替诺福韦说明 书

【商品名】倍信富马酸替诺福韦二吡呋酯片 【通用名】富马酸替诺福韦二吡呋酯片 【英文名】Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets 【汉语拼音】FuMaSuanTiNuoFuWeiErBiFuZhiPian 【主要成份】本品主要成分为富马酸替诺福韦二吡呋酯，其化学名称为9-[（R）-2-[[双[[（异丙氧基羰基）氧基]甲氧基]氧膦基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐（1:1）。 【性状】本品为淡蓝色杏仁状薄膜衣片，除去包衣显白色。 【适应症】HIV-1感染 富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其它抗逆转录病毒药物联用，治疗成人HIV-1感染。 使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗HIV-1感染时，应考虑一下几点： 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括： ·依非韦伦/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯； ·利匹韦林/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯； ·艾维雷韦/克比司特/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯； ·恩曲她滨替诺福韦。 【用法用量】HIV-1的治疗：剂量为每次300mg（一片），每日一次，口服，空腹或与食物同时服用。 成人肾功能损害患者使用剂量的调整

在中至重度肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增加（参见【药代动力学】）。对基线肌酐清除率＜50mL/分钟的患者，应按照表1调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。 在此推荐的给药间期是根据在不同肾功能损害级别的非HIV和非HBV感染受试者，包括需要血液透析的晚间肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。 在中度至重度肾功能损害的患者中，尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价，因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能（参见【注意事项】）。 对轻度肾功能损害（肌酐清除率50-80mL/分钟）的患者，无需调整剂量。在这些患者中应定期监测计算出来的肌酐清除率和血清磷。（参见【注意事项】）。 表1 对肌酐清除率发生改变患者的剂量调整 1.使用理想（偏瘦）体重计算。 2.一般每周一次（假定每周三次血液透析，每次大约持续4小时）。富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在完成透析后给药。 在肌酐清除率＜10mL/分钟的非血液透析患者中，尚未对替诺福韦的药代动力学进行评价，因此对这些患者没有给药建议。

WHO-富马酸替诺福韦Tenofovir disoproxil fumarate质量标准

Monographs: Pharmaceutical substances: Tenofoviri disoproxili fumaras - Tenofovir disoproxil fumarate C19H30N5O10P,C4H4O4 Relative molecular mass. 635.5 Chemical name. 1,1'-bis(1-methylethyl) 1,1'-[({[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl}phosphonoyldioxy)dimet hyl] dicarbonate (ester) hydrogen (2E)-but-2-enedioate (salt); CAS Reg.No. 202138-50-9. Description. White to almost-white, crystalline powder. Solubility. Slightly soluble in water, soluble in methanol, very slightly soluble in dichloromethane. Category. Antiretroviral (Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor). Storage. Tenofovir disoproxil fumarate should be kept in a tightly closed container, protected from light, and stored at a temperature between 2 and 8°C. Additional information. Tenofovir disoproxil fumarate may exhibit polymorphism. Requirements Definition. Tenofovir disoproxil fumarate contains not less than 98.5 percent and not more than 101.0 percent of tenofovir disoproxil fumarate (C19H30N5O10P,C4H4O4), calculated with reference to the anhydrous substance. Manufacture. The production method is validated to ensure that the substance, if tested, would comply with: - a limit of not more than 5 ppm for the mutagenic impurity 9-(prop-1-enyl)-9H-purin-6-amine (impurity K), which may be a synthesis related substance, using a suitable method, and - a limit of not more than 1.0% for the tenofovir disoproxil (S)-enantiomer (impurity G), using a suitable chiral chromatographic method. Identity tests

甲磺酸乐伐替尼

甲磺酸乐伐替尼 一、基本信息 通用名：甲磺酸乐伐替尼 英文名：Lenvatinib mesylate 结构式： 商品名：Lenvima 原研厂家：日本卫材 剂型规格：FDA：规格4mg、10mg；硬胶囊，标有“LENV 4毫克或10毫克”。推荐日剂量为24毫克(两个10毫克胶囊和一个4毫克胶囊)，每天口服一次有伴或不伴有食物。 EMA：胶囊，规格：4mg、10mg 推荐剂量：剂量和给药方法 ⑴推荐剂量：24 mg口服，每天一次 ⑵在有严重肾或肝受损患者，剂量是14 mg每天一次 适应症：LENVIMA是一种激酶抑制剂适用为有局部地复发或转移，进展性，放射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。 注册分类： 二、注册申报 原研上市情况： FDA于2015年2月13日批准作为单药用于局部复发或转移性、进行性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗，2016年增加联合依维莫司用于治疗经抗血管生成药物治疗后的晚期肾细胞癌。在欧洲市场，EMA于2015年5月28日批准以Lenvima为商品名用于甲状腺肿瘤治疗用药，同时获得孤儿药认证；在2016年8月25日又以商品名Kisplyx批准用于肾细胞癌(RCC)的治疗用药。在2015年，同样也获得日本批准，当年预测销售峰值可达10亿美元。 国内申报企业：江苏恒瑞医药股份有限公司、江苏盛迪医药有限公司、江苏奥赛

康药业股份有限公司、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司、江苏先声药业有限公司、杭州华东医药集团新药研究院有限公司、北京康立生医药技术开发有限公司 三、知识产权 专利方面卫材多个相关专利已经获得授权，也有部分专利仍未进入国内。除原研厂家外，其他国内企业在乐伐替尼新制备工艺、晶型、组合物应用上也有多项专利获得授权或处于实审阶段，若想继续进行乐伐替尼的开发，专利将是不可逾越的槛，必须充分分析。下表为乐伐替尼相关专利情况：

富马酸替诺福韦二吡呋酯片说明书

核准日期：2017年05月18日 修改日期：2017年11月29日 修改日期：2017年12月18日 修改日期：2018年02月08日 纳信得 富马酸替诺福韦二吡呋酯片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：富马酸替诺福韦二吡呋酯片 英文名称：Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets 汉语拼音：FumasuanTinuofuwei’erbifuzhiPian 【成份】本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯，其化学名称为9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1:1)。

化学结构式： 分子式：C19H30N5O10P·C4H4O4 分子量：635.52 【性状】本品为蓝色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 【适应症】 HIV-1感染 富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人HIV-1感染。 使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗HIV-1感染时，应考虑以下几点： 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括： 依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯； 利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯； 艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯； 恩曲他滨替诺福韦。 慢性乙型肝炎 富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于治疗慢性乙肝成人和≥12岁的儿童患者。 在开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗HBV感染时，应考虑到以下要点： 成人患者中该适应症的确立基于从初次接受核苷治疗的受试者和既往接受过治疗且证实拉米夫定耐药的受试者中获得的安全性和疗效数据。受试者为肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝成人受试者。 富马酸替诺福韦二吡呋酯在数量有限的患有失代偿期肝病的慢性乙肝受试者中进行过评价。 临床试验中基线时存在阿德福韦相关突变的受试者数量太少，因此尚无法对疗效下结论。【规格】0.3g 【用法用量】 成人和12岁及12岁以上儿童患者（35kg或以上）推荐剂量 对HIV-1或慢性乙肝的治疗：剂量为每次300mg（一片），每日一次，口服，空腹或与食物同时服用。 对于慢性乙肝的治疗，最佳疗程尚未明确。体重小于35kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性