检验结果超标与超趋势管理规程

SMP/QC(00)023－01

检验结果超标与超趋势管理规程

文件类别：管理标准

江西中兴汉方药业有限公司

目的：制定实验室检验结果与超趋势管理规程，规范实验室检验结果与超趋势调查和处理操作，避免检验结果出现差错；对实验室检验结果超标与超趋势制定和采取纠正预防措施，避免再次出现。

范围：适用于所有在质量控制实验室以及中控实验室发生的任何对初始物料（原辅料、包装材料）、中间产品、成品以及质量控制过程中的一切超出标准限度结果的调查。

责任：

QC检验员：出现检验结果超标或超趋势时，立即停止本项试验并报告质量控制科主管，实事求是配合进行实验室调查；

质量保证部QA或其他质量控制过程中发现超出规定的结果和异常结果时，立即停止本项试验并报告质量保证科主管，实事求是配合进行调查；

质量控制科主主任：负责实验室结果调查和处理，负责在规定时限内完成调查报告；负责实验室调查的趋势分析和追踪，制定相应的整改措施；有责任及时向质量负责人汇报调查的进展及最终结论和纠正预防措施；

质量管理部经理：审核和评估实验室超出规定结果与超趋势结果调查报告和纠正预防措施，检查整改措施的执行情况；评估已执行的整改措施和预防措施的有效性、适当性和完整性；

质量受权人：决定产品放行或者不予放行，批准启动并且监督已上市的检验结果超标产品召回。

正文：

1本文所述检验结果调查仅限于以下几种检验结果：

1.1超出规定结果（Out Of Specification，OOS）：结果超出设定质量标准（超标）。其中包

括注册标准以及企业内控标准。

1.2超出趋势的检验结果（Out Of Trend，OOT）：结果虽在质量标准之内，但是超出预期趋

势的一个结果或一系列结果。一般来讲，OOT的限度依据以下原则制定：

1.2.1稳定性试验数据：某一组数据的趋势明显不同于其他可比批次的趋势；

1.2.2对历史批次试验结果的回顾总结，可以通过数学统计工具计算出。

1.2.3平行样品检测结果超出规定允许的可接受限度。

2实验室调查的实施原则

2.1对任何超出质量标准及趋势的分析结果都必须进行第一阶段OOS调查以便确认原始检验

过程和操作是否规范，检验过程是否出现异常；对于经调查未找到原因的原始检验结果应立即组织进行第二阶段OOS调查，以彻底排除实验室内部原因并最终判断检验结果是否真实有效；当排除实验室内部原因仍无法找到造成超出范围检验结果的真实原因时，需进行第三阶段OOS调查以找出确切的或可能的不合格原因，并评估该产品或其它产品的其他批次是否受该超标结果的影响。在调查过程中，应对发现的任何错误采取相应的纠正和预防措施。

2.2实验室内调查应该迅速开展，优先权高于其他工作：

2.2.1已上市产品相关的实验室调查应立即开展并在5个工作日内完成，同时在第一时间上

报质量负责人和质量受权人，并及时跟踪调查进展和调查结果，若有证据表明非实验室原因导致结果超出法定质量标准，需在OOS调查报告批准后立即通知质量受权人和上级主管部门，必要时启动产品召回。

2.2.2与已上市产品无关的OOS/OOT结果，也应尽快进行调查，以确定超标是否来源于生产

过程的偏差，以便及时进行纠正。

2.2.3对于中控、过程监控的超出范围的检测结果，应立即调查，确保不对后续工序和其他

批次产品产生不必要的质量影响。

2.3检验结果数据调查原则：

2.3.1不能把超标的结果和其它结果平均得到一个符合标准的结果，任何超标个值都需要进

行调查；

2.3.2不要平均那些可以显示批产品个值差异的结果（如溶出度、含量均匀度等）。

2.4所有检验开始前必须进行外观检查。如果外观可疑、受损或不能在合适的条件下（如避

光、冷藏等）保存时，不能进行试验。

2.5所有的原始配制样品重新进样、复测和重复取样检测都必须得到质量负责人的批准后进

行，按药典附录规定可以允许复检的除外（如溶出度、含量均匀度等）。

2.6实验室的分析结果是对部分产品（即样品）的测定。因此应确保取样过程的正确性和样

品的代表性，同时需要对取样过程进行调查。取样过程的调查属于实验室内部调查。

3实验室调查通用指导原则和术语如下：

3.1复测：用原始的从请验部门取回的样品重新配制样品后重复检验。

3.2原始配制样品重新进样：从依然有效的试验溶液中重复进样，以确认是否为分析仪器影

响。

3.3重新取样测试：遵循规定的计划从同一批样品中重新取样，可以与原始取样计划不同，

但是不得简单于原有取样计划，此计划应事先批准。

3.4分析错误：造成分析结果与真值的偏差的原因是检验进行中造成的错误。有如下两方面

分析错误：表面的（可重复性的）与非表面的（不可重复性的）。前者可以归结于不正确执行分析（例如，文件的错误，非正确的计算/ 评估，试验条件不符合规定，不正确的标准，不正确的样品/标准品/对照品的初始称重，不正确的稀释，未校验的分析仪器），后者可归结于以前从未检出过的潜在的错误（例如，分析方法的不精确性，不稳定的分析方法引起）；

3.5产品问题：造成分析结果与真值的偏差的原因是制造的错误引起产品质量的缺陷（此部

分不涵盖于实验室调查范畴内），应在排除实验室问题后由质量管理部与各相关部门共同调查确定，具体可参见《偏差管理规程》。

3.6样品错误：造成分析结果与真值的偏差的原因是样品本身的错误。例如，取样，样品混

淆，不正确的标识，样品质量自身的变化等。

3.7未知错误：造成分析结果与真值的偏差的原因不能被定义为以上三种类型。

4具体实施程序

4.1检验结果的鉴定：检验人员对于每一个分析结果都须对照相应的质量标准和历史趋势进

行评判，以断定是否为超标或超出趋势结果。如有异常数据发现，需展开实验室调查，立即报告质量负责人和质量受权人，并保留本实验所用的所有样品、标准品、玻璃仪器、试剂和样品溶液直到实验室调查批准总结为止。后续的调查必须去确认每一个OOS/OOT 结果的原因。

4.2实验室第一阶段调查:证明是否为明显的分析错误引发。

4.2.1计算错误：重新进行计算，以确定是否为计算错误。如必要，重新进行计算公式验证。

如确定为分析错误，必须在分析文件中改正，改正后的结果为最终结果，不需要进一步调查。

4.2.2样品调查：检查原始样品 (包括外观、标签及包装、储存条件，并与同时检测的其他

批次样品比较)，同时对取样过程进行调查（包括取样环境、取样方法、取样工具和取样人员的操作过程等），以确定原始样品是否具有代表性。如确定为样品问题，则初始结果及原始样品判为无效，需重新取样测试。

4.2.3检验过程调查：调查检验分析人员是否经过必要的培训，所使用的标准品、基准物质、

对照品、标准溶液、滴定液、仪器、仪表是否正常并在有效期范围内，操作遵循的是否是错误的SOP，操作过程是否存在异常，操作环境是否存在异常，所用仪器设备是否清洁有效。实验室分析过程及相关调查，可从以下几方面进行：

1）复核检验文件，确认检验过程及方法正确。

2）确认检验是在现行版检验方法规定的条件下进行，且系统适用性在有要求的情况下符合要求。

3）检查色谱和光谱等原始数据是否有异常或可疑的信息。

4）确认所用仪器已经过校验且操作正确，包括可能会对结果有影响的仪器软件的核实。

5）确认正确的操作参数或设定。

6）确认试剂、溶剂和标准品/对照品使用正确，且在效期内，溶液正确制备。

7）检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容器是否使用正确并没有可见的污染。

8）评估实验者的培训历史和经验。

9）复测包括原始制备的溶液或进样溶液(如果调查需要)，或者是新制备的溶液或进样溶液（如果原始溶液不再有效）。

10）评估与OOS/OOT同时检测的所有批次。

11）收集该产品的历史数据（一般推荐该批次附近的10个连续批次的数据或两年的历史数据）并评估，以确认是否有趋势或相关的问题。

4.2.4对于在第一阶段找到原因的OOS，可以使用原始配制样品重新进样检测，并以重新进样

检测的结果出具报告；对于原始配制样品溶液已经不稳定或者不足够进行检测的样品可以按照原有的SOP进行复测，以复测的结果出具报告；对于在第一阶段调查未找到原因的OOS，应启动第二阶段调查。

4.3实验室第二阶段调查:进一步的实验室调查，证明异常结果是否为实验室原因。此阶段调

查多应用第二人复测、多倍量样品的复检（推荐3倍量）。此复测应有实验室负责人复核，必要时可以使用不同仪器进行复测。所用样品必须是初始样品（如证明初始样品无效，可以重新取样测试）。复测可用以下两种形式：

4.3.1对部分数量的初始样品进行复测：应对最初所用的相同的样品进行复测，并重复对样

品的处理过程（初始称量），但应由另一检验员来执行。一旦OOS结果被证实，那么这一批次的产品须被判为不合格品。但如果OOS结果未被证明，那么可以认为第一次的结果是无效的并由新的数据来取代。

4.3.2只有经调查原始样品取样、存放和配制过程中被污染或者原始样品不稳定并经质量负

责人审核批准后方可重复取样进行检测。

4.3.3对新数据进行计算

复测时每个样品的检验结果应分别评估，不能平均，以便找到OOS的可能原因（只有在特殊情况下才可进行求平均值，如生物学检测时）。隐藏的可变数值的可能性应作为一个问题来看待。在特定情况下，应列出对平均值的相对标准偏差（含量均匀度测量）。

当检测混合物时，不允许进行求平均值来处理数据。对同一样品溶液的多次进样结果的平均值可以作为一个结果数据。如果多次测定所获得的结果有符合标准的也有不符合标准的，那么即使平均值符合标准也应对OOS/OOT结果进行调查来澄清原因。

4.4结果评估与结论

4.4.1实验室调查中所有结果的状态都必须记录和评估并为最终的产品放行或否决提供一部

分依据。批产品质量的评估是基于调查记录和结论。如果发现OOS数据的某个原因会导致该数据无效，那么它将不能够用于批次评估。如果OOS结果显示产品质量是受损的（即OOS被证实），那么在做出放行决定时就必须仔细考虑。一个被证实的OOS结果必将导致批次产品被拒绝或销毁。在得到一个不确定的结果时，必须做出合适的决定。一般来说在化学分析中是不允许使用统计学方法的（离群值检测）。

4.4.2如经实验室调查后，确认OOS/OOT的根本原因非实验室原因所致，则应由质量部组织

相关部门启动第三阶段OOS调查（即实验室外部调查）。排查研发系统、生产系统、仓储系统、辅助系统是否存在异常和偏差。质量控制实验室应按第三阶段OOS调查审批意见提供必要的支持。

4.5纠正和预防措施

4.5.1必须基于调查的结果而采取预防措施，从而防止更多OOS/OOT结果的发生。首先必须

通过执行合适的措施来更正错误。不合逻辑的影响因素必须消除，从而防止将来发生不

必要的额外的OOS/OOT结果。这对于节约成本也将会有直接影响。在进行趋势分析时，需提及最迫切需要采取的措施。

4.5.2检验结果超标或超趋势调查结束后，若需要采取纠正与预防措施的，则执行《实施纠

正和预防措施管理规程》。

4.6趋势追踪

4.6.1按照要求，必须保留OOS/OOT事件的清晰和完整的记录（可以是纸版或电子版）。所有

调查过程中产生的任何原始记录和数据都必须与调查报告同时保留。对OOS/OOT结果的追踪活动之一就是定期对有关案例进行回顾。出于评价的目的，一个OOS/OOT结果并不能看作是一个孤立的、可被替换的，该系统应看作是一个整体。对趋势的分析可以在早期揭示潜在的风险发生的概率，因此可以预防未来OOS/OOT结果的发生。

4.6.2一般趋势分析可以遵从以下分类：

1）第一级趋势分析：(实验室内进行)产品缺陷、分析错误、样品问题，未知错误；

2）第二级趋势分析：比如对分析错误的详细再分类：人员错误、方法错误、设备错误等。

4.6.3应对（产品、设备、方法）趋势进行常规监督来防止OOS/OOT结果的发生。例如，如

果某产品的含量值经常发生超标，那么这可能就是有之前未检测出的生产问题存在的信号。当一个设备有产生OOS结果的趋势时，则必须对其进行维修、维护和再校准。如，果对设备已进行了维护和再校准后发生OOS结果的频率仍然增加的话，更换设备可以作为最终的选择。另外，趋势检查也必须把人员因素考虑进去，如果（OOS/OOT）错误经常是由于员工中某一人而引起的，那么这个员工可能就需要进行额外的更进一步的培训。

5调查记录和报告：

5.1所有的实验室调查均要形成调查报告，用以记录所有的调查过程和结果，所有调查过程

中的原始数据和相应试验记录均需要作为调查报告的附件留存。

5.2调查报告至少应包含以下部分：

5.2.1OOS/OOT的描述；

5.2.2原始数据的调查；

5.2.3样品的调查；

5.2.4原始配制样品重新进样、复测、重新取样计划、记录及实验结果，；

5.2.5调查结果：应阐明调查的各个方面及结果，汇总可能性的原因；

5.2.6结论，应阐明结果的有效性；

5.2.7对超标物料或者产品处理的最终意见

5.2.8预防性行动：若差错确认为系统性问题，为避免相同的OOS/OOT再次发生，则应制定

相应的纠正和预防措施，并在调查报告中体现，并追踪其实施进展。

5.3调查记录和报告的编号：编号形式：OOS-XX—XXX

其中：XX表示年份，例如2013年记为13。

XXX为当年调查记录的流水号，如：第1份记录为001，第2份为002，依次类推。每年开始，流水号自动从001开始。