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药物分析——药品质量标准的制订

药品（质量）标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。我国现行的药品标准分为三级：国家药典（中国药典）、部标准（卫生部药品标准）和地方标准（各省、直辖市、自治区药品标准）。

制订药品质量标准的原则：

1、从人民健康需要出发，坚持质量第一的观点；

2、同一品种新药原则上只能制订一个部级标准，并有二年试行期，期满后修订转为正式标准；

3、后申报的标准必须达到已申报的标准水平；若比已申报的标准先进，则按先进的药品标准修订；

4、同时申报新药的，要统一标准，按其中高的标准制订，若因生产水平及工艺条件不同造成杂质项目检查有不同者，可将杂质检查项目共存；

5、从药品的生理效用和临床应用的方法合理性来制订。总之要体现“安全有效，技术先进，经济合理”的方针。

制订药品质量标准的基础：

一、查阅文献和新药命名：首先要查阅大量的文献，查阅其化学名、俗称、英文名及中文名；其次要介绍药品的研制过程，简略

说明实验室研究与临床试验的时间、机构和试验结论。国外已生产的，要介绍最早上市的国家（或厂家）和时间。

二、新药化学结构或处方的确定：通过各种方法（试验数据、图谱、图谱的解析、有关文献资料）确证化学结构或组份，并注意可能存在的各种异构体。在有些情况下要规定无效异构体的限度。处方要效果更优，不良反应更小。

三、生产工艺和晶型：不同生产工艺会有不同的异构体。还会产生不同的晶型。

四、晶型的性质与药效：晶型不同其生物利用度往往不同，可能会影响疗效、剂量、熔点和红外图谱等。

五、生产或贮存过程中带来的杂质或降解产物：不同生产路线会带来不同的杂质，在贮存过程中要考虑到药物的分解。

六、含量测定方法的制订：一种药物的含量可用多种方法进行测定，但在制订质量标准时往往只选其中一种。对选取这种方法的理由应加以解释，必要时需附不同方法的测定结果进行比较。同时还要说明测定的原理、方法的精度与准确度，还要讨论影响测定结果的因素等。

七、药理及毒理作用的研究：有的药物随着临床药理研究的深入，会发现还有其它方面的药理作用。新药研制时还要做毒理试验、“三致”（致癌、致畸、致突变）试验。

八、药物动力学研究：主要是研究药物的吸收速率、吸收程度、在体内重要器官的分布和维持情况，以及排泄的速率和程度，作

为描述到达靶器官的药物浓度与药理、毒理作用的强度和持续时间的关系等研究。与给药剂量的研究相比更为重要和具实际意义。

九、适当剂型的研究：剂型不同，药物的疗效也会不同，在确定质量标准前，要分析用药剂量、给药方法、疗程和用药时间的各种效应（疗效、不良反应）等，找出最佳的剂型用于患者。十、新药的适应症、用法和用量：创新药物在研究初期不可能也没有必要进行全面深入的质量研究，但随着新药研究的逐步成熟，被研究物质逐步形成新药时，则应有足够的资料和数据来说明这一药物的质量情况。对非首创新药的资料可从文献报道或剖析实物中获得。但药品的质量不仅取决于原料、生产工艺、辅料的种类等，更取决于不同药厂的生产诀窍。为此要对试制品进行实际的研究考察，才可为制订质量标准提供可靠的依据。质量研究内容相当丰富，但只选必要项目列入标准中。一般情况下应选用简单易行又能反映质量面貌的方法。先进的检测手段可解决许多问题，有助于更好一控制质量，但也要因地制宜，符合国情，并不断努力创造条件。

药品质量标准的主要内容及其要点：

各国药品质量标准在制订的格式方面略有不同，但基本内溶是相同的。

一、名称：

（一）我国对化学药品曾用过的十大命名法：

1、以公认的学名或来源命名，如葡萄糖、山梨醇。

2、以化学名或简化的化学名称命名，如异烟肼、呋喃西林、磺胺甲基异噁唑。

3、以药物效用结合化学名称命名，如抗瘤氨酸、利尿酸、扑痫酮、甲基睾丸素。

4、以单纯疗效命名，如咳必清、利眠宁、安侬痛。

5、以公认的外文名称译音，或译音与化学结构相结合，或译音与药效相结合。如硫酸可待因、盐酸可卡因、磺胺嘧啶。

6、由国外商品名称译音而来，如潘生丁、安妥明。

7、采用代号或部分代号，如681、抗疟2号。

8、以政治术语命名，如争光霉素、抗敌霉素。

9、以某种大类药物的总名称来命名，如长效磺胺、周效磺胺、抗癌片。

10、以赞美性词汇来命名，如抗炎灵、优降宁、心得舒、胃安。（二）国际上药品命名情况：由于美国的USAN(United States Adopted Name)、英国的BAN(British Approved Name)和日本的JAN(Japanese Accepted Name)等之间所用名称仍未完全统一，WHO从1953年起制订公布了国际非专有药品名

(INN,International Nonproprietary Name for Pharmaceutical Substances)，以拉丁语、英语、俄语、法语、西班牙语等5种文字发布，供国际间使用。对新的INN名称在WHO的刊物上公布征询意见后确定。药理作用相同的属于同一类的物质采用统一的

词干。INN命名应避免给病人以解剖学、生理学、病理学或治疗学上的暗示。

（三）我国对新药命名的若干规定：化学药品方面：

1、原则上按照INN命名原则确定英文名或拉丁文名，再译成中文正式品名。药名应明确、简短、发音清晰，全名最好不超过4个音节或四个字母。

2、对属于某一相同药效的药物命名，应采用该类药物的词干，如组织胺类药物的词干为“-astine”译为“-斯丁”。所以在制订某类新药的第一个药名时，应考虑该药物名称的系列化而制订一个新的词干。

3、仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况采用音译、意译或音意合译，但对商品名和专利名不能译。

4、对化学结构不清楚或天然来源的药品，可以该药来源或化学分类来考虑。如大黄素、黄芩甙等。

5、复方制剂的命名，由于含二种以上药物，可采用简缩的方法或按处方中的主药来命名。

6、避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用或治疗学给患者以暗示的药名，如风湿灵、抗癌灵等。

7、制剂名称的命名，应与原料名称一致。如消炎痛应改为吲哚美辛。

8、药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如乙醚和麻醉乙醚、蒸馏水和注射用水。有的药品化学成分相同，但

性状不同，名称也异，如黄氧化汞和红氧化汞、氧化镁和轻质氧化镁等。

二、性状：

（一）聚集状态：一般以白色或类白色结晶或结晶性粉末居多，但也有例外。

（二）晶型：晶型不同，生物利用度有很大差异。药物晶型研究不清，盲目生产，往往会出现意想不到的质量问题。如以前我国曾生产的无味氯霉素原料均为无效晶型A。

（三）色泽：化学结构与色泽有非常密切的关系。

（四）嗅味：液态或低溶点的固态药物，常具有特殊之臭。一般与下列因素有关：1、特定的化学基团如烯醇基、醚、醛、酮、巯基等的引入后，就具有显著臭味；2、特定的环基如吡啶环的引入，就具有较重之臭；3、苯环上的取代基不同，臭也各异。（五）溶解行为：药物的化学结构与溶剂的结构特性对溶解度具有很重要的关系。药物分子间凝聚力高于药物与水的缔合力，则药物在水中的溶解度较小；反之，则水溶性增加。对含水的药物晶体，含水量越大，溶解度越大。

（六）稳定性：无论是原料药还是制剂，稳定性十分重要，所以要采取适当的控制条件，保证药品的质量。

三、物理常数：

（一）熔点和熔距：纯的结晶性药物熔点十分敏锐，熔距一般不超过0.5℃，若受杂质影响，熔点下降，熔距增大。构型不同，

熔点也异。各国药典中的溶点涵义是不同的，我国药典规定：“熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度”。

（二）沸点和沸程：与结构有密切的关系，范德华力与氢键的存在使液态有机分子相互作用，促使分子间迅速运动而又不致于变成气态分子，只有外界供给的能量足以克服这些引力时，才能形成气体分子，当蒸汽压不断增大，达到与外界压力相等时，液体开始沸腾，这就是沸点。中国药典规定：“在标准压力

(101.3kPa,760mmHg)下，按药典装置，自开始馏出第五滴算起，至供试品仅剩34ml，或一定比例的容积馏出时的温度范围称沸程。”药物越纯，沸程越短。

（三）比旋度：具光学异构体分子的药物，有相同的物理性质和化学性质，但旋光性不同时，有的药理作用相同，有的则相差较大。

（四）折光率：光线自一种透明介质进入另一密度不同的透明介质时，光的进行速度发生变化，即发生折射现象，且遵从折射定律。用折光计来检查某些液体药剂，可知其纯杂程度。但在制订标准时，应注意：1、折光率因温度与光线波长的不同而改变，透光物质的温度升高，折光率变小；光线波长越短，折光率越大。折光率以n D t表示，D为钠光谱的D线，t为测定时的温度。2、药典系用钠光谱的D线(589.3nm)测定供试品相对于空气的折光率（如用阿培氏折光计，可用白光光源），除另有规定外，供试

品温度为20℃。3、折光计需能读数至0.0001，测量范围1.3～1.7，如用阿培氏折光计或其相当的仪器，应调温至20±0.5℃。4、测定前应用校正用棱镜或水进行校正，20℃时水的折光率为

1.3330，25℃时为1.3325，40℃时为1.3305。

（五）粘度：指流体对流动的阻抗能力，中国药典（90版）中采用动力粘度、运动粘度或特性粘度表示。流体分牛顿流体和非牛顿流体两类。前者所需切应力不随流速改变而改变，如纯液体或低分子物质的溶液；后者所需切应力随流速改变而改变，如高聚物的溶液、混悬液、乳剂分散体和表面活性剂的溶液。粘度计有毛细管式和旋转式两类。前者不能调节线速度而不便测定非牛顿流体，但对高聚物的稀薄溶液或低粘度液体则影响不大，旋转式适用于非牛顿流体。液体以1cm/s的速度流动时，在每1cm2平面上所需切应力的大小，称为动力粘度，以Pa·S为单位（原单位为泊或厘泊，1泊=10-1Pa·S）。

四、鉴别：

利用药物分子结构表现出来的的特殊化学行为或光谱特征，是鉴别药物真伪的重要依据，但还必须结合其它项目的检查结果来进行全面的考察，才能得到正确的结论。

（一）药典常用鉴别方法：

1、气体法：利用分子结构中的特殊原子，在酸性或碱性条件下，加热，能产生特殊的气体，以一定的试纸试之可产生变化者即得。

2、色泽：由于同类药物往往在不同位置上有不同取代基，遇到

相同试剂，可产生不同色泽。

3、沉淀反应：利用药物分子结构中的某一基团与反应试剂发生特殊的沉淀来鉴别药物。

4、制成衍生物；

5、色谱鉴识：用得最多的是薄层色谱法。

6、光谱鉴定：有的药物在红外光谱中特征吸收很强，可用红外光谱法鉴定，但灵敏度和精密度较低。有的在某一紫外波长处有最大吸收，可用紫外光谱法鉴定，也可规定药物在一定浓度下的光吸收度值或两个波长处的光吸收度比值作为鉴别依据。（二）鉴别方法优劣的评价：可为五个等级，1级系指鉴别某一药品时所得结果是唯一可靠的；2级则可能有1～2个因素的干扰。

五、杂质检查：制订杂质检查项目，要有针对性地检查某些特殊杂质，要检查危害健康的杂质，要检查影响药品质量的杂质。

六、含量测定：含量测定必须在鉴别无误、杂质检查合格的基础上进行。

（一）制订含量测定方法的原理依据：

1、通过称取有效成分或其衍生物的重量来计算药品中有效成分的含量（重量法）；

2、测定有效成分中的离子（络合滴定法等）；

3、测定有效成分中的元素；

4、测定有效成分中的官能团；

5、测定有效成分中的某些物理常数；

6、对化学结构尚未清，或无适当理化方法加以测定的，可用动物试验直接测定其物理活性。

（二）含量限度的制订：同种药物不同剂型、不同药物同种剂型，其含量限度也是不同的；要根据生产的实际水平、主药含量的多少来决定其限度。一般生产工艺成熟的或主药含量高的，其含量限度要求也高。

（三）方法选择：

1、要根据药物的化学结构、剂量大小、剂型特点和理化性质综合考虑。

2、所选用的分析方法应该是测定药物中对生理作用有效的部分。

3、所采用的方法应该可靠而具有分辨力，即要求方法专属、灵敏、准确、精密和稳定。

随着新技术新方法的不断涌现和发展，在制订质量标准时，还要根据条件考虑选择新的分析技术和方法，以不断提高质量。