索拉非尼联合放射治疗肝癌研究进展

索拉非尼在我国肝细胞癌治疗临床研究进展

索拉非尼在我国肝细胞癌治疗临床研究进展 分子靶向药物索拉非尼（Sorafenib）是一种多靶点、多激酶抑制剂，多通路抑制肿瘤细胞增殖及血管生成的系统性药物，是目前唯一可显著延长肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）患者生存时间的有效治疗药物。 国外两项大型、随机对照的国际多中心临床试验SHARP 和Oriental 为索拉非尼治疗晚期HCC 提供了高级别循证医学证据。 研究者为证实索拉非尼作为辅助性治疗预防HCC 切除术 后高复发转移中安全性及疗效而随即开展了一项全球多中 心临床III 期试验STORM 研究，2014 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会STORM 研究阴性结果的公布令业界哗然，研究结果似乎预示索拉非尼在肝癌治疗中的地位撼动。 然而事实并非如此，索拉非尼在国内上市应用7 年多，国内学者开展的大大小小的索拉非尼治疗HCC 临床探索研 究均说明了索拉非尼良好的疗效及安全性，现在就来具体回顾下我国临床研究探索的成果。 1. 索拉非尼联合手术切除 肝切除依然是目前HCC 最主要的治疗方法，但即使是早期HCC，术后5 年的复发率高达70%，导致早期HCC 的根治性切除疗效陷入瓶颈期。

四川大学华西临床医学院回顾分析了81 例行手术切除中 晚期HCC 患者资料，观察组（n = 27）平均在术后19.8（6～58）d 开始服用索拉非尼，平均服用7.33（1.8～18.0）个月，对照组(n = 54) 为同期仅行手术切除治疗，行1:2 配对病例对照研究。随访期间，总共63 例患者死亡，其中观察组18 例，对照组45 例。 观察组和对照组的中位生存时间分别为18.6 个月11.9 个 月（P = 0.014）; 肿瘤复发时间为7.4 个月：5.0 个月（P = 0.291），差异无统计学意义。根据BCLC 分期行亚组分析，观察组与对照组的BCLC B 期患者中位生存时间分别为22.3 个月：12.5 个月（P = 0.017），两组BCLC C 期患者中位生存时间分别为17.6 个月：10.4 个月（P = 0.199），差异无统计学意义。 该研究结论得出，对于中晚期HCC 患者，尤其BCLC B 期患者，手术切除联合索拉非尼治疗是一种值得考虑的治疗方案。进展期HCC 易侵犯门静脉而形成门静脉癌栓（Portal Vein Tumor Thrombus, PVTT），手术切除的根治率低，术后复发率高，进展期HCC 的治疗手段有限及疗效欠佳。 上海东方肝胆外科医院程树群教授、吴孟超教授探讨了提高进展期HCC（BCLC C 期）疗效的有效途径，以门静脉癌栓的「程氏分型」为基础，采用术前放疗降期后切除癌栓、术后早期使用索拉非尼及重视术后抗病毒治疗等手段能够有

原发性肝癌的放射治疗

原发性肝癌的放射治疗 ——摘自南京解放军第八一医院肿瘤内科刘秀峰主任医师 放疗是恶性肿瘤治疗的三大基本手段之一，但在20世纪90年代以前，由于放疗效果较差，且对肝脏损伤较大，因此原发性肝癌患者较少接受放疗。20世纪90年代中期之后，现代的放疗技术：三维适形放疗(3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT)和调强适形放疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)等技术逐渐成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。国内外学者已经陆续报道了采用3DCRT和IMRT放疗技术治疗不能手术切除的原发性肝癌的研究，在经过选择的患者，3年生存率可达到25%~30%。对下述患者可考虑放疗：肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除，或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除，或拒绝手术。另外对已经发生远处转移的患者进行姑息治疗。 (一)肝癌的放疗指征 肝癌的放疗适用于：①一般情况好，如KPS>=70分，肝功能Child-Pugh A级，单个病灶;②手术后有残留病灶者;③需要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生严重的并发症，如肝门的梗阻,门静脉和肝静脉的瘤栓;④远处转移灶的治疗，如淋巴结

转移、肾上腺转移、骨转移，放疗可减轻患者的症状，改善生活质量。 在原发性肝癌的治疗中，放疗可以应用于下列情况：①局限于肝内肝细胞癌：放疗与介入联合治疗可显著提高有效率和生存率，循证医学证据为C级;②肝细胞癌伴癌栓：放疗可针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓(包括下腔静脉癌栓)，可以延长患者生存期，循证医学证据为C 级;③肝细胞癌伴淋巴结转移：放疗可显著改善淋巴结转移的肝细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级;④肝细胞癌肾上腺转移：放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状，但尚无证据说明放疗可以延长生存期;⑤肝细胞癌骨转移：放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量，但无证据说明能够延长患者生存期;⑥肝内胆管细胞癌：放疗可延长切除术后切缘阳性和不能切除的肝内胆管细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级。上述原发性肝癌的放疗，大部分为姑息性的手段，疗效较差，即使能延长生存期，也仅为数月。但针对上述原发性肝癌的其它治疗方法，也未能显示有更好的疗效和更强的循证医学证据，目前放射治疗仍然是可考虑的重要治疗方法之一，特别是针对肝外的转移病灶。 (二)肝癌放疗的技术

分子靶向药物的不良反应及处理方法

分子靶向药物的不良反应及处理方法 在过去20年中，以恶性肿瘤特异性信号通路或分子为治疗靶点的分子靶向药物应用日益广泛，显著提高了抗肿瘤疗效。但在药物的使用过程中，人们发现许多分子靶向药物具有区别于传统全身化疗药物的、特异的毒性。对这些毒性反应进行预防处理、早期识别和及时干预，可以减轻或控制药物副作用，提高患者治疗的耐受性，改善患者的生存质量。 根据作用机理，分子靶向药物大致上可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体以及多靶点激酶抑制剂等。其毒性反应可累及人体的多个系统，包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等。针对不同信号通路的治疗药物，可作用于某一个系统，产生相同或不同的毒性反应。 一、皮肤毒性 许多分子靶向药物可产生明显的皮肤毒性反应，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制剂（包括单克隆抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗），口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、阿法替尼等），以及多激酶抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼等）。 二、心血管系统毒性 靶向药物相关的心脏毒性包括左室射血分数（LVEF）下降、心衰、心肌缺血，其中以人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物及血管

内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂最为常见。 三、曲妥珠单抗及其他HER2 靶向药物所诱发的心脏毒性 曲妥珠单抗相关心脏毒性区别于传统的蒽环类药物，表现为无症状的LVEF下降，临床心衰相对少见。帕妥珠单抗、拉帕替尼及TDM1（ado-trastuzumab entansine）这3种HER2靶向药物也具有心脏毒性的风险，但弱于曲妥珠单抗，在治疗转移性乳腺癌时，同样是在出现临床症状后复查LVEF。 四、VEGF通路抑制剂的心脏毒性 VEGF 靶向治疗可诱发LVEF 下降，其中以舒尼替尼最为常见，而贝伐珠单抗很少见。在一项回顾性临床研究中，舒尼替尼相关的LVEF下降超过28%；另一项入组6398例舒尼替尼治疗各癌肿患者的荟萃分析中，舒尼替尼诱导相关的心衰发生率为4.1%，其中CTCAE 3~4级的心衰发生率为1.5%。 五、VEGF通路抑制剂的血管毒性 1、高血压 美国国立癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐：在治疗开始前及治疗过程中监测血压；明确并治疗基线时的高血压；维持治疗过程中的血压＜140/90 mmHg；对于有诸如糖尿病或慢性肾病既往史的患者，由于心血管副作用风险高，血压需要控制得更低。对于降压药物没有最佳的推荐，但非二氢吡啶类钙拮抗剂能抑制细胞色素P450代谢，而索拉非尼及舒尼替尼部分经细胞色素P450代谢，所以要避免使用维拉帕米及地尔硫卓降压。

大肝癌治疗的临床研究现状

·讲座与综述· 大肝癌治疗的临床研究现状 汤衍斌，林增海，马涛 作者单位：515041广东省汕头市，汕头大学医学院第一附属医 院肝胆外科 【关键词】大肝癌；治疗；综述文献 【中图分类号】R 735【文献标识码】A 【文章编号】1674－3296（2012）04B －0171－02肝癌是世界范围内最常见的10种恶性肿瘤之一，我国大陆和台湾都是肝癌的高发地区，发病率和病死率有上升趋势，在多数地区各类肿瘤中位列前3位。近些年肝癌的治疗技术有很大进展，治疗效果显著提高，而大肝癌（肿瘤直径≥5cm ）是肝癌治疗中的重点和难点，其治疗方面亦出现多样化。本文就大肝癌治疗方面的进展综述如下。1一般情况 1．1 定义目前一般将肿瘤直径≥5cm 的肝癌称为大肝癌，直径≥10cm 称为巨大肝癌。大肝癌在手术切除率、手术难度、 恢复时间、术后并发症及病死率、预后等方面均与中小肝癌有 较大差别。1．2 临床特点 （1）肝内转移的发生率较高。（2）往往已发 生压迫或侵犯重要的管道结构，或合并门静脉、肝静脉、胆管癌 栓，故手术切除难度较大。（3）多数肝硬化程度轻。在我国＞80%的肝癌患者都合并有肝硬化，而大肝癌多数肝硬化程度并不严重或残肝能够增大。（4）大肝癌患者多数伴有临床症状，如肝区疼痛、腹胀、消瘦等；有的伴有伴癌综合征，如发热、红细胞增多症、凝血机制的改变及中毒症状等。2治疗2．1手术治疗 2．1．1 肝切除：多数学者认为肝切除术仍是我国目前肝癌治 疗最有效、最具可行性的治疗手段。上海东方肝胆外科医院 1990－1998年共手术切除肝癌4422例，术后5年总生存率达48．6%。陈曙光等［1］手术切除大肝癌121例，肝切除后1、3、5年生存率分别为75．8%、 45．6%和30．4%；13例二期手术切除者1、 3、5年生存率分别为84．6%、72．7%和63.5%。这说明手术切除治疗大肝癌不仅可行，而且疗效满意。 2．1．2肝移植：2005年羊城肝移植高峰论坛会上，台湾长庚纪念医院郑汝芬教授报告，49个肝移植中心2185例活体肝移植中255例肝癌，患者3年生存率和肝癌复发率米兰标准组分别为75%和5%，超出米兰标准组分别为54%和43%。同时， 杨甲梅［2］ 报告， ＞5cm 的肝癌58例行肝移植术后1、2年生存率和无瘤生存率分别为38．4%、 24．2%和15．0%、7．5%。所以，对于大肝癌就肝移植整体而言，无论尸体或是活体肝移植 均未显示出较肝切除有明显优势。尽管有部分患者通过肝移植达到了根治的目的，但总体疗效较差，主要原因是移植后的复发。总之，肝移植在我国肝癌治疗中的价值仍是一个探索性的问题。 2．2消融治疗 肝癌局部消融治疗目前取得了令人满意的临 床疗效，成为肝癌综合治疗中的一种重要手段。目前，主要有 温度消融和化学消融两种。温度消融的原理是利用电、光、声 等能源导入肿瘤组织内制造热场或冷场，从而原位灭活肿瘤细 胞，主要包括射频消融、微波消融、冷冻消融等。化学消融的原理是通过化学物质产生的细胞毒性而使细胞质脱水、细胞蛋白变性和血管血栓形成，进而使肿瘤细胞坏死，主要有酒精消融。尽管方法不尽相同，但结果均能达到局部组织的完全坏死，从而从根本上达到肿瘤消融的目的。2．2．1 射频消融：射频消融以其微创、可靠、安全、价廉的技术 优势在国内外广泛开展于肝癌的治疗中。对于直径＜3cm 的小肝癌射频消融的疗效已得到充分肯定，但由于近年来治疗技术日趋成熟及仪器设备进一步改进，射频消融在大肝癌综合治疗中的地位有了很大提高。翟博等 ［3］ 对441例失去手术机会的较大原发性肝癌患者实施超声引导下经皮射频消融治疗，肿瘤完全坏死率为72．9%，与射频消融有关的并发症发生率为20．9%，严重并发症发生率为9．5%，死亡7例。肿瘤直径5 6cm 者中位生存期为18个月，1、3、5年生存率分别为66．3%、36．4%和9．7%；直径≥6cm 者中位生存期为11个月，1、3、5年生存率分别为53．6%、28．1%和0。说明对于不可切除的较大原发性肝癌，射频消融是较有效的局部治疗方法，但应严格把握适应证。 2．2．2微波消融：微波消融比射频消融要有以下优点：不受电流传导、组织干燥或碳化的影响，同时应用多联微波不相互影响，较少受到血流灌注的影响，消融时间更快，更彻底，消融区域更大等。蒲春华等 ［4］ 对24例患者33个瘤体行超声引导下经皮穿刺微波凝固治疗，根据肿瘤大小，选择不同微波功率和 作用时间。结果显示，肿块出现不同程度的缩小，内部回声增 强，彩色多普勒显示肿瘤内血流减少或消失。1、3、6个月及其后生存率分别为：100．0%、 83．3%、66．6%、41．7%。中位生存期为10．5个月。完全缓解率为11．8%，部分缓解率为58.13%，总有效率为70．1%。未发生严重并发症和不良反应。说明微波消融凝固治疗大肝癌是一种有效、安全、简便的方法，可明显提高生存率，值得临床进一步研究。2．2．3 冷冻消融：冷冻疗法己成为治疗不能手术切除肝癌的重要手段。冷冻方法可选择手术中冷冻，切除或不切除肿瘤、腹腔镜下冷冻，或在超声、CT 或MRI 监测下经皮冷冻。作为局部治疗，冷冻可较安全地治疗临近大血管的肝肿瘤。对于冷冻在肝癌治疗中应用，可归结如下：（1）＜5cm ，尤其＜3cm 的肝癌，数目≤3个，可以手术中冷冻或经皮冷冻；（2）＞5cm 的肝癌，先作肝动脉栓塞化疗，再给予经皮冷冻；（3）＞5cm ，边缘不整， 预计冷冻不完全的肝癌，可予手术中或经皮冷冻，同时在冷冻区周边部注射酒精或植入125I 粒子［5］ 。但由于冰冻消融会产生超低温和冰冻休克等严重致死性并发症，且由于其他热 消融方法成功应用，已逐渐被取代。2．2．4 酒精消融：酒精消融操作简单，无须特殊设备、花费较 小、并发症小，在世界范围内被广泛应用，在所有消融疗法中为 · 171·临床合理用药2012年4月第5卷第4B 期Chin J of Clinical Rational Drug Use ，April 2012，Vol.5No.4B

2019年肝癌临床研究进展

2016年肝癌临床研究进展 回顾了一下2016年的肝癌研究进展，总结如下。流行病学在美国，肝癌是唯一一种发病率和死亡率均呈上升趋势的恶性肿瘤。为此，美国NIH预测了现在至2030年期间美国肝癌的发病情况。基于2000年至2012年的肝癌发病特征，研究者发现，目前肝癌发病人数上升的主要在于1959年之前出生的人群的贡献，而在1960-1969年出生的人群中，肝癌的发病率已经在下降。基于不同人种的肝癌发病率变化趋势，整体而言，无论是男性还是女性，在2030年之前，肝癌的发病率还是会继续上升。早期肝癌的根治性治疗包括我国在内，终末期肝病模型（MELD）是确定肝病患者接受肝移植优先性的依据。在2016年年初，OPTN/UNOS更新了MELD评分的计算方式，将患者的血清钠水平纳入了新的评分系统，被称为MELD-Na。MELD-Na是在原有的MELD 评分（MELD(i)）基础上进一步计算，计算公式是：MELD-Na = MELD(i) + ×(137-Na)–[×MELD(i)×(137-Na)]。如果血清钠低于125 mmol/L，则被设定为125；如果高于137则被设定为137。根据美国和欧洲肝病学会指南，伴血管侵犯的肝癌患者已属晚期，不适合接受手术等根治性治疗手段。但这观念一直受到包括日本在内的亚太地区学者的挑战。来自日本的一项回顾性研究中，研究者发现，部分伴有门脉癌栓

的患者接受手术依然有意义。6,474名合并门脉癌栓的患者纳入了该研究，其中2,093例接受了肝切除手术，4,381例接受了其他治疗。经过匹配分析，肝切除组的中位生存时间显著较长（年vs 年，P除非癌栓已经侵犯了门脉主干，否则还应该积极争取手术。中期肝癌的介入治疗经肝动脉化疗栓塞（简称介入）是中期肝癌的标准治疗方式，对于这部分患者，进一步提高介入的疗效是研究者探索的热点。在一项单中心的随机对照研究中，相比较传统的介入方式，使用阿霉素洗脱微球未显示出优势。该研究对比了使用普通微球或阿霉素（150 mg）洗脱的微球进行栓塞的安全性和疗效。研究一共募集了101例患者，结果显示，两组之间的副作用和疗效均没有显著差别。主要终点方面，两组的客观缓解率分别为%和%，次要终点方面，包括无进展生存期（月vs 月，P=）和总体生存期（月vs 月，P=）都没有显著差别。此外，在介入基础上加用贝伐单抗亦不能提高疗效，反而可能带来更多副作用。索拉菲尼则是晚期肝癌患者的标准药物治疗，将索拉菲尼的适应证扩大至中期肝癌，与介入联用，则不能进一步提高介入的疗效。在今年年初公布的SPACE研究已经已经得到了这一结论。这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，中国大陆也有两个中心参与其中。介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球，所入组的患者是中期的多发肝癌患者，这些患者无大血管癌栓或肝外转移。研

多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展_周爱萍

综述 多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展 周爱萍　孙　燕 中国协和医科大学　中国医学科学院　肿瘤医院内科,北京100021 ● 摘要　索拉非尼(sorafen i b )是一种小分子的多靶点口服抗癌新药,不仅能抑制 VE GFR 、PDGFR 、FLT3和K I T 受体酪氨酸激酶活性,还是RAF 激酶的强效抑制剂。索拉非尼既能抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞的增殖。索拉非尼的推荐剂量为400m g ,每日两次。索拉非尼二线治疗转移性肾透明细胞癌较安慰剂明显延长患者的无进展生存期和总生存期,因此,已获得美国FDA 批准。索拉非尼的主要不良反应包括手足综合征、高血压、腹泻、皮疹、乏力。 关键词　靶向治疗　索拉非尼 中图分类号　R730.54 文献标识码　A R ecent advances i n sorafeni b :A multi p l e targeted anti-tu m or agent Zhou A iping Sun Yan D epart ment ofM ed icalOnco l ogy ,Can cerH os p ital ,CA M S ＆PU M C ,Beiji ng 100021,Ch i na Abstrac t So r a fenib is a novel and oralm ulti p l e ta r geted agentwh ich inh i b its the ty r osi n e k i n ase ac -tivity of VEGFR ,PDGFR ,FLT3and K I T as w e ll as the se rine /threoni n e k inase activity of RAF .So r -afenib exerts an ti -tu m o r acti v it y v ia dua lm echanis m :inhibition o f angiogenesis and d irectl y anti-p r o lif -era tion against t u m or ce l.l The reco mm ended dose of sorafen i b is 400m g ,bid .A la r ge double -blinded rando m ized phase Ⅲc linica l trial has r evea l e d tha t sorafen i b si g nificantl y prolonged the PFS and OS of pa -tientsw ith m e tastatic clea r r enal ce ll carcino m a who had fa il e d first li n e cy tokine t h erapy .The m ost co m -m on adve rse e ffec t o f so r a fenib inc l u des hand -foo t syndr o m e ,hype rtension ,skin r ash and ast h enia . K ey w ord s mu ltiple targe t ed anti -t umo r agent so ra f enib Oncol P r og ,2006,4(6) 索拉非尼(sorafeni b )是拜耳和ONYX 公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,临床前研究 和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用。美国FDA 已于2005年12月20日批准了索拉非尼用

索拉非尼的药物研究

索拉非尼的药物研究 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【摘要】近年，随着分子靶向药物的研发和临床使用，分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研究热点。2005年底,第一个被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)的靶向药物—索拉非尼(多吉美)成为业界广泛关注的研究成果。临床试验证明索拉非尼能有效治疗有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有较好的安全性和有效性,它与其他药物联用显示了良好的耐受性和治疗前景。本文对索拉非尼的药物研究进行综述，并提出我国今后分子靶向药物研究的发展方向。 【关键词】分子靶向药物;分子靶向治疗;索拉非尼;药物化学 索拉非尼(Sorafenib)，又名多吉美(Nexavar)是拜耳与ONYX公司共同研制的一种多靶点的分子靶向药物，2005年经美国FDA批准用于晚期肾细胞癌(RCC)。2006年,我国临床医师成功地将该药用于晚期RCC患者,从此开创了中国晚期RCC靶向治疗新时代。 1 药物结构和命名 索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素，临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐[1](图1)，此存在形式可以增加药物的稳定性，从而有效

达到作用部位，同时也可以降低药物对作用系统的刺激，从而可以增加药物的摄入途径。 化学名称为4(4{3[4氯3(三氟甲基)苯基]酰脲}苯氧基)吡啶2甲酰胺对甲苯磺酸盐，分子式为C28H24ClF3N4O6S。 2 性状 甲苯磺酸盐索拉非尼是无味，介于白色和棕色之间的固体。热稳定性良好，不吸水。在水溶液中溶解度低，在强酸条件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400[1]。 索拉非尼片为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。 图1 索拉非尼化学结构 3 药物代谢 索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。主要以原形物(占总剂量51%)和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物(占总剂量19%)随尿液排泄。与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%～49%，平均消除半衰期约为25～48h，口服后约3h达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似，高脂饮食会使索拉非尼生物利用度降低29%[2]。 4 药物的作用机制 索拉非尼是丝、苏氨酸蛋白激酶(RAF)和酪氨酸激酶抑制剂，通过人肿瘤的异种移植模型已证明能抑制Ras基因的表达[3](RAF MEK ERK通路能被活化后的Ras基因激活，促进细胞增

肝癌免疫治疗的研究进展和临床展望

肝癌免疫治疗的研究进展和临床展望 摘要】肝癌患者需要一种全新有效的治疗方式，而近年来免疫治疗由于其自身 优势性得到了社会的广泛关注。目前，临床已经开展了一些免疫治疗的相关实验，这些建立在免疫基础上的临床实验显示免疫治疗方式能提升肝癌患者特异性免疫 应答，具有延长肝癌患者生命的作用。基于此，本文详细讨论肝癌免疫治疗的研 究进展与展望，为充分肝癌免疫治疗效果提供参考依据。 【关键词】肝癌免疫治疗；研究进展；临床展望 0.引言 就当前而言，肝癌已经成为严重威胁人们生命的恶性肿瘤，我国则是肝癌大国。所以，临床需要加强对肝癌治疗的研究，促进肝癌治疗效果提高。近年来， 肝癌免疫治疗方式赢得了临床的广泛关注，在实验研究中也发现其对于肝癌疾病 治疗具有显著的治疗效果，也同时也推动了肝癌免疫治疗的研究进展。基于此， 加强对肝癌免疫治疗研究进展和临床展望进行探讨尤为必要。 1.肝癌免疫在肝癌疾病中的作用 就当前而言，社会对生物免疫治疗肿瘤寄予厚望，认为生物免疫治疗是彻底 治愈恶性肿瘤的关键，其在治疗实体恶性肿瘤过程中具有不可忽视的治疗效果[1]。但从肝癌免疫治疗方面来看，免疫治疗仍然没有突破性的研究成果。目前用于肝 癌免疫治疗的相关药物仍比较稀少，其种类不够丰富。同时，社会对肝癌免疫治 疗肝癌疾病的研究比较上，可供研究的临床试验数量有待提升。对其原因进行深 入分析，其主要是因为肝脏具有特殊的免疫抑制状态，难以找到比较有效的抗原 靶点[2]。在深入地对肝癌免疫治疗进行研究的过程中发现，免疫系统会影响患者 肝癌的发生以及发展，其重要作用不容小觑。所以，相关人员将加大对免疫治疗 的研究，分析人体对肝癌免疫调控机制的作用效果，并开展更多地与肝癌免疫机 制相关的基础性研究。在研究中寻找新型的肝癌特异性抗原靶点，促使肝癌疫苗 以及肝癌免疫治疗方式在肝癌治疗中得到充分地应用。 2.肝癌免疫治疗的相关研究进展 2.1肝癌免疫在主动免疫中的研究 充分借助肿瘤细胞特异性抗原，诱发机体产生一些特异性免疫，主动地对肿 瘤细胞进行杀伤，这一过程被称为主动免疫[3]。树突状主动细胞免疫、异种重组 甲胎蛋白疫苗和肿瘤细胞疫苗均属于主动免疫的类型。下面详细分析这几种疫苗 类型。 2.1.1树突状细胞疫苗的相关研究 树突状细胞在人体中的功能最强，该细胞的最大作用是对静息T细胞进行有 效激活。因为肿瘤患者缺少树突状细胞疫苗，其功能难以得到充分地发挥，因此，不能有效地激发抗原特异性T细胞应答。所以在患者体外进行树突状细胞功能性 诱导显得非常有必要，其有助于主动免疫治疗工作的顺利进行。就当前而言，实 验室通常会采用细胞因子、肿瘤细胞负荷树突状细胞疫苗以及热体克蛋白等方式 制作DC疫苗，再将这些致敏的树突状细胞疫苗重输入到输体中。通过这样的方 式增强机体对肿瘤免疫的排斥力[4]。在肝癌表达率众，黑色素瘤基因的表达了甚 至到了80%的范围，这能被视为免疫治疗的攻击靶点。吴鸣宇采用多肤负载树突 状细胞在患者体内诱导出具有高特异性的抗癌免疫应答。早在20世纪90年代， 国内外研究学者就加强了对肿瘤睾丸抗原的研究，并发现了肿瘤特异性抗原[5]。

索拉非尼的药物研究

索拉非尼的药物研究 （作者：__________ 单位： ___________邮编：____________ ） 【摘要】近年，随着分子靶向药物的研发和临床使用，分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研究热点。2005年底,第一个被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）的靶向药物一索拉非尼（多吉美）成为业界广泛关注的研究成果。临床试验证明索拉非尼能有效治疗有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有较好的安全性和有效性，它与其他药物联用显示了良好的耐受性和治疗前景。本文对索拉非尼的药物研究进行综述，并提出我国今后分子靶向药物研究的发展方向。 【关键词】分子靶向药物；分子靶向治疗；索拉非尼；药物化学 索拉非尼（Sorafenib），又名多吉美（Nexavar）是拜耳与ONY）公司共同研制的一种多靶点的分子靶向药物，2005年经美国FDA批准用于晚期肾细胞癌（RCC）。2006年，我国临床医师成功地将该药用于晚期RCC患者，从此开创了中国晚期RCC靶向治疗新时代。 1药物结构和命名 索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素，临床使用的是索拉非尼的甲苯

磺酸盐［1］（图1），此存在形式可以增加药物的稳定性，从而有效 达到作用部位，同时也可以降低药物对作用系统的刺激，从而可以增加药物的摄入途径。 化学名称为4拟（4拟｛3拟［4拟氯拟3拟（三氟甲基）苯基］酰脲｝ 苯氧基）吡咗拟2拟甲酰胺对甲苯磺酸盐，分子式为 C28H24CIF3N4O6S 2性状 甲苯磺酸盐索拉非尼是无味，介于白色和棕色之间的固体。热稳定性良好，不吸水。在水溶液中溶解度低，在强酸条件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400［1］。 索拉非尼片为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg 图1索拉非尼化学结构 3药物代谢 索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CY P3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A进行葡萄糖苷酸化代谢。主要以原形物（占总剂量51%）和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物（占总剂量19%）随 尿液排泄。与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%-49%平均消除半衰期约为25?48h, 口服后约3h达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似，高脂饮食会使索拉非尼生

肿瘤肝癌完整临床研究方案protocol方案撰写

目录 1. 前言 (9) 1.1 背景 (9) 1.1.1 肝细胞癌（HCC） (9) 1.1.2 XX药物 (10) 1.1.3 临床经验 (11) 1.2 试验原理 (12) 2. 试验目的 (16) 3. 研究者和其他研究参与人员 (17) 4. 试验计划 (18) 4.1 试验设计和计划 (18) 4.2 数据监察委员会（DMC） (21) 4.3 研究人群的选择 (21) 4.3.1 纳入标准： (22) 4.3.2 排除标准： (24) 4.4 受试者从试验中退出 (26) 4.5 提前终止试验/关闭试验中心 (27) 4.6 治疗 (28) 4.6.1 受试者接受的治疗 (28) 4.6.2 试验药品的识别 (28) 4.6.3 受试者分组方法 (31) 4.6.4 试验中剂量的选择 (31) 4.6.5 剂量改变 (31) 4.6.6 盲法 (34) 4.6.7 先前治疗和伴随治疗 (35) 4.6.8 治疗依从性 (36) 4.7 试验变量 (37) 4.7.1 有效性变量 (37) 4.7.2 安全性变量 (38) 4.7.3 生物标记物变量 (38) 4.7.4 评估阶段 (39) 治疗周期 (39) 4.7.4.1 筛选阶段；服用研究药物前 (39) 4.7.4.2 试验结束随访 (46) 4.7.4.3 试验后随访 (48) 4.7.5 观察及测量结果 (48) 4.8 数据质量 (49) 4.9 文件记录 (49) 5. 伦理和法律方面 (49) 5.1 伦理委员会（EC）或机构审查委员会（IRB） (49)

5.2 试验的伦理指导 (50) 5.3 卫生主管机构许可/授权 (50) 5.4 受试者信息与知情同意书 (50) 5.5 保险 (51) 5.6 机密性 (51) 6. 统计方法和样本大小的确定 (51) 6.1 统计及分析计划 (51) 6.1.1 分析人群 (51) 6.1.2 基线和人口学特征 (51) 6.1.3 主要有效性分析 (52) 6.1.4 其它有效性终点 (52) 6.1.5 安全性分析 (54) 6.1.6 中期分析： (54) 6.2 样本大小的确定 (54) 7. 不良事件 (54) 7.1 不良事件监测 (55) 7.2 不良事件定义 (55) 7.2.1 不良事件 (55) 7.2.2 严重不良事件 (56) 7.2.3 非预期的不良事件 (57) 7.2.4 不良事件和试验药品之间的关系 (58) 7.2.5 不良事件的严重程度 (59) 7.2.6 不良事件记录 (59) 7.3 严重不良事件/妊娠的报告 (59) 8. 资料的使用和发表 (60) 9. 参考文献 (61) 10. 附录 (63) 10.1 试验流程图 (64) 10.2 AASLD标准 (66) 10.3 纽约心脏协会（NYHA）心功能分级 (67) 10.4 实验室参数分析 (68) 10.5 生物标记物分析 (69) 10.5.1 血浆蛋白（非基因）生物标记物 (69) 10.5.2 生物标记物样本 (70) 10.6 病人报告的结果（PRO）问卷 (72) 10.6.1 EQ-5D (73) 10.6.2FACT-Hep （版本 4） (76) 10.7 低/高/中脂肪饮食的定义和举例 (81) 10.8 评估肿瘤缓解的RECIST定义修订 (83) 10.9 ECOG行为状态分级 (84)

原发性肝癌放射治疗专家共识(2020年版)要点总结

原发性肝癌放射治疗专家共识（2020年版）要点总结 原发性肝癌是我国发病率较高的恶性肿瘤之一，据报道，2015年我国原发性肝癌新发患者46.6万例，死亡42.2万例，超过世界原发性肝癌发病总例数的一半。随着现代精确放疗技术的迅速发展，放疗应用于原发性肝癌患者的安全性和有效性已得到广泛证实，为肝癌治疗提供了新的机遇。近日，《原发性肝癌放射治疗专家共识（2020年版）》根据临床实际情况，结合近年来肝癌放疗的最新研究进展，尤其是随机对照的高循证级别的研究，在2016年版基础上进行了更新。 原发性肝癌放疗概况 放射治疗（简称放疗）分为外放射治疗（外放疗）和内放射治疗（内放疗）。外放疗是利用放疗设备产生的射线（光子或粒子束），经体外聚焦到体部肿瘤，从而破坏肿瘤细胞的DNA，导致肿瘤细胞死亡，达到控制肿瘤的目的。内放疗是利用放射性核素，经肌体管道或通过针道植入肿瘤内，使肿瘤受到来自内部的射线照射，在我国常由介入科医师操作。 原发性肝癌包括肝细胞肝癌和肝内胆管细胞癌。这两种病理类型的放疗处理原则不同:（1）肝细胞肝癌淋巴结转移少见，而肝内胆管细胞

癌淋巴结转移较常见。肝细胞肝癌外放疗通常无需行预防性淋巴引流区照射，而肝内胆管癌外放疗有时需考虑是否行照射淋巴引流区。（2）肝细胞肝癌动脉血供丰富，不能手术切除的肝细胞肝癌接受肝动脉栓塞化疗（介入治疗）的效果好，而肝内胆管细胞癌动脉血供欠丰富，碘油栓塞效果欠佳，其介入治疗对综合治疗的贡献有限。（3）肝细胞肝癌较肝内胆管细胞癌常见，放疗的临床经验较多。因此，本共识分别论述这两种不同病理类型的原发性肝癌。 肝细胞肝癌 1. 肝细胞肝癌的外放疗 01 对不同病期的肝细胞肝癌都可以获益 ?小肝癌的体部立体定向放疗（SBRT）：肝内肿瘤的立体定向放疗主要针对小的肝细胞肝癌（小肝癌）。 ?肝移植前的放疗：立体定向体部放疗是肝癌患者肝移植前肝源等待期间的一种安全有效的衔接治疗，能够在移植前缩小或控制肿瘤，提高生存获益，应受到更多重视。

索拉非尼致高血压并发急性心肌梗死死亡

索拉非尼致高血压并发急性心肌梗死死亡 司海燕（解放军总医院肿瘤科，北京100853） [摘要] 1例72岁女性患者，既往有高血压史，经治疗血压控制在正常范围内。因肾癌肺转移，口服甲苯磺酸索拉非尼片0.4 g，每天2次。用药2天后，患者出现头痛，BP 170/120 mm Hg。给予贝那普利及吲达帕胺治疗，血压恢复正常，继续使用索拉非尼治疗，4 d后患者突发下壁心肌梗死，出现心律不齐，室颤。给予升压、扩容、抗凝、气管插管辅助呼吸、除颤等综合抢救治疗，终因病情危重，抢救无效死亡。 [关键词] 索拉非尼；药品不良反应；高血压；急性心肌梗死 Hypertension caused and acute myocardial infarction killed by oral sorafenib in one patient SI Hai-yan ( The Oncology Department of The Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853) ABSTRACT A 72-year-old women with history of high blood pressure has been to control blood pressure in the normal range by high blood pressure treatment. For suffering from renal carcinoma lung metastases, she was administered sorafenib 0.4 gram, twice a day . Two days later, the patient occured headaches and received high blood pressure 170/120 mmHg. By oral benazepril and indapamide , her blood pressure returned to normal. She continued to use sorafenib and four days later, myocardial infarction unexpected appeared on suddenly. Arrhythmias and ventricular fibrillation occurred on the patient. Although hypertension drug , colloid and crystal drug, anticoagulant drug were all administered, and intubation ventilator-assisted ventilation, defibrillation were used to save the patient’s life actively , the patient still lied of circle and respiratory failure. KEY WORDS:sorafenib ; drug adverse effect ；hypertension ；acute myocardial infarction 1 临床资料 患者，女，72岁，右肾透明细胞癌术后15年，左肺转移癌10年，右肺转移癌术后4年。2008年3月7日肺部CT检查示：左肺下叶较前明显增大，为进一步检查及治疗，于2008年3月13日入我院肿瘤科。患者既往有高血压30多年，BP最高达150/110 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa)，曾口服复方降压片、硝苯地平控释片治疗，血压控制理想。无心脏病史。入院查体：BP 120/80 mm Hg，心浊音界正常，心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。既往一直用干扰素、胸腺肽α1治疗。2008年3月25日开始口服甲苯磺酸索拉非尼片0.4 g，每天2次，同时肌注干扰素，每天1次。3月27日，患者诉头痛，BP 170/120 mm Hg，给予口服盐酸贝那普利10 mg，每天1次；吲达帕胺片2.5 mg，每天1次。经对症治疗后血压恢复正常，但患者仍诉口渴、声音沙哑，乏力、全身疼痛，睡眠欠佳。3月28日17时40分，患者出现突发性胸部疼痛，胸闷、憋气、呼吸困难，恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物。查体：双唇紫绀，四肢体温降低，可及双肺呼吸音清晰，心音较弱，律尚齐，约70次/分，BP 70/45 mm Hg。立即给予持续吸氧，多巴胺升压，胶体扩容，持续心电、血压、呼吸、血氧饱和度监测。急诊床旁心电图提示：心律不齐，S-T段抬高。考虑心梗可能性不除外，急查心肌酶结果在正常范围。立即肝素抗凝，冠脉造影检查，转入心内监抢救。行冠脉造影示：左主干局限性狭窄60％、前降支节段性狭窄60%～70％、回旋支正常、右冠不规则狭窄60%～70％，未置支架。肺动脉造影未见血栓形成。查3次心电图下壁缺血明显，前

印度版索拉非尼说明书

甲苯磺酸索拉非尼片中文说明书 【药品名称】 通用名称：甲苯磺酸索拉非尼片商品名称：多吉美 英文名称：Sorafenib Tosylate Tablets 汉语拼音：Jiabenhuangsuan Suolafeini Pian 【性状】 多吉美主要成分为甲苯磺酸索拉非尼，是一种多激酶抑制剂。化学名称为4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐，化学结构式为： 多吉美是白色至淡黄色或浅棕色固体，分子式为C21H16ClF3N4O3 x C7H8O3S，分子量为637.0 多吉美几乎不溶于水介质，微溶于乙醇(酒精)，溶于聚乙二醇400。每片有色薄膜包衣药片包含甲苯磺酸索拉非尼（274mg），相当于200mg的索拉非尼和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，二氧化钛和氧化铁红。 【临床药理】 作用机理 索拉非尼是多种激酶抑制剂，抑制肿瘤细胞的靶部位（CRAF、BRAF、mutantBRAF）和肿瘤血管靶部位（KIT、FLT-3、RET、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β）。这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。 药物代谢动力学 索拉非尼的半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比，重复给药可导致药物蓄积。给药7天后，索拉非尼血药浓度达到稳态，平均血药浓度峰谷比小于2。与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38% - 49%。 吸收与分布 索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。饮食可导致索拉非尼的生物利用率下降，建议用药时禁止饮食。 代谢与清除 索拉非尼主要通过肝脏代谢。血药浓度达到稳态时，索拉非尼在血浆中约占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8个已知代谢产物，其中5个在血浆中被检出。索拉非尼在血浆中的主要循环代谢产物为吡啶类-N-氧化物。体外试验表明，该物质的效能与索拉非尼相似，它包含了稳态血浆中约9% - 16%的血液分析物。 【特殊人群】 年龄 不需根据患者的年龄调整剂量。 性别 不需根据患者的性别调整剂量。 儿科 尚无儿童患者的药代动力学数据。 肝损伤 索拉非尼主要由肝脏清除。 肾损伤 尚未进行透析患者应用索拉非尼的研究。轻度、中度或不需要透析的重度肾功能损害的患者无需调整剂量。对于可能有肾损害危险的患者，建议对其体液平衡和电解质平衡进行监测。

原发性肝癌研究进展(最终版本)

原发性肝癌西医研究进展 原发性肝癌是世界范围内发病率很高的恶性肿瘤之一，全世界每年新增病例超过100万人，尤其以亚太地区居多，发病率位居恶性肿瘤发病率的第5位，死亡率位居第3位[1]。我国肝癌发病人数约占全球的55%，在肿瘤相关死亡原因中位居第二[2]。近年来，随着分子生物学、病毒学及遗传学的进展, 普遍认为原发性肝癌的发生包括外环境致癌因素( 病毒、寄生虫、饮水污染、烟酒、黄曲霉毒素的摄入、)和自身遗传因素相关。现将近年来有关原发性肝癌西医治疗研究进展综述如下： 1. 分子靶向治疗 分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。分子靶向药物的选择性高，不易发生耐药，同时安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效地干预受该标志性分子调控和密切相关的信号传导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果[3]。索拉非尼(sorafenib)是一种口服的有活性的多激酶抑制剂，具有对抗酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶活性[4]。因而，这种药物可以靶向两个主要通道，通过阻止血管生成和通过阻止Ras/MAPK激活细胞增殖来阻止肝癌形成。临床前研究显示在HCC异种移植模型中其表现出抗肿瘤活性[5]。137例晚期HCC患者的n期临床试验显示索拉非尼可使35%患者的病情稳定持续达4个月,所有患者的中位生存期为9.7个月，部分应答率低于10%。有趣的是，有Ras/MAPKK 途径激活的患者可存活178d，未激活者仅存活46d%。 2.射频、介入治疗 RFA 系统由射频发生器、电极针、中性电极板及患者一起构成的闭合循环环路，在影像技术导引下将射频电极插入PHC组织，通过电流方向的改变引起局部组织中离子振动，摩擦产热，局部温度增高使肿瘤组织迅速发生凝固性坏死，直接原位杀死肿瘤细胞。①直径≤3cm的小肝癌，RFA可以取代手术切除成为首选治疗。Livragh进行的[6]多中心前瞻性研究，比较了小肝癌经皮RFA与手术肝切除的1、3、5年生存率和肿瘤复发率，发现手术切除并不优于RFA，而RFA 治疗的创伤、术后并发症、住院时间及费用均显著优于手术切除者，认为小肝癌应优先选择RFA。TACE是晚期原发性肝癌常用的非手术治疗方法，但组织学发现仅有20%-50%的病例在TACE术后肿瘤呈完全坏死，绝大部分在肿瘤周边、肿瘤包膜下及包膜内显微镜下可见存活的肝癌细胞。而且TACE对大部分门静脉