(多吉美)索拉非尼的研究进展

(多吉美)索拉非尼的研究进展

作者:佚名 来源:本站原创 更新时间:2008年07月02日


导读：(多吉美)索拉非尼具有独特的多靶点抗肿瘤作用，是基于对肿瘤发生的分子生物学机制进一步明确的基础上研制成功的新药。(多吉美)索拉非尼在临床的成功应用为肿瘤的生物靶向治疗翻开了新的篇章。


多吉美)索拉非尼(sorafenib)是拜耳和ONYX公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药，临床前研究和临床试验提示(多吉美)索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用。美国FDA已于2005年12月20日批准了(多吉美)索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌，这是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药，是晚期肾癌治疗的重大进展。本文介绍了(多吉美)索拉非尼的最近研究进展，并对临床研究和应用前景加以论证。
1药物结构和理化性质
(多吉美)索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素，化学名4一{4一[3一(4一氯一3一三氟甲基一苯基)一一酰脲]一苯氧基}一吡啶一2一羧酸甲胺，分子量464．8g／mol。临床使用的是(多吉美)索拉非尼的甲苯磺酸盐。甲苯磺酸(多吉美)索拉非尼盐的分子式：C。H．CIF3N403CH803S，分子量637．0g／mol，分子结构式如下：
甲苯磺酸(多吉美)索拉非尼是无味、介于白色和棕色之间的固体。热稳定性良好，不吸水。在水溶液中溶解度低，在强酸陛条件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400。
2作用机制和I临床前研究
(多吉美)索拉非尼最初是在对c—RAF激酶的抑制剂先导物进行结构一活性评价的生化分析中被发现的。(多吉美)索拉非尼对c—RAF、野生型和突变型b—RAF有强效的抑制作用，能抑制c—RAF和b—RAF的丝氨酸／苏氨酸激酶活性。(多吉美)索拉非尼还能抑制人VEG—FR一2、，J、鼠VEGFR一2、VEGFR一3、PDGFR—B、FLT3和c—KIT的酪氨酸激酶活性。(多吉美)索拉非尼的双重抗肿瘤作用是通过抑制上述激酶的活性而实现的。
RAF是促进细胞生长的信号传导通路中的一个重要激酶。大多数生长因子，包括EGFR、PDGF、c—KIT和FLT3，与细胞膜表面的受体结合后首先ONCOLOGYPROGRESS，Nov2006，Vo1．4．No．6激活RAS，RAS可进一步激活RAF／MEK／ERK信号传导通路，被激活后的ERK最终转移到细胞核内发挥调节基因转录和促进细胞增殖的作用。生长因子受体酪氨酸激酶活性增加、RAS基因突变或过、度表达、RAS下游信号通路蛋白如b—RAF突变都可导致RAS／RAF／MEK／ERK信号通路的过度激活，从而导致细胞的过度增殖。人类多种肿瘤的发生和发展与这一信号通路的异常相关。例如，90％的胰腺癌、50％的结肠癌和30％的肺癌有RAS基因突变，而60％的黑色素瘤有b—RAF基因突变。索拉非尼通过抑制RAF的活

性而抑制了RAS／RAF／MEK／ERK信号传导通路，因此能直接抑制肿瘤细胞的生长。此外，FLT3和C—KIT与肿瘤细胞的演进和增殖密切相关，(多吉美)索拉非尼对这两种受体酪氨酸激酶活性的抑制从而对肿瘤细胞的增殖产生了直接的抑制作用。
另一方面，肿瘤的生长依赖于新生血管的形成，VEGF和PDGF是最重要的促进血管形成的调节因子。(多吉美)索拉非尼对这两种受体的酪氨酸激酶活性有抑制作用，因而可以阻断肿瘤新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应，间接地抑制肿瘤细胞的生长。
(多吉美)索拉非尼每Et一次口服对人肿瘤的动物移植模型显示了广泛的抗肿瘤活性，包括结肠癌、非小细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病和卵巢癌和小鼠肾细胞癌模型、RENCA模型。给药5天后用特异性磷酸化多克隆抗一ERK1／2抗体进行免疫组化检测或Westonblot，受试肿瘤模型内的RAF／MEK／ERK通路即受到了抑制，此外，通过测定细胞CD31的表达情况，证明(多吉美)索拉非尼显著抑制了肿瘤新生血管的生成。
对RENCA小鼠肾细胞癌移植模型，(多吉美)索拉非尼的剂量为7．5～90mg／(kg·d)，显示了很强的抗肿瘤活性，肿瘤的生长抑