维生素B6的合成工艺改进

瑞替加滨的合成工艺改进

收稿日期：2013－04－28 作者简介：朱磊（1987－），男（汉族），江苏泰州人，硕士研究生， E-mail ：qpalzm0523@https://www.360docs.net/doc/7a7615905.html, ；*通讯作者：王浦海（1956－），男（汉族），江苏南京人，研究员，硕士生导师，主要从事药物化学教学与研究，Tel ：（025）58139412，E-mail ：wangpuhai@hotmail．com 。 文章编号：1005－0108（2014）01－0031－03 瑞替加滨的合成工艺改进 朱磊1，王佳乐1，王浦海 2* （1.南京工业大学药学院，江苏南京211816；2.南京工业大学江苏省药物研究所，江苏南京211816）摘要：目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。方法以对硝基苯胺（2）为起始原料，首先与氯甲酸乙酯反 应得到N -（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯（3），3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N -（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6），6与对氟苯甲醛反应生成N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（7）， 7不经分离直接以NaBH 4还原制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8），最后8经三氯化 铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。结果与结论目标化合物的结构经IＲ、1H-NMＲ、13 C-NMＲ和HＲMS （ESI ）谱确证。改进后的工艺操作简单，反应选择性高，成本低，利于工业化生产，总收率为62%（以对 硝基苯胺计）。 关键词：瑞替加滨；抗癫痫药；工艺改进中图分类号：O626；Ｒ914.5文献标志码：A 瑞替加滨（retigabine ，1）化学名为N -［2-氨基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯， 是由GlaxoSmithKline 和Valeant 制药公司研发的神经元钾离子通道开启剂，是一种全新作用机制的抗癫痫药。该药于2011年3月在欧盟获准上市，2011年6月在美国获准上市，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗。该药对耐药性部分癫痫的发作尤其有效， 可明显降低发作频率，为临床抗癫痫治疗提供了新方法［1－2］ 。本文作者对瑞替加滨的合成工艺进行改进。 1合成路线 文献报道的瑞替加滨的合成方法主要有以下 4种：1）以2-硝基-1，4-苯二胺为原料，与对氟苯甲醛反应后经过两次还原，再与氯甲酸乙酯反应制 得瑞替加滨（二盐酸盐）［3－4］ 。2）以2-硝基-5-氟 苯胺为原料， 与对氟苄胺反应后经还原反应，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3］ 。3）以4-氟-1，2-二硝基苯为起始原料，与对氟苄胺反应制得4-（4-氟苯基甲基氨基）-1，2-二硝基苯，经还原、与焦碳酸二乙酯进行酰化制得瑞替加 滨［5－6］ 。4）以N -（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯为原料，经氨基保护、硝化、脱保护，与对氟苯甲醛反 应制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］ 氨基甲酸乙酯，再经过两次还原反应制得瑞替加滨（二盐酸盐，总收率为44%）［3］ 。 本文作者参考相关文献［3，7－8］ ，在文献［3］报 道的方法基础上，以廉价易得的对硝基苯胺（2） 为起始原料，经取代、还原、氨基保护、硝化、脱保 护、加成消去、还原反应制得瑞替加滨（1），总收率约为62%（以对硝基苯胺计），合成路线见图1 。 Figure 1The improved synthetic route to retigabine 第24卷第1期2014年2月总117期 中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol.24No.1p．31Feb.2014 Sum 117

抗高血压药缬沙坦的新合成方法

化学试剂,2009,31(4),303～304 抗高血压药缬沙坦的新合成方法 邹江,杨琰,鲁峰,王文峰3 (北京赛科药业有限责任公司,北京　101111) 摘要:以2N 2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮唑为原料,与L 2缬氨酸甲酯盐酸盐反应制得N 2[[2′2(2N 2三苯甲基2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯,然后经过脱三苯甲基保护、酰化、水解得到标题化合物,总收率4918%。 关键词:缬沙坦;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;合成 中图分类号:O626.2 文献标识码:A 文章编号:025823283(2009)0420303202 收稿日期:2008206217作者简介:邹江(19792),男,山东人,硕士,研究方向为原料药及医药中间体。 缬沙坦(Valsartan ,1),化学名:N 2(12氧戊 基)2N 2[42[22(1H 2四唑252基)苯基]苄基]2L 2缬氨酸,是一种血管紧张素Ⅱ的1型(AT 1)受体拮抗剂,具有全新的降压机制,降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好;作用部位确切,降压起效温和,对心率和细胞组织影响极小,长期用药对心肾功能有较好的保护作用。 文献[123]报道的关于缬沙坦的合成方法主要有:1)以4′2甲基222氰基联苯为原料,经过溴化、水解、氧化合成4′2甲酰基222氰基联苯,与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合后还原得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化后得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2N 2戊酰基2L 2缬氨酸苄酯,然后与三丁基叠氮化锡反应成四氮唑环,最后由催化氢解得到缬沙坦;2)4′2溴甲基222氰基联苯与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐反应得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化、氢解、环合后制得缬沙坦;3)4′2溴甲基222氰基联苯L 2缬氨酸甲酯盐酸盐缩合得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2(L )2缬氨酸甲酯,戊酰化得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2N 2戊酰基2(L )2缬氨 酸甲酯,与三丁基叠氮化锡反应得到四氮唑物,经水解后得到缬沙坦。以上3种方法都是应用氰基与叠氮化物高温反应制备四氮唑环,污染大,危险性高。 本文根据最近专利文献[4]并在其基础上进行了工艺优化。以2N 2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮唑为原料,与L 2缬氨酸甲酯盐酸盐反应制得N 2[[2′2(2N 2三苯甲基2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(2);原文献中需要制备化合物2的氢溴酸盐,我们在反应过程中加入缚酸剂制备化合物2的游离碱,不 经纯化直接投入下一步反应中。由化合物2制备 N 2(12氧戊基)2N 2[[2′2(1H 2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(4),原文献是先酰化后脱三苯甲基保护;我们在实验中发现,这样的酰化过程经常会伴随脱三苯甲基保护的副反应,不利于反应控制;我们调整了反应的次序,先脱三苯甲基保护得到N 2[[2′2(1H 2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(3),然后再酰化得到化合物4。在水解的操作中,原文献采用三甲基硅醇钠的方法,成本高,反应条件苛刻;我们采用稀氢氧化钾(浓度<6%)低温(25～ 30℃ )反应的方式来进行水解,取得了不错的结果,产品缬沙坦中手性异构体含量<012%。整个工艺过程,中间体不经纯化直接投入下一步反应。合成路线如下所示。 3 03第31卷第4期邹江等:抗高血压药缬沙坦的新合成方法o

缬沙坦粗品合成第一工序 甲酯

缬沙坦粗品合成第一工序甲酯 甲酯设备： （1）、2个反应釜1500升，（2）、2台水冲泵，（3）、1个1500升高位槽（抽氯化亚砜），（4）、1个甲醇罐2000升，（5）、1个蒸出甲醇罐，（6）、2个片冷冷却系统， 甲酯投料：缬氨酸150kg，甲醇（回收甲醇）860升+180升，氯化亚砜200kg，饮用水200升。 酯化操作工艺： 1、先将200kg的氯化亚砜抽入高位槽滴加待用。 2、打入酯化釜甲酯860升，再投入缬氨酸150kg盖好釜盖，开启冷冻系统，将釜内降温到-5—5度。 3、打开酸性废气，开始滴加氯化亚砜，滴加时控制釜内温度-10—15度滴加时控制时间2±0.5小时，滴加结束后升温30±10度，搅拌反应3小时。反应结束继续升温，将釜内加热到有回流状态，即温度在55—60度时反应回流5小时。 析晶操作工艺： 上述反应保温结束，将酯化釜内的料液转至结晶釜内开始升温，打开蒸馏阀门及配套的真空阀门、控制表压≤-0.06Mpa。釜内温度20—55度，减压蒸馏，当蒸出680±50升甲醇时停止蒸馏，打开甲醇管道阀门，向釜内加入180升新甲醇，再打开蒸汽阀门继续升温到

55—60度回流反应60±30分钟。 4、回流反应结束后，用冷却水将釜内料液温度降至40—50度。 5、打开真空系统，控制表压≤-0.06Mpa釜内温度35—75度，继续减压蒸馏，直至无液体流出（足够干）。 6、蒸馏结束打开氮气阀门，破釜内压力为0时关闭氮气，开废气阀门，将釜内降温至35±10度， 7、冷却完毕后，静止60分钟，再向釜内加入700升饮用水，搅拌至溶清，送入缩合釜内待用。 缬沙坦粗品合成第二工序缩合 缩合：设备2个5000升反应釜，一个盐酸高位槽1500升，一个螺冷，一台水冲泵抽料用，一个饮用水储罐2000升。 投料配比： 饮用水：700升、300升、300升、600；升饱和盐水300升、300升，碳酸钠275kg精致盐酸125升，联苯溴化物270kg、乙酸乙酯2700升、200升缬氨酸甲酯盐酸盐溶液700—800升 操作工艺 1、向釜内打入饮用水700升，然后抽缬氨酸甲酯盐酸盐溶液搅拌溶清。 2、向釜内投入碳酸钠275kg，搅拌到溶清。 3、向釜内加入2700升乙酸乙酯搅拌。

利用溴氨酸废渣制备分散红60染料_李少文

利用溴氨酸废渣制备分散红60染料 李少文，王江虹 （江苏亚邦染料股份有限公司江苏常州213163） 摘 要：在溴氨酸溴化工序中有大量成份复杂且难以利用的副产物产生，其焚烧后产生的含溴气体对设备 腐蚀性强，焚烧处理难度较大，对其进行适当的处理提纯后，得到的混合物在硫酸中重新溴化，再经水解及缩合等工序，可以制得合格的分散红60染料产品，经检测各项性能指标均达到标准要求。关键词：溴氨酸；分散红60；溴化；缩合；水解中图分类号：TQ615 文献标志码：A 文章编号：1009-9212（2013）04-0039-03 Preparation of Disperse Red 60from Bromoamine Acid Wastes LI Shao-wen ，WANG Jiang-hong （Jiangsu Yabang Dyestuff Co.，Ltd.，Changzhou 213163，China ） Abstract ：A number of byproducts occurred during the preparation of bromoamine acid.The bromo -containing byproducts release large quantity of corrosive gas when they are incinerated.To avoid the problems arise from incineration ，a novel method was developed to prepare Disperse Red 60from these byproducts.Key words ：bromoamine acid ；disperse red 60；bromination ；condensation ；hydrolysis 作者简介：李少文（1968-），男，重庆开县人，高级工程师，研究方向：染料及中间体。（E-mail ：yabanglsw@https://www.360docs.net/doc/7a7615905.html, ） 收稿日期：2013-07-29 第43卷第4期2013年8月 精细化工中间体 FINE CHEMICAL INTERMEDIATES Vol.43No.4August 2013 !!!!!!!!!!!! !! !!!!!!!!!!!! !! 染料颜料及涂料 1 前言1-氨基-4-溴蒽醌-2-磺酸又名溴氨酸，它既 可以作为蒽醌型活性染料和酸性染料的中间体，又可以用于制药工业，是用途十分广泛的蒽醌类中间体产品，其制备工艺路线很多，但目前国内工业生产均采用1-氨基蒽醌为原料，经磺化、溴化和精制几个工序制得溴氨酸产品，磺化有溶剂磺化和硫酸介质磺化2种工艺，溴化也有硫酸介质溴化和水相溴化2种溴化方法，不论采用哪种生产工艺，磺化物料在溴化时都会产生大量的溴化废渣，该废渣包括2-溴-1-氨基蒽醌，4-溴1-氨基蒽醌，2.4-二溴-1-氨基蒽醌等，在精制时连同少量未反应完全的1-氨基蒽醌、铁、钙、镁及一些水垢等杂质一起析出，形成含溴废渣。 将该废渣加入浓硫酸中，搅拌溶解后过滤去除钙、镁、铁以及水垢等不溶性无机杂质，将得到的 滤液加入溴素进行溴化，得到2.4-二溴-1-氨基蒽醌，补加发烟硫酸和催化剂，升温水解后加水离析，经过滤水洗得到1-氨基-2-溴-4-羟基蒽醌，将其在苯酚中介质中加入碳酸钾进行缩合，得到 1-氨基-2-苯氧基-4-溴蒽醌，即分散红60原染 料，与扩散剂MF 混合砂磨即得到商品染料，经检测对比，其各项牢度及色光与标准样品相当。 溴氨酸产品为蒽醌类重要中间体，国内年产量近万吨，产生的废渣按5%计达500t 左右，按照笔者工艺可制得分散红60原染料滤饼350～400t ，产值达3000多万元，在解决三废的同时还能为企业带来可观的经济效益，特别对于现有分散红60的生产企业，不需另外投入设备，不需另外开拓产品市场，即可利用原有生产装置进行生产，产生的三废也可按原有分散红60相同的处理办法进行治理。

沙坦联苯的应用及合成工艺

沙坦联苯的应用及合成工艺 商品名：沙坦联苯； 英文名:2-Cyano-4'-methylbiphenyl; 简称: OTBN; 化学名: 2-氰基-4-甲基联苯; 化学分子式: C H N; 1411 分子量: 193.24 分子结构： ； 外观:白色或类白色粉末结晶; 熔程: 48°C～52°C; 含量≥99%;有关杂质含量不大于0.5%。 用途:用于合成新型沙坦类高血压药(洛沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等) 。 特性：沙坦联苯不溶于水,溶于甲醇、乙醇、THF（四氢呋喃）、苯、甲苯庚烷等有机溶剂。 目前治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的

药物是血管紧张素Ⅱ[简称A ( Ⅱ) ]拮抗体药品。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATⅡ）是作用于肾素--血管紧张素系统的一类药物，近年来广泛用于一线抗高血压临床用药，这类药物目前上市的有：络沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦品种，到1999 年底在国外上市的该类药物已达9个, 这无疑对高血压疾病的治疗是一大进步。沙坦类药物具有高效、长效、安全、可以口服、耐受性好、靶器官保护等特点,并避免了非选择性ACEI 类药物引起咳嗽的不良反应，优势明显，市场占有率不断提高，成为21 世纪市场上最具发展潜力的降压药物之一。 沙坦类抗高血压药物具有巨大的潜在市场, 这些药品售价昂贵，每吨高达数万美元。据统计, 2010年全球这类药物的市场已达到266亿美元。 大多数沙坦类药物都是以沙坦联苯(2-氰基-4-甲基联苯, 2-Cyano-4'-methylbiphenyl)作为其关键的中间体,但由于其生产技术难度大、设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原因,只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术,国内尚处于开发阶段。因此这种中间体的开发研究和生产,备受国内各化工、制药企业的重视。 沙坦联苯是沙坦类药品的基础中间体，目前沙坦类药物的市场扩大速度越来越快，发展规模越来越大。

化学化工浅谈缬沙坦的生产方法剖析

浅谈缬沙坦的生产方法 目录 目录..................................................... I 浅谈缬沙坦的生产方法...................................... II 摘要.................................................... II Abstract.................................................. III 1引言 .. (1) 1.1高血压疾病的概况 (1) 1.2关于高血压药物研制和开发的意义 (1) 1.3高血压药物研制现状 (2) 1.3.1血管紧张素II受体拮抗剂 (2) 1.3.2 AT1受体拮抗剂 (2) 1.3.3 AT2受体拮抗剂 (3) 1.3.4 ATI/AT2双重受体拮抗剂 (4) 1.3.5 AⅡ受体拮抗剂的前景介绍 (4) 2抗高血压药物缬沙坦的合成方法 (4) 2.1抗高血压药物缬沙坦 (4) 2.1.1缬沙坦的简介 (4) 2.1.2 缬沙坦的药理分析 (5) 2.2缬沙坦的合成方法 (5) 2.2.1先d后a路线合成法 (6) 2.2.2先a后d路线合成法 (8) 2.2.3先c后ad路线合成法 (10) 2.3缬沙坦的生产 (11) 2.3.1原料的检验 (11) 2.3.2各物质的合成 (15) 2.3.3缬沙坦的合成 (16) 2.3.4 结论 (16) 参考文献 (18) 致谢 (19) I

浅谈缬沙坦的生产方法 浅谈缬沙坦的生产方法 摘要 本文详细介绍了缬沙坦的各种合成方法，综合比较了各种合成方法的利弊，并分析了缬沙坦合成的国内外研究现状和发展趋势。 关键词：缬沙坦；合成；工艺流程 II

缬沙坦工艺流程

缬沙坦半成品生产工艺 投料前检查确保合成系统、管道系统、放空系统、尾气吸收系统运行正常。生产过程中的尾气经放空总管去尾气吸收塔吸收处理。 反应原理及工艺流程简述 （1）甲酯缩合工序 L-缬氨酸与氯化亚砜反应生成L-缬氨酸甲酯盐酸盐，L-缬氨酸甲酯盐酸盐与溴代沙坦联苯反应生成N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐。 从人孔向甲酯反应釜R401中投入L-缬氨酸，真空抽入一定量的甲醇，夹套通入冰盐水降温至20℃以下，从高位槽经流量计向釜内滴加入氯化亚砜。约2小时滴完，滴加结束，夹套通入蒸汽升温至80℃回流反应5小时生成L-缬氨酸甲酯盐酸盐。反应结束，打开真空阀，压力保持在-0.09MPa减压蒸馏，蒸馏出来的甲醇冷凝后进入甲醇接收罐回收再利用。向釜内加入饮用水制成水溶液备用。 预先向缩合反应釜R402中加入饮用水，从人孔投入碳酸钠、溴代沙坦联苯，真空抽入一定量的醋酸乙酯，然后真空抽入上述甲酯反应釜中的备用水溶液，夹套通入蒸汽加热升温至40℃反应4小时。反应结束，静置半小时分层，从高位槽经流量计向釜内滴加盐酸，边滴加边搅拌2小时成盐，然后将物料通离心机离心甩料，滤饼烘干得缩合物N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐。 （2）粗品工序 N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐与特戊酰

氯反应生成N-（2，-氰基联苯-4-亚甲基）-N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯，N-（2，-氰基联苯-4-亚甲基）-N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯再与叠氮钠和三乙胺反应生成N-（1-戊酰基）-N-【4-【2-（1H-四氮唑-5-基）苯基】苄基】-L-缬氨酸（缬氨酸） 向戊酰化反应釜R403中真空抽入一定量甲苯、加入经计量的饮用水，从人孔投入缩合物N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐和碳酸钠，搅拌溶解，然后从高位槽向釜内缓慢滴加特戊酰氯，保持温度在60℃以下，1小时滴完后继续反应2小时。反应结束，静置分层。下层水层去污水处理，夹套通入蒸汽，开启真空阀，将釜内的有机层在90℃和-0.09MPa条件下减压蒸馏甲苯，蒸馏出的甲苯冷凝后进入甲苯接收罐回收再利用。釜内剩余物料真空抽料到四氮唑反应釜R404。从人孔向四氮唑反应釜中加入三乙胺盐酸盐、叠氮钠，夹套通入蒸汽加热至100℃，回流反应15小时。反应结束，停止通入蒸汽，加入经计量的饮用水，从人孔投入亚硝酸钠，通入冰盐水降温至20℃以下，真空抽入一定量的盐酸，静置分层，下层水层真空抽入三乙胺回收釜；上层甲苯层在四氮唑反应釜中，加入经计量的饮用水，真空抽入一定量的液碱，控制温度50℃反应5小时。反应结束，真空进料到甲苯回收釜R406中静置分层，上层甲苯回收再利用，下层水层真空抽入一定量的醋酸乙酯和盐酸，静置分层，下层水层去污水处理。夹套通入冰盐水将上层有机层降温到0-5℃结晶，析晶半小时，物料进入离心机离心甩料，所得滤饼烘干得缬沙坦粗品，离心母液进入醋酸乙酯母液接收槽。从高位槽向三乙胺回收釜R405中的

药物合成工艺论文

阿普斯特是治疗银屑病的一种药物，其作用原理是磷酸二酯酶-4作为一种抑制剂，抑制参与引起银屑病病发的多个炎症的标志性活性位点，使其活性降低甚至于不参与病发，从而起到抑制治疗银屑病的效果。在临床试验中，用阿普斯特片治疗患者中观察到的副作用主要表现为腹泻,恶心和头痛，且产生副作用的人群数较少，多为孕妇和免疫缺陷的人群，因此该药物被批准使用，阿普斯特使FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE-4抑制剂。 阿普斯特化学名为N-【2-[C（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-（甲基磺酰基）乙基]-2，3-二氢-1,3-二氧-1H-异吲哚-4-】-乙酰胺，其为白色片状，分子式为C22H24N2O7S,分子量为460.5，是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料制备而成的，下面为其合成路线： 由于3-乙氧基-4-甲氧基苯腈在市面上可以购买到且经过一系列的化学反应,可以得到较多的需求产物，反应过程操作方便，反应比较温和，所需的基础物易得，所以适合于工业生产。 一实验内容 1 主要试剂于仪器 3-乙氧基-4-甲氧基苯腈、二甲亚砜、正丁基里、硼氢化钠、N-乙酰-L-亮氨酸（上述均购自上海达瑞化学有限责任公司），3-N-乙酰氨基邻苯二甲酸酐（自制）。四氢呋喃、甲醇、乙酸，柱色谱所用固定相为100~200目的硅胶。 NMR测定：德国BrukerAVIII400M核磁共振仪、集热式恒温加热磁力搅拌器、低温恒温搅拌反应浴、旋转蒸发仪、循环水式多用真空泵、真空干燥箱、三用紫外线分析仪、热风枪（均购自郑州科泰实验设备有限公司）。 2合成路线 (1)以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛在六甲基二硅胺基锂四氢呋喃溶液里，原料中 的醛基上的氢原子被氮所取代，因为醛基上的氧上有一对孤对电子，双 键容易被强还原性原子还原成单键，达到引入原子的作用，因为正丁基 锂上的锂离子有强的还原性，所以双键被还原为单键锂与氧连接在一起。 在二甲基砜的作用下，氧原子脱去，二甲基砜上的硫原子与碳相连，再 在三氟化硼的乙醚溶液中还原，氮被还原为亚胺。该过程所需的原料较 为昂贵且其合成出的亚胺产率仅有41%，合成环境需要在-78摄氏度下进 行，不适合工业化生产，所以该合成路线被舍弃。 (2) 3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料

沙坦联苯的应用及合成工艺模板

沙坦联苯的应用及合成工艺 商品名: 沙坦联苯; 英文名: 2-Cyano-4'-methylbiphenyl; 简称: OTBN; 化学名: 2-氰基-4-甲基联苯; 化学分子式: C H N; 1411 分子量: 193.24 分子结构: ; 外观:白色或类白色粉末结晶; 熔程: 48°C～52°C; 含量≥99%;有关杂质含量不大于0.5%。 用途:用于合成新型沙坦类高血压药(洛沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等) 。 特性: 沙坦联苯不溶于水,溶于甲醇、乙醇、THF( 四氢呋喃) 、苯、

甲苯庚烷等有机溶剂。 当前治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的药物是血管紧张素Ⅱ[简称A ( Ⅱ) ]拮抗体药品。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( ATⅡ) 是作用于肾素--血管紧张素系统的一类药物, 近年来广泛用于一线抗高血压临床用药, 这类药物当前上市的有: 络沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦品种, 到1999 年底在国外上市的该类药物已达9个, 这无疑对高血压疾病的治疗是一大进步。沙坦类药物具有高效、长效、安全、能够口服、耐受性好、靶器官保护等特点,并避免了非选择性ACEI 类药物引起咳嗽的不良反应, 优势明显, 市场占有率不断提高, 成为21 世纪市场上最具发展潜 力的降压药物之一。 沙坦类抗高血压药物具有巨大的潜在市场, 这些药品售价昂贵, 每吨高达数万美元。据统计, 全球这类药物的市场已达到266亿美元。 大多数沙坦类药物都是以沙坦联苯(2-氰基-4-甲基联苯, 2-Cyano-4'-methylbiphenyl)作为其关键的中间体,但由于其生产技 术难度大、设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原因,只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术,国内尚处于开发阶段。因此这种中间体的开发研究和生产,备受国内各化工、制药企业的重视。 沙坦联苯是沙坦类药品的基础中间体, 当前沙坦类药物的市 场扩大速度越来越快, 发展规模越来越大。

药物合成与制药工艺

药物合成与制药工艺课程设计 指导老师： ☆药物化学：李家明 ☆制药工艺学：李传润 设计名称：罗美昔布的合成工艺流程设计设计时间： 2012.3.1-2012.5.12 班级： 09 制药工程 小组成员：边术梓（09313001） 蔡华代（09313002） 陈捷（09313003）

课程设计说明书目录 一．前言 (3) （一）基本介绍………………………………………………-- （二）相关信息………………………………………………-- （三）药理学作用……………………………………………-- 二．部分GMP要求…………………………………………………-- 三．设计资料……………………………………………………-- 四．工艺路线选择………………………………………………-- 五．制法及流程说明……………………………………………-- 六．物料衡算……………………………………………………-- （一）物料衡算基准………………………………………-- （二）物料衡算过程………………………………………-- （三）物料平衡表………………………………………………-- （四）原料消耗定额……………………………………………-- （五）物料衡算图………………………………………………-- 七．能量衡算……………………………………………………-- （一）设备的热量衡算………………………………………-- （二）加热剂、冷却剂、压缩空气的计算……………………-- （三）设备选型………………………………………………-- （四）设备流程图…………………………………………--八．总结…………………………………………………………--九．参考文献…………………………………………………………--

沙坦联苯的合成工艺研究

沙坦联苯的合成工艺 摘要:综合分析沙坦联苯的各种合成工艺的利弊之后 ,确定以对溴甲苯和邻氯苯甲腈为原料一步催化合成。并对该工艺的反应配比、催化剂配比、反应温度、滴加速度进行了深入细致的研究 ,确定摩尔比邻氯苯甲腈：对溴甲苯： NiCl 2·6H2O：PPh 3 ：Zn =0.3：0.25：0.125：0.5：0.275可得到收率85%、 含量 99.0%以上产品。 关键词:对溴甲苯;邻氯苯甲腈;沙坦联苯;合成 Study on Syntheti c Techn ique of Sartanbiphenyl LU J in2liang (Chemistry Institute of J iangxi, J iangxiNanchang 330029) Abstract: The writer of this essay tries t o catalyze and synthesize the raw material of p2 br omot oluene and o2 chl orobenzonitrile int o sartabi phenyl according t o analysis on the advantages and disadvantages in different kinds of synthesis technics . And the reacti on rati o, reacti on temperature and titrati on rate of this technics are further studied in the paper . When the rati o of o2 chl orobenzonitrile t o p2 br omot ol2 uene to NiCl 2·6H2O：PPh 3 ：Zn =0.3：0.25：0.125：0.5：0.275 (mol) . The yield and content of the p roduct can reach 85% and more than 99 . 0 % res pectively . Key words: p2 B r omot oluene, o2 Chl orobenzonitrile, Sartanbi pheny, Synthesis

盐酸度洛西汀的合成工艺改进

盐酸度洛西汀的合成工艺改进 【摘要】目的合成盐酸度洛西汀。方法以2-乙酰基噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为起始原料，经Mannich反应、硼氢化钠还原、手性拆分、成醚、单甲基化、成盐、两次重结晶等七步制得抗抑郁药盐酸度洛西汀，并对原工艺进行了改进。结果及结论目标化合物的总收率为：24.1%，结构经质谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证，纯度可达99％，本路线反应条件温和，原料来源方便，成本低，并经中试验其收率仍在24％左右，说明可以进行工业化生产。 【关键词】药物化学；制备；化学合成；度洛西汀 An improved synthesis method of duloxetine hydrochloride 【Abstract】Objective To synthesis duloxetine hydrochloride.Methods The synthesis started from commercially available of 2-acetylthiophene by a sequence of reactions including Mannich reaction, reduction by sodium borohydride, resolution with L-(+)-mandelic acid, etherification with 1-fluoronaphthalene,methylation , salt formation with hydrochloric acid /ether, dual crystallatios.Results The final product was fully characterized by HPLC-MS,1HNMR,element analysis,IR,UV and DTA. The overall yield was 24.1% in hundreds grams scale.Conclusion This approach is more applicable for industrial production compared with the reported method. 【Key words】medicine chemistry;preparation;chemical

药物合成技术

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《制药工艺学》课程教学大纲 适用专业 _________ 制药工艺学 ______________ 学 时 ___________ 72 __________________ 学 分 ___________ 4 ___________________ 第一部分 课程说明 课程代码：050053 课程名称：制药工艺学 开课学期：4 课程类型：职业方向课 课程的性质和任务： 本课程是生物化工工艺专业的必修课。通过这门课程的理论和实践教学的学 习，使学生能够掌握药物合成及相关职业所必需的基本理论知识、基本方法和基本 操作技能，为毕业后很快胜任药厂不同制剂岗位群工作奠定坚实的基础。 本门课程与其他课程关系： 本课程是生物化工工艺类专业学生学习药物合成的专业课程。前导课程为《生 物化学》、《微生物》、《药物化学》和其专业相关的生产工艺类知识 第二部分教学内容纲要 教学内容及要求 第1部分： 课程内容：绪论 教学要求：1、药物合成技术的研究现象和内容 2、 制药工业的特点 3、 制药工业的现状及发展趋势 第2部分: 课程内容： 酰化反应技术 教学要求： 1、 酰化反应 2、 应用实例 阿司匹林的合成 3、 实验实训 阿司匹林的合成和精制 第3部分： 课程内容：还原反应技术 推荐教材及参考书: 《现代生物制药工艺学》 《现代生物制药工艺学》 （高职高专教材） 辛秀兰化学工业出版社 （高职高专教材） 李家洲中国轻工业出版社

教学要求： 1、还原反应 2、应用实例——对乙酰氨基酚的合成 3、实验实训——对乙酰氨基酚的实验室合成 第4 部分： 课程内容：卤化反应技术 教学要求： 1、卤化反应 2、应用实例——诺氟沙星的合成 3、实验实训——诺氟沙星的实验室合成 第5 部分： 课程内容：烃化反应技术 教学要求：1、烃化反应 2、应用实例——磺胺甲噁唑的合成 第6 部分： 课程内容：缩合反应技术 教学要求：1 、缩合反应 2、光学异构药物的拆分 3、应用实例——氯霉素的合成技术 4、氯霉素生产中的综合利用与“三废”处理 5、实验实训——氯霉素的实验室合成 第7 部分： 课程内容：氧化反应技术 教学要求：1、氧化反应及常用氧化剂 2、消除反应 3、应用实例——氢化可的松的合成技术 第8 部分： 课程内容：发酵制药技术 教学要求：1、微生物发酵制药技术 2、维生素C 概述 3、应用实例——莱氏法生产维生素 C 工艺原理和过程 4、应用实例——两步发酵法生产维生素 C 工艺过程 5、莱氏法和两步发酵法的比较及维生素 C 收率的计算 6、维生素C 生产中“三废”治理和综合利用 第9 部分： 课程内容：溶剂和催化剂应用技术 教学要求：1、溶剂对化学反应的影响 2、催化剂对化学反应的影响 3、抗生素的概述 4、半合成青霉素的合成技术

第三章化学合成药物的工艺分析研究99

第三章化学合成药物的工艺研究 第一节概述 在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。 <1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。<2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺<小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。 <3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。 另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。 本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工 艺研究中的具体问题及其相关理论。 <1）在了解或阐明反应过程的内因<如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因<即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。 药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。 <2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。 <3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。 反应条件和影响因素<7个方面）：

合成原料药生产过程及控制

合成原料药生产过程及控制 1. 合成原料药的生产特点 1.1品种多，更新快； 1.2生产工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系 列化学合成和物理处理过程制得（习称全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般要经过较多的合成步骤。对于原料药生产，GMP主要是适用于生产中影响成品质量的个关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序 1.3需要原辅材料繁多； 1.4产量一般不太大； 1.5产品质量要求严格； 1.6基本采用间歇生产方式； 1.7其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的； 1.8三废较多。 理想的药物合成工艺： ①化学合成途径简易； ②原辅材料易得； ③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作； ④可在易于控制的条件下进行制备，如安全，无毒； ⑤设备条件要求不苛刻； ⑥三废少并且易于治理； ⑦操作简便。经分离。纯化易达到药用标准； ⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。 2.合成原料药生产的关键控制点 合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。 2.1 反应的关键控制点 2.1.1 反应物浓度 ?反应物浓度增加，一般反应速率增加。 ?反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果 不好而导致反应速度降低。同时存在操作困难，反应不易控制的 问题。 ?一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、 可操作性及可控性。 2.1.2 物料配比 ?有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来 投料。 ?一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率。 ?不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不 同倍数的另一种原料发生反应的情况。 2.1.3 投料顺序 ?不同的投料顺序可能造成不同的反应情况，比如在多种原料能够相互 反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物。 ?在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，

化学合成药物的工艺研究

化学合成药物的工艺研究 第一节概述 (1) 第二节反应物的浓度与配料比 (2) 第三节反应溶剂和重结晶溶剂 (8) 第四节反应温度和压力 (16) 第五节药品质量管理和工艺研究中的特殊试验 (20) 第一节概述 在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。 （1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。 （2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺（小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。 （3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。 另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。 本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的具体问题及其相关理论。 （1）在了解或阐明反应过程的内因（如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因（即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。 药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。 （2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。 （3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。 反应条件和影响因素（7个方面）： （1）配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为

药物合成工艺路线的设计和选择

药物合成工艺路线的设计和选择 第一节概述 工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 工艺研究的首要任务：在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确 定一条经济而有效的生产工艺路线。 工艺路线设计与选择的研究对象：（1）即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational drug，IND）的成本等经济问题考虑 较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND 在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生 产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规 模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降 低生产成本放在首位。 （2）专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格 将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场 上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显 得尤为重要。 （3）产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能 设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提 高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企 业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 第二节药物合成工艺路线的设计 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：

（1）半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处 理过程制得复杂化合物的过程。 （2）全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学 反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。 与此相应，合成路线的设计策略也分为两类： （1）由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时， 通常根据原料来制定合成路线。 （2）由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找 到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。 这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于1964年正 式提出。 逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。 切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被 打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负 性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切 是手段，与200余种常用的有机反应相对应。 合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。 合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物 种两类。 逆合成方法的基本过程： （1）化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。 例：头孢拉定（p17）