有机合成设计-分子的拆开(1)
第三章分子的拆开
有机合成设计
3.5
1,3－二羰基化合物的拆开
克莱森缩合包括以下几个方面：
1. 相同酯间的缩合：
有机合成设计
3.5
1，3－二羰基化合物的拆开
2．酯分子内缩合相同酯间的缩合：
O CO2Et O OEt CO2Et
CH3 CO2Et O CO2Et CO2Et O
在发生迪克曼缩合时， 是 α- 亚基而不是 α －次甲 基中的氢被酰基转换
+
O O
在 b 拆分中，使用酰氯比 a 中烷基溴活泼，且另外一个试剂的苯 环被活化，有利于反应的进行。显然，路线 b 优于路线 a 。
有机合成设计
3.2
2.
分子的拆开法和注意点
考虑问题要全面，要具有合理的反
应机理：
在判断分子的拆开部位时，考虑问题要全面。 例如，要考虑如何减少，甚至避免可能发生的副
有机合成设计
3.6
1，5－二羰基化合物的拆开
由此我们可以看出，这个反应制得的是1，5—二羰 基化合物，因此我们可以对任何这类化合物中的两个 中间键之一进行切断：
有机合成设计
3.6
1，5－二羰基化合物的拆开
有时两种切断中只有一种是可能的， 例如：合成
O
O
CO2Et
O
CO2Et
O
+
这样的拆分之所以好，因为： ① 它给出一个稳定的负离子； ② 两种原料都可以方便的用以前介绍的方法制备。
NO2
有机合成设计
3.5
1,3－二羰基化合物的拆开
克莱森（Claisen, R. T）缩合是制备1，3－ 二羰基化合物的重要反应。
克莱森缩合是在碱性催化剂作用下，以酯为酰化剂 酰化含活泼氢化合物的反应，反应的结果是活泼氢原 子被酯的酰基置换。
分子拆开法
6.官能团消除(Functional group removal)[FGR]
在反合成的操作中，若去掉目标分子中的某个官能团，更便于拆开，其结果就称 之为“官能团消除”。
7.切断(disconnection) [缩写为dis]
线整若 的个将 综图推 合形导 ，就出 称像来 为一的 “棵 合树条 成一路 树样线 。图 故， 这自 些右 路向 上 转 ” ， 10 900
3－1 分子拆开应遵循的原则
一、优先思考骨架的形成 • 合成的任务，往往包含着骨架和官能团两方面的变化。在解决问 题时，要抓住主要矛盾—优先考虑分子骨架的形成。因为，官能团是 连在骨架上的，若不把骨架建立起来，官能团则成为“无源之水，无 本之木”了。
二、进而联想官能团的形成 • 因为，形成新骨架的反应，总是发生在官能团上，或是受官能团
本章的主要内容
• 3-1 3-2 • 3-3 • 3-4 • 3-5 • 3-6 • 3-7 • 3-8 • 3-9 • 3-10 • 练习 分子拆开应遵循的原则 应当掌握的一些术语 分子拆开的一般方法 醇的拆开法 (25) β-羟基羰基化合物和α,β不饱和羰基化合物的拆开(34) 1,3二羰基化合物的拆开 (60) 1,5-二羰基化合物的拆开 (78) α-羟基羰基混合物的拆开 (96) 1,4-和1,6二羰基化合物的拆开 (105) 分子拆开法的总结
3－3 分子拆开的一般方法
一、要在回推的“适当阶段”将分子拆开 因为，有些目标分子，是由碎片制成了它的“前身”，并不是直 接由碎片制成。其前身又经历了官能团的变化，才成为目标分子。因 此，在回推时，应先将目标分子变回到那个前身，然后再进行分子的 拆开。这个前身就是要推导的那个“适当阶段”。 例： 试设计1，3－丁二醇的合成路线。
f第六章为合成而拆开分子
• 合成:
1．在碳碳成键反应的直接产物的阶段拆键
•
目标分子有的能够直接拆开，而有的却不能。这是因 为前者是碳碳成键反应的直接产物，而后者碳碳成键反应 形成的只是它的前身，这个前身在形成后又经历了官能团 的变化，才成为目标分子。对于这类不具备拆开条件的目 标分子，需要回推到碳碳成键反应形成的那个前身后，才
• 这个原则也适用于回推过程的中间物。这就是说，分子并 非一旦起拆，就一拆到底，而是拆拆停停。停是在为继续 拆准备条件..
• 这是非特异性的控制急慢性腹泻的药物。
• 这两个中间物的合成都使用了晴的烷化反应.
• (1) 可以续继拆开： .
•
.
• .
• 本类技巧可以概括成一句话:“瓜熟蒂落”对于合成 工作者的要求是知道怎样去催熟”。.
第六章 为合成而拆开分子
第一节 能合才能拆
通过碳碳成键反应，能够由小分子合成大分子。 反过来通过碳碳键的拆开，能够由大分子推断想 象出合成它所需用的小的分子。在此对选择拆键 部位是很重要的，因为键拆开的部位，也就是随 后设计合成路线时键连结的部位，拆的部位适当， 而后合成就容易。
以β-羟基丁醛为例: 在合成时，一分子乙醛供给 羰基，另一分子乙醛供给活性的α-氢原子。
如何加以克服，如何设法避免。需要有丰富的专业知识。
下面就举例来说明：
• 例1:设计4-硝基-2ˊ -甲氧基-5ˊ-甲基二苯酮 的合成路线
•
分析：该化合物的母体是二苯甲酮．它可以由下列合成 方法推出它的拆开方法：
• 二苯甲酮固然应该在羰基处拆开，但由于本例化合物是个 不对称酮，因此有两种拆法，哪种较好呢?
2．加入基团帮助拆开
• 原来难以拆开的分子，经加入适当的基团后，就变得能够 被拆开。 • 判别应该加入哪样的基团. • 在任务完成后如何将它去掉。
化学中的有机合成和分子设计方法
化学中的有机合成和分子设计方法有机合成和分子设计是化学中非常重要的两个领域。
在有机合成中，化学家们通过一系列的化学反应，将较为简单的有机化合物转化为具有更加复杂结构的化合物。
而在分子设计中，化学家们则从分子的角度出发，设计并合成具有特定功能的分子，从而满足不同领域的需求。
有机合成包含着很多反应类型，其中最基本的当属加成反应、消除反应、取代反应和重排反应。
通过这些反应的不断组合，有机化合物可以得到进一步升级，如通过羟化反应将烷基转化为羟基、通过氧化反应将羟基转化为碳羟基等。
这种反应不仅局限于极端碱性或弱酸性条件下，也可以在温和条件下进行。
有机合成的发展离不开反应机理的掌握。
反应机理是指化学反应中所涉及到的各种化学物质的结构、性质、形态等，以及它们在反应时所发生的相互变化。
通过理解这一机理，化学家们可以有针对性地进行实验设计，从而达到预期的反应结果。
分子设计则是探究分子结构和性质之间的关系，寻找具有特定功能的化合物。
例如，化学家们可以通过对分子结构中某些键的
断裂和形成来设计出具有特定催化活性的化合物。
而分子设计所需满足的条件则为具有良好的稳定性、溶解性和生物相容性等。
除了这些传统的合成方法外，在分子设计中还兴起了很多基于计算机的方法。
其中，分子动力学模拟又被称为计算化学中的一项重要技术，可用于模拟大分子的力学行为和物理过程。
总结起来，化学中的有机合成和分子设计方法是化学家们不断探索的领域，旨在寻找具有重要生物活性的分子并将其应用于不同领域。
第三章分子的拆开
第三章 分子的拆开3.1 分子切断法的基本术语。
（1）、目标分子（T.M.）——欲待合成的分子（target molecule ）。
（2）、逆合成法（Retrosynthesis ）——将T.M.通过切断或官能团转换成为易得的原料的推导过程。
（3）、官能团转换（FGI ）——借助有机反应和反向推导，将一个官能团转换成另一个官能团。
(Function group interconversion)（4）、切断（DIS ）——反向合成分析中考虑问题的一种方法，即将T.M.的一个键或几个键切断，使它成为简单的分子或片断。
(Disconnection)（5）、合成子（Synthon ）——通过切断而产生的一种想象中的碎片，通常是离子或自由基，也可能是反应的中间体。
3.2 分子切断法所遵循的原则和注意点 3.2.1 在靠近分子中部切断。
例1：OH12C CH 3O+ CH 3MgX（风信子型香料）12+MgX(以2为好）（在试剂商店可买到） 例2：MeOMeO1OMeOMeClOMeOMeOHOH+（CH3)2SO4KCN(醇）HCLHCHO(溶液）2.合成（用实心箭头）[与分析反向即可]T.M.4例3： 己烷雌酚C HOC OHEt Et H HC Cl EtHHO CCl Et H OH+性激素武慈反应搞全合成，即以苯酚来合成C Cl EtHHO很复杂，从中间物则简单，找到一个中间物，则合成就简单的多了。
CHCHCH 3与上面的产物相似。
合成：(马式加成）Fe 粉C C 3EtHCH3OH 3CO H 3COC HCHCH 3+ HCl H 3COC CH 2CH 3ClH3.2.2 切断要合乎反应机理例：CH2-CH2COOEt 321CH 2CHCOOEtCN CH 2CHCOOEtBr CH 2CH 2COOEt1. P.M.红磷第2种更合理。
把从中部切断与符合反应机理相联系起来。
CH 2Cl + CH 2CO O Et COOEt2. T.M.醇钠3. 很难进行。
有机合成设计-分子的拆开(2)
OH OH
NaIO4
O CHO
N H
CHO
HOAc
有机合成设计
3． 8
1.4－ 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆开
另一个制环已二烯化合物的方法是部分还原苯环， 这就是使用伯奇（Birch A.J）还原法。 它是用钠或锂在液氨或胺中的溶液来还原芳香环。
CO2H Li,NH3 CO2CH
CH2CH2OH 1) Li, 2) H2O CH2CH2OH
O CO2C2H5
O 实际上，此反 应如图示方式进行： 得到 α，β－环氧酸 酯
+ Br
CO2C2H5
CH3O -
Br CH3O - H O
Br
O OC2H5
Br
O
OC2H5
-O
O
OC2H5
O
CO2C2H5
有机合成设计
3． 8
1.4－ 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆开
那么，我们必须采用某些方法 使得酮在起始的缩合反应中扮 演亲核试剂的角色。 演亲核试剂的角色 一个有效的方法就是将其变成烯 胺：
CHO _
HO
COOH
HO
+
CO2H
_ CN
CH2O
+
H
CHO
CO2Et O
O
O
+
CO2Et
Br O
CO2Et O
有机合成设计
3． 8
1.4－ 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆开
O OC2H5 O
O
按照前面介绍的方法，此 化合物似乎可以用如下切断方 式进行合成：
O OC2H5 O Br
+
CO2C2H5
有机合成路线第三章
HO
CH
①碱、CH2O
②碱、CH2O
H O
Lindlar催化剂
O
HO
O TM
H+
3.4 β–羟基羧基化合物和α、β–不饱和碳基化合物的拆开
3.4.1 β–羟基羧基化合物的拆开
β–羟基羧基化合物可用羟醛缩合反应来制备，指α–氢 原子的醛或酮，在稀碱催化下，缩合成β–羟基醛或酮的反 应。
O OH
O
O
O
HO2C O CO2H
O
O
③
CH3
CH3
O CH3
O
OH OH
OH OH
HCOOEt +
O CH3
(苯酚的酰基化) OH
5、酯与腈缩合 (自学)
3.6 1,5 −二羧基化合物的拆开
1、麦克尔缩合（也称麦克尔反应）
是合成1,5 −二羧基化合物的重要反应
O
CHO
+ Ph
Ph
O Ph
Ph
CHO
α、β不饱和羧基化合物
O COC2H5 O ①
O
COC2H5
O
+
CN
②
b
EtO2C a Ph O
a EtO2C
CN
+
Ph O
O
PhCHO +
CN
O
b EtO2C
+
Ph
CN
PhCHO + EtO2C
A更好。
O ③
O
合成：
O
O OC2H5
O O
+ CH3—C—OC2H5
O
+ CH2(CO2Et)
EtONa EtOH
有机化学中的手性合成和拆分技术
有机化学中的手性合成和拆分技术手性合成和拆分技术在有机化学中是非常重要的。
手性分子是一种在化学结构上相同但在空间结构上不对称的分子。
它们的特性在化学和生物学中起着至关重要的作用。
在药物开发中，药物分子的手性往往会影响药物的生物利用度和效果。
因此，了解手性化合物的合成和拆分技术非常有帮助。
手性合成技术的发展历程非常曲折。
一开始，化学家们发现可以通过光学性质（例如旋光性）来对手性分子进行检测和识别。
这种检测技术为手性合成技术的发展奠定了基础，因为这证明了存在具有手性的分子。
随着时间的推移，研究人员开始探索如何合成手性化合物。
最早的手性合成方法是利用天然产物。
化学家们发现有一些天然产物，如樟脑、多肽和生物碱，具有手性结构。
这些产物为手性合成技术的发展带来了重大贡献。
但是，天然产物只能提供有限的手性合成选择，导致化学家们广泛探索其他手性合成方法。
其中一种方法是对映体选择拆分。
所谓对映体选择拆分就是从一个混合物中分离出单一对映体结构。
这可以通过利用酸或碱作为催化剂来实现。
然而，分离出的手性化合物数量通常较小，这使得对映体选择拆分难以应用于大规模生产。
另一种手性合成技术是立体选择反应。
这种技术利用具有手性催化剂的化合物来选择性地控制产物的手性。
这种技术广泛应用于有机合成和药物研发中。
例如，铱催化的不对称氢化反应已被广泛利用于手性化合物的制备中。
手性合成技术的另一个发展方向是利用手性分子匹配。
对映体间相互作用，也就是对映体间的手性识别性质，被广泛应用于手性化学物质的设计和合成。
例如，在金属有机化学中，采用配位环层是一种常见而有效的手性识别策略。
除了手性合成技术之外，还存在手性拆分技术。
手性拆分是将一个手性化合物分解成其对应的两个对映体之一的过程。
一种方法是制备手性材料。
这种手性材料可以根据其空间构型选择性捕获手性分子，具有将手性分子拆分成其对应对映体的能力。
另一种方法是使用手性分离筛。
手性分离筛是一种高度智能的分离材料，可以根据手性识别原理选择性地排除对映体结构，从而分离出目标化合物的一个对映体。
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有机合成设计
3.3 醇的拆分
卤代烷
RX 醚
ROR
PX3
H+
或 HX
醛酮 R’CHO, R' C O
R''
氧化
RR醇OOHH
消除反应 R’COCl
氧化
烯
或(R’CO)2O
羧酸
RCO2H
酯
ROCOR’
醇的官能团化
有机合成设计
3.3 醇的拆分
CH3 CHO + CH3CHO
这个反应 Grigard 试剂产率不高（40%）， 主要是因为其基格氏试剂容易产生游离
基起聚合反应。
b
OH
PhMgBr + CH2 CH2
O
在任何情况下，每次劈下一个碳原子手法是蹩脚的。
有机合成设计
3.3 醇的拆分
RX
RMgX
CH2O
RCH2OH
R'COR"
O
R R'COOR"
R' COH
R'
ROH
有机合成设计
3.2 分子的拆开法和注意点
如用威廉林合成法（Williamson Synthesis）： RONa + R’X NaX + ROR’
合成异丙基正丁醚，这个醚可以有两个拆开部位：
a aO
ONa + X
b O b
X + NaO
在醇钠（碱性试剂）存在下烷基卤会消去卤化氢，其倾向是仲 烷基卤大于伯烷基卤，因此为减少这个副反应宜选择在b处拆开。
有机合成设计
3.2 分子的拆开法和注意点
3. 要在回推的适当阶段将分子拆开
为什么要提出在适当阶段呢？这是因为有的目标 分子并不是直接由碎片构成，碎片构成的只是它的前 身，而这个前身在形成后，又经历了包括分子骨架的 各种变化才能成为目标分子。
4. 加入基团帮助拆开
5. 碳－杂原子键先拆
有机合成设计
3.2 分子的拆开法和注意点
O
O
O
b
Cl
O
+
O
O
在 b 拆分中，使用酰氯比 a 中烷基溴活泼，且 另外一个试剂的苯环被活化，有利于反应的进行。
显然，路线 b 优于路线 a 。
有机合成设计
3.2 分子的拆开法和注意点
2. 考虑问题要全面，要具有合理的反应 机理：
在判断分子的拆开部位时，考虑问题要全面。 例如，要考虑如何减少，甚至避免可能发生的副 反应。目标分子的切断部位就是合成时要连接的 部位，也就是说：拆分了今后要用较好的反应将 其连接起来。
O R'CHO
HCOOR'
RCH2CH2OH
R"
R
R' COH R R'CHOHCH2R
R CHOH R'
R CHOH R
有机合成设计
3.4 β-羟基羰基化合物和α，β-不饱和羰基化 合物的拆开
1 β－羟基羰基化合物的拆开： β－羟基羰基化合物可用羟醛（型）缩合反
应来制备。 羟醛缩合反应是指有α-氢原子的醛或酮，在
稀碱或稀酸的催化下，缩合而成β-羟基酮或酮 的反应。这类反应是可逆的。
羟醛缩合也可被酸催化，其反应机理如下：
有机合成设计
3.4 β-羟基羰基化合物和 α，β-不饱和羰基化合物的拆开
H+ CH3COCH3
CH3 C CH3 OH
H+ CH3
C CH2 OH
CH3 C CH2 HO
CH3 C CH3 OH
有机合成设计
3.1 优先考虑骨架的形成
例如：
R-X + R-X
Na R-R
碎片中需要有卤素基存在。
但是
R-CH2-CHO + R-CH2 CHO
OH- R CH2 CH (OH) CHR CHO
碎片中都需要有羰基和α-氢原子存在。 因此，在考虑骨架形成必须同时考虑官能团的变化。
有机合成设计
3.2 分子的拆开法和注意点
3.2 分子的拆开法和注意点
在注意到哪醇重排前后结构的变化就可以 解决下面两个化合物的合成问题：
CH3
O
O
OH OH
O
2
O
H+
Байду номын сангаас
OH OH Mg Hg
有机合成设计
3.3 醇的拆分
醇中的羟基在合成中是关键官能团，因为它 们的合成可以通过一个重要的拆开来设计，又 因为它们又可转变成别的官能团的各族化合物 。
CH3 C CH2 C(CH3)2
OH
OH
CH3C O
H+ CH3
CH2C OH CH3
有机合成设计
3.4 β-羟基羰基化合物和 α，β-不饱和羰基化合物的拆开
当醛和酮缩合时，是由醛供给羰基而酮供给α－氢，
CH3 CHO+CH3 CO CH3
CH3 CH CH2 CO CH3
25%
OH
为了将β-羟基羰基化合物拆开，我们需要注意形成前后分 子的结构的变化：
所谓正确运用拆开法是指能够正确选择要切断的 价键，这决不能 “乱点鸳鸯谱”，任意作出规定，这 是因为回推时的“拆”，是为了合成时的 “连”， “拆”是手段，“合” 是目的，因此在下手 “拆” 之前必须 “胸有成竹”，就是有能使碎片连得上的本 领，才可以下在此拆开的决心，为此要学 “拆” ， 必须先学 “合”，能 “合” 才能 “拆”，这正是 “ 解铃还须系铃人” 。
1. 在不同部位将分子拆开，最大可能 的简化：
分子拆开部位的选择是否合适，对合成的成败 有着决定性的影响。
因此，必须尝试在不同部位将分子拆开，以便 能从中选出最合理的合成路线。
有机合成设计
3.2 分子的拆开法和注意点
设计 二甲基环已基甲 醇的合成路线
OH
a
A:
OH
O + CH3MgBr
有机合成设计
有机合成设计
第三章 分子的拆开
3.1 优先考虑骨架的形成 3.2 分子的拆开法和注意点 3.3 醇的拆开 3.4 β－羟基羰基化合物和
α,β－不饱和羰基化合物的拆开
有机合成设计
第三章 分子的拆开
3.5 1,3－二羰基化合物的拆开 3.6 1,5－二羰基化合物的拆开 3.7 α－羟基羰基化合物的拆开 3.8 1,4－和1,6－二羰基化合物的拆开 3.9 内酯的合成
有机合成设计
3.2 分子的拆开法和注意点
一个合成反应应该如何才能用于分子的拆开呢？最重 要的是抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的变 化，掌握了这点，就可以用于拆开。 例如:
要充分理解 Diels-Alder反应的作用原理与规则，才 能将下述目标物拆开。
+
有机合成设计
3.2 分子的拆开法和注意点
3.2 分子的拆开法和注意点
OH
MgBr
O
+ CH3CH
有机合成设计
3.2 分子的拆开法和注意点
B: OH
MgBr
+
O
显然，B 路线 较 A 线短，而且所选择原料简 单易得，所以更为合理.
有机合成设计
3.2 分子的拆开法和注意点
合成 3,4-甲二氧苯基苄基 O 甲酮
O
O
O
O
O
a
O
O
O Br +
有机合成设计