有机合成设计 逆合成分析
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有机合成 逆合成分析
逆合成分析是一种 逆推法，是通过切 断（剖析）等操作， 从比较复杂的目标 分子推导出简单易 得的起始原料的过 程 LOGO
3
断裂转化和合成子 (Transforms, Synthon)
合成子
断裂转化
由产物推出起 始物的过程， 是合成反应的 逆过程
反合成分析中 进行某一转化 所必须的结构 单元或化合物
4
简化断裂分析的主要目的
1.
将TM变换成 合成上更易制 备的可替代的 目标分子 （Alternative TM） 2. 为了作逆向切 断、连接或重 排等变换，须 将TM中原来不 适用的官能团 变换成所需形 式，或暂时添 加某些必须官 能团。 3. 添加某些活化 基、保护基或 阻断基，以提 高化学区域选 择性或立体选 择性。
逆合成分析是一种逆推法是通过切断剖析等操作从比较复杂的目标分子推导出简单易得的起始原料的过断裂转化和合成子transformssynthon断裂转化由产物推出起始物的过程是合成反应的逆过程合成子反合成分析中进行某一转化所必须的结构单元或化合物添加某些活化基保护基或阻断基以提高化学区域选择性或立体选为了作逆向切断连接或重排等变换须将tm中原来不适用的官能团变换成所需形式或暂时添加某些必须官将tm变换成合成上更易制备的可替代的目标分子alternativetm1
5
合成子及其合成等效体
1.合成子 Synthon 指在逆向合成法中，通过切断化学键而拆 开TM分子后，得到的各个组成结构单元
2.合成等效体 2.合成等效体 能起合成子作用的试剂。 synthetic synthetic equivalent equivalent
6
7
设计中利用的结构因素
1 2 3 分子骨架：连接与重排 官能团：相互转化 立体化学：翻转或转移
第5章 逆合成分析法
合成子是指分子中可由相应的操作生成该分子或用反向操作 使其降解的结构单元。
Example :
合成反应：
通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的分 子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助 于确定合成路线该用的试剂。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
β-切断方式：
合成子
合成等效体
Example 3: 双烯合成产物的切断
合成子与合成 等效体相同
合成子与合成等效体关系：
合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。 合成子有 4 种不同类型：
受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成 子，如碳正离子合成子。 给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成 子，如碳负离子合成子。 自由基合成子（用r表示）。
2. 有机合成的基本要求
用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量 地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。 有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实 验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。 好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、 环境友好等特点。
O OCH3 O
由Clemmensen反应消除
5.2.4 重接 ( Reconnection )
重接的作用：
在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而 在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。
重接的场合：
（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。
Example 1 5－苯基－5－氧代戊酸的合成
第 5章
逆合成分析与 合成路线设计
Example :
合成反应：
通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的分 子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助 于确定合成路线该用的试剂。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
β-切断方式：
合成子
合成等效体
Example 3: 双烯合成产物的切断
合成子与合成 等效体相同
合成子与合成等效体关系：
合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。 合成子有 4 种不同类型：
受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成 子，如碳正离子合成子。 给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成 子，如碳负离子合成子。 自由基合成子（用r表示）。
2. 有机合成的基本要求
用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量 地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。 有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实 验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。 好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、 环境友好等特点。
O OCH3 O
由Clemmensen反应消除
5.2.4 重接 ( Reconnection )
重接的作用：
在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而 在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。
重接的场合：
（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。
Example 1 5－苯基－5－氧代戊酸的合成
第 5章
逆合成分析与 合成路线设计
逆合成分析法与合成路线设计
第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。
创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。
该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。
6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图1．合成子原料反应反应( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HK JCO L M N多路线逆合成分析示意图Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。
一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。
分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。
例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。
因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。
识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。
而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。
例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +CX CC+MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C OC +C O ：C O OCH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。
高二有机化学 有机合成逆合成分析法
（苯胺，弱碱性，易氧化）
回答下列问题：（1）C的结构简式 （2）D+E→F的化学方程式： （3）反应①~⑤中，属于取代反应的是（填 反应序号） 。
思考与交流2
已知下列两个有机反应：
现以乙烯为惟一有机原料（无机试剂及催化 剂可任选），经过6步化学反应，合成二丙 酸乙二醇酯，设计出正确的合成路线。
思考与交流3
对羟基苯甲酸乙酯是一种常用的化妆品防 霉剂，试以甲苯为原料设计对羟基苯甲酸 乙酯的合成路线。
CH3
CH3CH3Fra bibliotekCH3
Cl2
一定条件
CH3I
思考与交流1
试研究以乙烯为原料合成草酸二乙酯的路线
目标化合物 中间体1 中间体2 基础原料
O
C-OCH2CH3 C-OCH2CH3 O
逆合成分析
？
CH2 = CH2
☆逆合成分析：
O C-OCH2CH3
O
C-OH C-OH O CHO CHO CH2-OH CH2-OH CH2-Cl CH2-Cl CH2 CH2
3.4 有机合成
第2课时
逆合成分析法
O
C-OCH2CH3 C-OCH2CH3 O
乙二酸二乙酯 (草酸二乙酯)
重要的化工原料。主要用于医药工业中，是硫唑 嘌呤、周效磺胺、羧苯脂青霉素、乙哌氧苄青霉素、 乳酸氯喹、噻苯咪唑、磺胺甲基异恶唑等药物的中间
体，可作为塑料、染料等产品的中间体，并可作纤维
素和香料的溶媒。
Cl
OH
OCH3 KMnO4 H+
COOC2H5
COOC2H5
COOH
HI
C2H5OH 浓硫酸 加热 OCH3 OCH3
OH
有机化学逆合成分析
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
说明:
反应的应用
O
HO
CH2COOC2H5
+ BrCH2COOC2H5
(1) Zn/苯
(2) H2O
CO
H
Ph
+
O
Br
OC2H5
OC2H5
O
Ph
HO
OC2H5
O
Ph
(1) Zn/苯
(2) H2O
H+, △
α,β-不饱和羰基化合物的拆开
本节主要讨论问题： 合成α,β-不饱和醛或酮的反应 α,β—不饱和羰基化合物的拆开通式 逆合成分析举例
例３ 试设计以下化合物的合成路线
合成：
例４试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
例５试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成： 例 6 试设计以下化合物的合成路线
分析：
合成：
α-羟基酮的拆开 方法一： 例1试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
例2 试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
丙二酸酯参与Knoevenagel的反应 芳香醛和丙二酸酯反应: 脂肪醛和丙二酸酯反应则生成混合产物:
C 制备各种肉桂酸酯 氰乙酸参与的Knoevenagel的反应
例1. 芳醛与氰乙酸酯 例2. 脂肪醛和氰乙酸酯生成混合产物
例3 酮与氰乙酸间发生的缩合反应 例4 其他活泼亚甲基的化合物参与的反应
第五节 1,5—二羰基化合物的拆开 一、迈克尔加成反应 通式：
有机合成设计逆合成分析
a-合成子
合成等效剂（synthetic equivalent，SE）：指能起 合成子作用的试剂。
eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;
+
C 6H 5 C OH
O
C3H
C 6H 5 C C3H
b. 逆向切断、逆向连接及逆向重排
逆向切断（Antithetical Disconnection）：通过切断 化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称 逆向切断，用一条曲线表示。
eg.
O
OH
仅是官能团种类的变换， ? 而位置不变。
逆向官能团添加(Antithetical Functional Group Addition, FGA)
eg.
O
O
COOH O
逆向官能团除去(Antithetical Functional Group Removal，
FGR）
eg. CH3
CH3
eg . C3H O
H 3 CC CC3H C3H
C3H C3H H 3 CC CC3H
O H O H
C. 逆向官能团变换
在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团 的性质或位置。一般包括下列三种变换：
逆向官能团互换（Antithetical Functional Group Interconvertion，FGI）
e g . C2 C O HH H 2 C O O C 2 H C 5H H △ +
O
C3 C HC HH O-H C
其中最重要的是骨架由小到大的变化
2、逆向合成法中常用术语
a.合成子与合成等效剂 合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断 （ disconnection ）化学键而拆开TM分子后，得到的各 个组成结构单元。
逆合成分析法
练习
Ph
O
O Ph O OH
O
Ph
O
五、1,6-二官能团化合物
O R O R'
R R'
练习
O
COOH HOOC
COOH
Ph
COOH COOH
OH
O H O OMe
MeOOC
练 习
OH COOH COOH
O CO2Et
HO Ph
O
COOH
O O
OH
N
OCH 3
CO 2CH 3
O
O
11.3 有机合成路线设计的其它技巧 一、导向基的使用
11.1.3 逆合成分析的切断原则 一、合理性原则
Ph
O Ph
OH +
OH
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
OH
+
Ph
Ph
BrMg
Br
Ph
?
Br
二、最大程度简化原则
OH
O
MgBr
+
O
+ CH3MgI
三、有效性原则
OH Ph Ph
BrMg HCOOC2H5 +
Ph
Br
Ph
PhBr
PhMgBr +
OH
O
HO
Ph
SH + O SH H H
SH + O SH H R
S S
H H
n-BuLi
S S
Li RX H
S
R
n-BuLi
S S
Li R'X R
S S
R' R
逆合成分析与合成路线设计
Me
+ Me
MeMgI
OH
Me O FGI
OH Me Me
+
O Me Me
MgBr
FGI
Me MeMgI
Me
a'
a'
+ OH
CHO
OH b' b'
CH3COH
+
CH3CHO MgBr
Br FGI
OH
disb的逆合成路线比disa短，原料易得，相应合成路线为：
OH
NaBr H2SO4
Br
Mg, Et2O
CC
C： + O C
C CO
O C
COOEt
O COOEt
• 反应左边分别是亲电体和亲核体的基本结构单元， 也是相应右边物质的合成子。
1-1-2 等价试剂
与合成子相应的化合物或能够起合成子作用的化合物称 为等价试剂。
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一)
合成子
R+ R+C=O R+CHOH H2+COH
O (CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2
⑦逆合成分析法的一般策略--利用分子的对称性进行切断 利用分子的对称因素可使逆合成分析事半功倍。
O
Me
O
HN NH
O Me O
番木瓜碱
HO
2
Me
N H
(CH2)7COOH
番木瓜酸
二. 合成路线设计
• 对目标分子进行逆合成分析，可能提供一种或几种目标分 子的合成路线，选择最优路线合成目标分子的过程成为合成 路线设计。
O
CH3COCH2COOEt CH2(COOEt)2
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eg.
CH 3CH 2——CH——CH 3 OH CHO + CH3CH2- + H +C OH CH3
CHO
逆向连接（Antithetical Connection）：把TM分子 中两个适当的碳原子用化学键连接起来，称逆向连接， 它是实际合成中氧化断裂反应的逆过程。
eg.
CHO CHO
逆向重排（Antithetic Rearrangerment）：把目标分 子骨架拆开和重新组装，称逆向重排。它是实际合成中 重排反应的逆反应。
1、逆合成法：在设计合成路线时，从产物（TM）一 步步逆推，直至得到原料。 目标分子 TM 中间体 intermediate 原料 starting material(SM)
在设计合成路线时，为什么要采用逆合成法呢？理由很 简单，因为此时所面对的仅仅是TM，除了由产物逆推出 原料外，没有其他办法采用。
2、合成设计（路线设计）
①合成设计的必要性：有机化学早期，有机物的合成， 主要依靠经验，采用简单类比方法进行，这对于简单有 机物是行之有效的。随着有机合成化学的发展，TM越来 越复杂，依靠经验和简单类比法，难以达到目的，这就 要求在制备TM前，进行合成设计。
②1976年，哈佛大学的Corey提出合成的概念和原则（合 成子synthon；切断法disconnection）；1978年，剑桥大学 的Warrer发表“Designing organic synthesis”。后来， Tunner 等对合成设计从不同角度进行了进一步阐述，使 有机合成设计自成体系，成为有机化学中的重要分支。
有机合成设计
一.合成路线设计是有机合成的关键
1、有机合成：利用化学反应，将简单的有机化合物制成 比较复杂的有机物的过程。
对于同一目标化合物（Target Molecule，TM）可以有多 条合成路线，不同路线在合成效率上（反应步数、总产 率、反应条件、原料来源、反应时间、中间体和产物纯 度等）存在明显的差别，这些路线都是合理的，但不一 定是适用的，适用的路线须根据实际情况确定。然而， 适用的路线必须来自合理的路线。
+
H2 O
Ca(OH) 2
c. 官能团不变，骨架变化。
eg.
CH 3(CH 2)5CH 3 + CH 2N2 紫外光 CH 3(CH 2)6CH 3 + CH 3CH(CH 2)4CH 3
CH 3 CH 3CH 2CH(CH 2)3CH 3 + (CH 3CH 2CH 2)2CHCH 3 CH 3
d. 骨架、官能团都变化。
eg.
CH3 O C CH3 CH3
CH3 CH3 H3C C OH C OH CH3
H3C C
C. 逆向官能团变换 在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团 的性质或位置。一般包括下列三种变换： 逆向官能团互换（Antithetical Functional Group Interconvertion，FGI）
合成设计，又称有机合成的方法论，即在有 机合成中，对拟采用的种种方法进行评价和比 较，从而确定一条最经济有效的合成路线。
对已知合成方法进行归纳、演绎、分 析和综合等逻辑思维形式； 包括 在学术研究中的创造性思维形式。
3、有机反应是合成的基础，路线设计 是合成的关键
Eg. 颠茄酮的合成
方法一：1901年， R. Willstatter的合成，总步数21，总 收率0.75%（着眼于分子骨架，通过变换官能团达到目 的） 方法二：1917年， R . Robinson的方法，路线如下（三 步)：
eg. CH CHCH C 2 2
OH
O OC2H5
H+ △
CH 3CH CH-C
O OH
其中最重要的是骨架由小到大的变化 优先考虑骨架的形成 合成设计 同时不能脱离官能团 2. 碳-杂键优先切断 C-杂键不如C-C键稳定，且在合成时也易形成，合成时，C杂键放在最后几步完成，较为有利。一方面避免C-杂键受到早 期反应的干扰，另一方面也可在较温和的条件下连接，避免在
三、逆向切断技巧
1、优先考虑骨架的形成 有机物由骨架与官能团两部分组成，在合成过程中， 总存在骨架与官能团的变化。有机合成问题，着眼于 官能团与骨架的变化，有下列四种类型： a. 骨架与官能团均不变，仅官能团位置变化。
eg.
COOH
稀NaOH
COOH
b. 骨架不变，官能团变化。
eg.
CCl3
COOH
OCH 3 C(CH3)3
OCH 3
应用这些变换的主要目的：
①将TM变换成合成上更易制备的可替代的目标分子 （Alternative TM）
②为了作逆向切断、连接或重排等变换，须将TM中原来不适 用的官能团变换成所需形式，或暂时添加某些必须官能团。 ③添加某些活化基、保护基或阻断基，以提高化学区域选择 性或立体选择性。
eg.
O
OH
仅是官能团种类的变换， ? 而位置不变。
逆向官能团添加(Antithetical Functional Group Addition, FGA)
eg.
O
O COOH O
逆向官能团除去(Antithetical Functional Group Removal， FGR） eg. CH3 CH3
2、逆向合成法中常用术语 a.合成子与onnection ）化学键而拆开TM分子后，得到的各 个组成结构单元。
C2H5
C C6H5 CH3 OH
+
C2H5
+ C6H5
C CH3
OH
d:donor a:acceptor
d-合成子 (还有γ-合成子，e-合成子)
CHO CHO CO 2 + H2NMe + O CO2 -2H2O
NMe CO2O
H+, △
NMe
O
-2CO2
CO2-
反应混合物在PH5~7下放置数日，先生成颠茄酮二羧 酸钙，加热得TM，收率40%。
改进： C. Schpof etal 用缓冲法将PH保持为5，产率提 升到90%。
二、逆合成法（Retrosynthesis）
a-合成子
合成等效剂（synthetic equivalent，SE）：指能起 合成子作用的试剂。 eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;
+
C6H5
C CH3
OH C6H5
O C CH3
b. 逆向切断、逆向连接及逆向重排 逆向切断（Antithetical Disconnection）：通过切断 化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称 逆向切断，用一条曲线表示。