5 第五章 外源化学物的毒理机制

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防止自由基过量可多食用： 维生素C、E、B、胡萝卜素， 以及各种蔬菜水果来等。
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2、自由基对生物大分子的损害作用
• 脂质过氧化作用及其损害

脂质过氧化(1ipid peroxidation)是指多不饱和 脂肪酸的氧化破坏，由于生物膜具有脂质双分 子层结构，自由基易攻击生物膜上的不饱和脂 肪酸而造成脂质过氧化，进而对生物膜产生强 烈的破坏作用。
第五章 外源化学物的毒理机制
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学习要求:
掌握化学物产生毒性的可能途径 了解化学物的一般毒性机制 熟练掌握化学物毒作用的分子机制 了解常见的影响毒作用的因素
2
补
第一节
概述
要评价化学毒物对机体是否具有毒性或毒性
的大小就必须对化学毒物的毒性作用进行定 性和定量的研究。
毒作用机制研究内容包括： 毒物如何进入机体（接触途径）
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自由基的类型
（1）以氧为中心的自由基

活性氧(ROS)：一类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。 包括：单线态（1O2）、超氧阴离子自由基(O-2· )、羟基自 由基(· OH)、过氧化氢(H2O2)、臭氧(O3)、氮氧化物(NOX)、 次氯酸(HOCl)
（2）其他自由基
• • • • •
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我受不了了!大家都别理我!(开始自闭) 永久退出细胞周期 (senescence)
第二节
化学物质的一般毒性作用机制
1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢

影响组织对氧的利用 影响酶的活性
3、损害机体的生理功能

对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、
心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、内
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o 据当地的老人讲，近100年来，这个村里几乎只生女孩不 生男孩，尽管这些外来女婿不断改变这里的血缘关系， 但“女儿国”的面貌仍然没有改变。有人推测， “女儿 国”形成的原因可能与当地的水质有关。专家调查发现 在这个村子的上游有一个废弃的锌矿，在矿床中含有镉， 男人们喝了镉污染的水后，含有男性基因的精子就受到 了损伤，育龄男子在喝了这个含有铬的水之后，就会破 坏精子中的男性基因。所以，就导致了只生女孩不生男 孩的局面，所以就很容易生女孩儿。 o 后来，国家有关部门首先清除了这个废弃的锌矿，然后 又对这里的水进行了净化处理，生女不生男的状况才有 所改变。
非酶促防御系统
– 天然的自由基清除剂：谷胱甘肽、维生素C、维生素E、 类胡萝卜素(CAR)、尿酸、牛磺酸、次牛磺酸等。 –人工合成的自由基清除剂：苯甲酸钠、二苯胺、没食 子酸丙酯等
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四、与细胞大分子的共价结合
共价结合指化学毒物或其具有活性的代谢产物与生物机
体内的一些重要大分子如核酸、蛋白质、酶、膜脂质等
怎样与靶分子相互作用
怎样表现其有害作用
机体对损害作用的反应
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化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机
体内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。

主要涉及的毒作用机制有：
• • • •
•
• • •
•
涉及干扰正常受体-配体的相互作用 干扰生物膜功能 干扰细胞能量生成 与生物大分子共价结合 氧自由基过量生成 细胞内钙稳态失调 细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、选择性细胞致死 细胞程序性死亡（凋亡） 癌基因等肿瘤相关基因突变等等
毒性降低 苯甲酸的毒性<苯 伯胺(RNH2)>仲胺(RNHR’)>叔胺(RNR’R”)
氨基
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2、毒物的理化性质 （1）溶解度（脂/水分配系数）
一般脂溶性高的物质毒性较大
吸收率：氯化高汞2％<醋酸汞50％ <苯基汞50％～ 80％ <甲基汞90％以上
毒物在水中的溶解度越大，毒性越大
砒霜(As2O3)>雄黄(As2S3) ； 铅化物：一氧化铅>金属铅>硫酸铅>碳酸铅
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六、研究中毒机制步骤：
整体动物有无毒性 ↓ 找出靶器官、靶组织 ↓ 找出受损的细胞、亚细胞 ↓ 分子水平：DNA、RNA或蛋白质
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第四节 外源化学物毒性损伤的影响因素
毒物因素
环境因素 机体因素 联合作用
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一、毒物因素
1、毒物的化学结构
化学结构 化学性质 生物学活性 毒 性能力的差异 3、生物结合能力的差异 4、排泄能力的差异
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（二）遗传因素
遗传因素不同决定了个体间存在酶的多态性差异， 导致代谢的多态性，而代谢的多态性是导致机体致 癌易感性和某些疾病的内在因素。 遗传因素是导致种属、品系和个体间毒物易感 性差异的根本原因。
（三）年龄和性别
研究发现：新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感， 敏感性平均高3倍。 在一般情况下，成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏 感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏 感性高于雌鼠。
母体化合物：铅、河豚毒素、CO 母体化合物的代谢物：砷→砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧
如，过氧化氢、杀草快
内源性化合物
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二、化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄
①最直接的途径
毒
②较为复杂途径
与靶分子相互作用
细胞功能失调、损伤 细胞修复功能失调
性 作
③最为复杂的途径
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三、引起机体内生物大分子氧化损伤
1、自由基(free radicals)的来源与类型
增毒的过程主要是使外源化学物转变为：
亲电物、自由基、亲核物、氧化还原性反应物等
自由基：是指独立游离存在的带有不成对电子的 分子、原子或离子。
• 特点：化学性质十分活泼； 反应性极高；具有顺磁性；半 减期极短；作用半径短
• 对蛋白质的氧化损伤 • 对DNA的氧化损伤
–导致体细胞突变。
具有放 –造成蛋白质凝集、交联、降解、断裂等。 大效应
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3、机体对氧化损伤的防御系统
酶促防御系统
超氧化歧化酶（SOD）、过氧化物酶（POD）
谷胱甘肽还原酶(GR)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、 过氧化氢酶(CAT)、抗坏血酸过氧化物酶(APX)
分泌系统的毒性作用
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第三节 化学物质毒作用的分子机制
补 一、化学物质对生物膜的损害作用 对生物膜的组成成分的影响 o 对膜脂质的影响（改变膜脂质的组成
性质、引起膜脂质的过氧化） 、改变膜结构的
o 对膜蛋白质的影响 o 对膜糖的影响 对生物膜物理性质的影响
o 对膜通透性的影响 如,重金属、DDT o 对膜流动性的影响 如,DDT、对硫磷、乙醇、铅 o 对膜表面电荷的影响
气态化物的溶解度还可影响毒性作用的部位
HF、NH3 对上呼吸道损害；NO2 等可深入肺泡引起肺 水肿
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（2）电离度
非离子型毒性 >离子型
（3）挥发度和蒸气压
有些有机溶剂的绝对毒性相当，但由于它们各自 的挥发度不同，所以实际毒性相差较大。
LC50 ：苯＝苯乙烯；
毒性：苯>苯乙烯
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（4）分散度

二是外来化学物质在体内代谢而产生的
• 主要通过氧化还原反应产生
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2、自由基对生物大分子的损害作用
自由基形成 增加 机体抗氧化 功能下降 超过了 机体清除能力
自由基过多
过多 自由基 适量
机体损害作用 发挥重要生理功能
如免疫和信号转导过程
自由基可称“万恶之源，百病元凶”。
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过 多 的 自 由 基 可 能 产 生 的 不 良 后 果
以氢为中心 以碳为中心（如三氯甲基自由基CCl3） 以硫为中心（如烷硫自由基R-S） 以氮为中心（苯基二肼自由基C6H5N=N· ） 过渡金属离子（如Cu+/Cu2+,Fe2+/Fe3+）
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自由基在生物体内来源主要有两个：

一是生物体正常生理过程产生的内源性 自由基
• 由线粒体呼吸链电子泄露产生 • 由经过氧化物酶体的多功能氧化酶（MFO）等催化底物 羟化产生 • 机体血红蛋白、肌红蛋白中还可通过非酶促反应产生自 由基
2+
10 mol/L
10 mol/L
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“女儿国”的故事
o 在我国南方的深山老林里，就仍保持着女性至 上的人际关系的村落，一个犹如神话传说般的 “女儿国”。这个神奇的村落位于海拨1500多 米我国的湖南炎陵、资兴和桂东县交界的群山 之间。村落四面环山，山上竹修林茂，两泓溪 流绕村而过，颇有人间仙境的感觉。村里的村 民多为瑶族，大都以狩猎、采磨菇、卖竹笋为 生。村子不大，也就60多人，但是90％以上都 是女的，为了延续后代，她们只得从外村招婿 上门续继香火。
o 影响进入呼吸道的深度 o 影响化学物的溶解度
o 影响化学物的活性
（5）外源化学物的纯度
如，除草剂中含有 TCDD导致一定的致畸性
“橙战 剂” 的悲剧
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二、机体因素
（一）种属与个体差异
1、代谢酶的差异
如，苯可以引起兔白细胞减少，而对狗则引起白细胞升高; β-萘胺能引起狗和人的膀胱癌，而对大鼠、兔、和豚鼠没
用
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复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤：
毒物被转运到一个或多个靶部位 ↓ 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 ↓ 细胞结构的损伤和功能的失调 ↓ 启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 ↓ 毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修 复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应
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人
正面应对： 天生我才必有用(正确的态度)
细胞
启动正常的DNA损伤蠡测机制 (functional damage surveillance) 启动无错误损伤修复机制(error-free repair)