QSAR及其在农药设计中的应用和进展
QSAR在化学、药物化学和环境科学中的应用研究的开题报告
QSPR/QSAR在化学、药物化学和环境科学中的应用研究的开题报告题目：QSPR/QSAR在化学、药物化学和环境科学中的应用研究一、研究背景和意义在化学、药物化学和环境科学中，往往需要对大量的分子进行理化性质和生物活性等信息的预测和评价。
传统的实验方法费用高昂、耗时耗力，难以满足快速准确的需求。
因此，QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship, 定量构效关系) 和 QSPR (Quantitative Structure-Property Relationship, 定量构效关系) 策略被广泛应用于分子设计、药物筛选和环境毒性预测等领域。
QSAR/QSPR 方法基于分子结构和活性之间的定量关系，通过建立模型来预测相关性质。
该方法具有成本低、快速、规模大等优点，已成为分子分析和设计的重要工具。
本次研究将集中于探讨 QSAR/QSPR 在化学、药物化学和环境科学中的应用研究，通过收集和归纳相关资料，对其研究进展进行综述，并结合实例分析 QSAR/QSPR 方法在化学、药物化学和环境科学中的应用。
二、研究内容和方法本次研究将主要关注 QSAR/QSPR 在化学、药物化学和环境科学中的应用研究，研究内容包括以下几个方面：1. QSAR/QSPR 方法的基本原理和发展历程概述2. QSAR/QSPR 方法在化学中的应用3. QSAR/QSPR 方法在药物化学中的应用4. QSAR/QSPR 方法在环境科学中的应用具体研究方法包括文献调研和综述、实例分析，以及相关软件工具的使用。
三、研究成果和预期目标本研究拟综述 QSAR/QSPR 在化学、药物化学和环境科学中的应用研究，深入剖析其运用背景、方法、优缺点和应用效果，旨在通过全面综述其研究进展，为相关领域的研究者提供参考和指导。
预期研究成果包括：1. 综述 QSAR/QSPR 方法的发展历程和基本原理，说明其在新药发现、毒理学评估和环境风险评估等领域的应用。
三维定量构效关系方法
三维定量构效关系方法1. 引言在药物研发和化学领域中，了解分子结构与其生物活性之间的关系是至关重要的。
三维定量构效关系方法（3D-QSAR）是一种在分子层面上研究分子结构与生物活性之间定量关系的方法。
它通过计算分子的三维结构参数，并将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，从而揭示出分子结构与活性之间的定量关系。
2. 3D-QSAR方法原理3D-QSAR方法基于分子的三维结构参数进行模型建立和预测。
其主要步骤包括：选择合适的分子对齐方法、计算分子描述符、建立统计模型、验证和优化模型。
2.1 分子对齐分子对齐是3D-QSAR方法中的第一步，它通过将一系列具有相似结构但不同生物活性的化合物进行比对，找到最佳对齐方式。
常用的对齐方法包括最大共享法和最小二乘法。
2.2 分子描述符计算在确定了分子对齐方式后，需要计算每个分子的各种结构参数，这些参数被称为分子描述符。
分子描述符可以包括电荷分布、分子表面积、立体构型等。
计算分子描述符的方法有很多，常用的方法包括量子力学计算和经验公式计算。
2.3 统计模型建立在计算了分子描述符后，需要将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，建立定量构效关系模型。
常用的统计方法包括多元线性回归、偏最小二乘回归和支持向量机等。
通过这些方法，可以找到最佳的模型参数，并评估模型的可靠性和准确性。
2.4 模型验证和优化建立了统计模型后，需要对其进行验证和优化。
验证主要是通过交叉验证和外部预测来评估模型的预测能力。
如果模型表现良好，则可以继续使用；如果模型不理想，则需要进行优化，调整模型参数或重新选择分子描述符。
3. 3D-QSAR应用3D-QSAR方法在药物研发和化学领域中有着广泛的应用。
3.1 药物设计通过3D-QSAR方法，可以揭示出药物分子结构与其生物活性之间的关系，从而为药物设计提供指导。
通过优化分子结构，可以提高药物的活性和选择性，减少不良反应。
3.2 农药设计3D-QSAR方法也可以应用于农药设计中。
QSAR方法在有机化合物毒性评估及预测中的应用
QSAR方法在有机化合物毒性研究中的应用摘要:由于测定化合品的各种毒性需要花费大量的人力、物力和财力,人们不可能对众多化学品进行一一测定,而利用QSAR模型即可对化学品的生物毒性和环境行为进行预测，并筛选出具有潜在危害的化学品,这在环境科学研究中无疑是一件极具意义的工作。
本文大致总结了QSAR认识方法在有机化合物毒性评估及预测中的一些应用，并简要介绍了QSAR 方法在化境化学的研究进展及发展趋势。
关键词：QSAR ；应用；发展趋势；有机化合物对生物的毒性研究，在植物方面，大部分研究有机化合物对藻的毒性研究。
大量有机化合物或新型有机物仍不断地生产、研制和使用，其对环境的危害也越来越引起人们的关注。
人们己不满足于对毒物危害的被动响应，要求从“污染控制与治理为主”向“预防为主”的方向发展。
随着这一发展趋势，分析研究化合物的定量结构与其对生物毒性的关系，即定量构效关系也越来越受到人们的重视，一方面可以用于科学地解释有机化合物的毒性机理，另一方面通过化合物的定量构效关系研究可以加强其对生物毒性的预测和预报价。
1．QSAR概述定量结构—活性相关(Quantitative Structure—Activity Relationship ,简称QSAR)是指化学品的分子结构与其活性之间存在的定量关联。
QSAR研究是以结构表征为基础，以性质/活性预测为目标，以数学建模为纽带，围绕分子描述、化合物环境行为与生物活性分析和筛选以及发展建模方法三个方面展开。
无论是19世纪Hans Meyer与Charles Overton等在麻醉剂的抑制活性与其脂—水分配系数之间的线性关系，还是20世纪80年代Kamlet和Taft提出的线性溶剂化能模型，所有定量结构活性相关方法的理论基础都是将化合物物化性质、环境行为以及生物活性归因于其分子的化学结构。
基于这一原则，环境科学研究中的定量结构活性相关主要集中与有毒化合物及将要进入环境的新型化合物对人及其生态环境造成的环境效应与其分子化学结构之间的因果关系和量变规律。
QSAR中不同建模方法的比较研究及其在环境科学中的应用
研究现状
QSAR方法的研究现状可以概括为以下几个方面：
1、文献回顾：通过对已有文献进行系统回顾和整理，发现QSAR方法在化学、 生物、环境等领域的应用已经积累了大量的研究案例和数据。
2、方法提取：根据各种研究领域的需求，从文献中提取出不同的QSAR模型和 方法，包括线性回归、决策树、支持向量机等多种统计学习方法。
不足：
1、模型的可靠性受数据质量影响较大，需要标准化和高质量的数据作为支撑。 2、有些复杂体系尚未找到有效的QSAR模型，需要结合其他方法进行研究。
3、QSAR模型的应用受限于其建立时的特定范围或条件，对于不同环境和条件 下的预测可能不准确。
未来展望
随着科学技术的发展，QSAR方法将不断发展和完善，在各个领域的应用也将更 加广泛和深入。以下是QSAR方法未来的发展方向：
3、新化合物活性预测：QSAR建模方法可以用于新化合物的设计和发展过程中， 预测其可能具有的生物活性，有助于加速药物发现和开发过程。例如，研究者 利用基于深度学习的QSAR模型，成功预测了新型有机太阳能电池的性能。
Байду номын сангаас
结论
本次演示对不同QSAR建模方法在环境科学中的应用进行了比较研究。分子描述 符方法、统计学习方法、机器学习方法和深度学习方法各有优缺点，适用于不 同的应用场景。在环境科学中，QSAR建模方法可用于预测污染物的环境行为、 生态毒理学效应和新化合物的活性等。然而，目前该领域仍存在数据质量、模 型通用性和结果解释等方面的问题，需要进一步研究和探讨。
生命分析化学中的QSAR研究
在生命分析化学中，QSAR研究主要用于生物活性物质的发现和药物研究。通过 构建QSAR模型，研究人员可对生物活性物质的化学结构与生物活性之间的关系 进行深入探讨。这有助于预测新型化合物的生物活性，从而加快药物发现和开 发进程。
嘧啶苯磺酰脲衍生物对小麦纹枯病菌体外抑菌活性的QSAR研究与分子设计
嘧啶苯磺酰脲衍生物对小麦纹枯病菌体外抑菌活性的QSAR研究与分子设计冯迪;赵培;赵志强;荣金闯;吴平;鲁军;冯长君【摘要】目的:建立嘧啶苯磺酰脲衍生物(PSU)对小麦纹枯病菌杀菌活性(Tc)和电性距离矢量(Ev)的定量构效关系(QSAR)模型,探讨影响Tc的结构因素.方法:基于拓扑方法计算了15种嘧啶苯磺酰脲衍生物的电性距离矢量.通过最佳变量子集回归建立这些化合物的Tc与Ev的多个QSAR模型.结果:其中最佳三元数学模型的判定系数(R2)及逐一剔除法的交叉验证相关系数(R2cv)分别为0.851和0.738.经统计指标诊断,所建模型具有良好的稳健性及预测能力.结论:根据进入此模型的E62,E59和E27可知,影响嘧啶苯磺酰脲衍生物对小麦纹枯病菌杀菌活性的主要因素是分子的二维结构特征-NH-,≥S≤,-OH,-CHg<(g=0,1) 和>C<等结构碎片.由结构修饰提出3种化合物的抑菌活性(T%)均超出96.5%,有待以后生物实验予以证实.%Objective: To study the quantitative structure-activity relationship (QSAR) between the antifungal activity (Tc) and the electronegativity distance vector (Ev) of 15 pyrimidin-phenyl sulfonylurea derivatives (PSU), and analyze the dominant influence structural factors of antioxidant activities.Method: The electronegativity distance vector (Ev) of PSU were calculated by the topological method.The QSAR models were established by using leaps-and-bounds regression analysis for the antifungal activity (Tc) of above compounds in vitro against Rhizoctonia cerealis along with the Ev.Results: The traditional correlation coefficient (R2) and the cross-validation correlation coefficient (R2cv) of leave-one-out (LOO) are 0.851 and 0.738, respectively.The QSAR model has both favorable estimation stability andgood prediction capability by statistical index tests.Conclusion: From E62, E59, E27 in the model, it shows that the main factor to affect the antifungal activity of pyrimidin-phenyl sulfonylurea derivatives is a two-dimensional structural characteristics of the molecular-NH-, ≥S≤,-OH,-CHg<(g=0,1) and >C< structure fragments.According to the results obtained from the structural modifications, the inhibition activity (T%) of three modified molecules is over 96.5%, and it is expected to be confirmed by using biologic experiments.【期刊名称】《湖南师范大学自然科学学报》【年(卷),期】2017(040)002【总页数】5页(P56-60)【关键词】嘧啶苯磺酰脲衍生物;小麦纹枯病菌;杀菌活性;电性距离矢量;定量构效关系;分子设计【作者】冯迪;赵培;赵志强;荣金闯;吴平;鲁军;冯长君【作者单位】徐州工程学院化学化工学院,中国徐州 221111;徐州工程学院化学化工学院,中国徐州 221111;徐州工程学院化学化工学院,中国徐州 221111;徐州工程学院化学化工学院,中国徐州 221111;徐州工程学院化学化工学院,中国徐州221111;徐州工程学院化学化工学院,中国徐州 221111;徐州工程学院化学化工学院,中国徐州 221111【正文语种】中文【中图分类】S482.2+7;O6-051磺酰脲(SU)是目前使用最广泛的除草剂之一[1-2]，具有超高效、低毒和对环境友好等优点.其作用靶标为乙酰乳酸合成酶(ALS)，它是支链氨基酸生物合成过程中的关键催化酶，广泛存在于植物、微生物、藻类等生物中.近来发现在真菌和细菌中也有ALS，据此表明 SU应具有潜在的抑菌活性.嘧啶类衍生物因具有多种生物活性而备受关注，如杀菌活性、抗肿瘤及抗艾滋病等生物活性[3].陈伟等[4]根据生物电子等排原理，将嘧啶环和磺酰脲类等化合物结合制备了15种新型嘧啶苯磺酰脲衍生物(pyrimidin-phenyl sulfonylurea derivative，PSU),并采用离体平皿法测试了这些化合物对小麦纹枯病菌(Rhizoctonia cerealis)的体外抑菌活性(即抑菌率，T/%).本文基于上述化合物对小麦纹枯病菌的体外抑菌率[4]，采用物质定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationships，QSAR)方法[5-11]研究抑菌率与刘树深等[12-14]电性距离矢量(electronegativity distance vector, Ev)的最佳数学模型.据此模型准确估算与预测这些化合物对小麦纹枯病菌的体外抑菌率，探讨影响该类化合物抑菌活性的主要结构基团及其抑菌机理，并设计抑菌活性更优的化合物.1.1 嘧啶苯磺酰脲衍生物对小麦纹枯病菌的体外抑菌率陈伟等[4]合成的15种嘧啶苯磺酰脲衍生物的基本骨架见图1，其中取代基R的改变，形成15个嘧啶苯磺酰脲衍生物，具体分子结构见表1.表1中R1，R2，R3结构式如图2.作者在试样为 50 mg/L浓度下，采用离体平皿法测试了上述化合物对小麦纹枯病菌的体外抑菌活性.结果显示大部分目标化合物对小麦纹枯病菌表现出良好的体外抑菌率(T/%)，具体数据见表1.根据化学平衡的热力学原理，对其取自然对数用于建模：Tc=ln T.Tc与T同向变化，其值越大，该化合物的抑菌活性越强.1.2 分子结构的表征分子电性距离矢量描述子(Ev)[12-14]可以表征不同类别有机物的分子结构，成为全面表达化合物的分子结构信息的良好拓扑指数之一，已在环境科学、生命科学、药物设计等方面取得广泛的应用.其计算步骤如下：定义分子中非氢原子固有属性I：I=(v/4)0.5[(2/n)2δv +1)]/δ.其中：v是非氢原子价电子数；n是其主量子数；δv和δ是非氢原子的原子点价和支化度.考虑其他非氢原子对自身影响，定义相对电性Ei：Ei= Ii + ΔIi, ΔIi = ∑(Ii-Ij)/dij2.式中：dij为分子中两个非氢原子之间的拓扑距离，即相隔最短的化学键数(不分单、双、三键).同一分子中非氢原子相对电性Ei之间的相互作用即构成分子电性距离矢量(Ev):Ev=∑(Ei×Ej)/dij2.由于电性距离矢量理论把有机物中常见非氢原子分为13类，这13类原子的相对电性Ei两两相互作用，可以构成91个电性距离矢量，因此，v=1,2,3, (91)本文化合物中含有第1～7，9，10，12和13等11种原子类型，它们两两相互作用，理论上可以形成66种电性距离矢量.本文利用MATLAB工具编写程序[15]计算这66种电性距离矢量，部分电性距离矢量见表1.表1中E59和E62描述子构成的数据集对15种化合物的分子结构差异具有唯一性表征，不存在数值完全相同的2个分子，呈现良好的结构选择性.药物活性通常是由多结构因素协同发挥作用的结果，而不是由单一参数决定.将嘧啶苯磺酰脲衍生物分子的电性距离矢量作为自变量集X, 以对小麦纹枯病菌抑制活性(Tc)[4]为因变量，用逐一剔除法(leave-one-out, LOO)交互检验统计量为目标函数，采用最佳变量子集回归方法(Leaps-and-Bounds regression)选择上述电性距离矢量参数的最佳变量组合，初步建立它们的多个QSAR方程，见表2.由表2可见，随着模型中变量数增多，其持续增大，S持续减小，F变化无规律.因此，这些指标确定模型的元数失效.通常以LOO的交叉验证相关系数)检验模型的预报效果及鲁棒性，其评判标准为≥0.5[16].由此可见，表2中模型(2)～(4)均符合要求.又因为在多元回归分析中, 为使所得预测模型具有较高的可信度, 一般遵循如下经验规则：f/b≥5[17].此处，f是样本容量，b是引进回归模型中自变量的个数.因此，本文选用三元方程：Tc = 5.235(±0.200)-0.133(±0.034)E59-0.226(±0.051)E27 -0.094(±0.043)E62 .此模型=0.738，F=21.007，S=0.099.将数据E59，E27和E62代入模型(5)中，其计算值(见表1)与相应实验值基本吻合，它们的散点图见图3，预测点大都分布在直线附近，说明该模型具有良好的相关性.根据一般的统计标准, 若要建立一个具有良好预测能力的QSAR模型, 其R2≥0.8[18].模型(5)的R2=0.851，此亦表明所建模型具有良好的预测能力.根据分子电性距离矢量相关理论可知，进入模型中的电性距离矢量E59反映第七类氮原子(—NH—)与第九类氧原子 )相互作用，E27反映第三类碳原子，g=0，1)与第四类碳原子)相互作用，E62反映第七类氮原子与第十二类硫原子)相互作用.即这3个电性距离矢量分别隐含了5类非氢原子的结构信息.其中和为非极性基团，具有疏水性；余下3类为高电负性的极性基团，能够形成氢键且亲水.在模型(5)中它们前系数均小于0，表明皆成负相关.由于E59皆为正值，因此，分子中同时存在—NH—和不利于抑菌活性提高.而E62本身为负值，表明分子中同时存在—NH—与能够增强嘧啶苯磺酰脲衍生物的抑菌活性，此与众多含磺酰脲基团化合物成为良好的抑菌剂是一致的.然而E27变量对不同分子的数值可正可负，即同样基团在不同分子中会表现出截然不同的生物活性：增强或减弱抑菌活性.由表1可见，对于第6个化合物，分子中同时存在与，不利于抑菌活性提高；对于其他分子则是有利的.QSAR研究的目的之一是根据所建模型设计具有更优生物活性的新颖分子.由表1可见，化合物9的抑菌活性较强，笔者设想以其为母体，对其进行结构修饰，即：①引入季碳原子提高分子的疏水性，增强与菌体的非键结合；②考虑含有氟原子的农药，通常具有较强杀菌能力.据此设计了No.=16，17，18这3个化合物，它们对小麦纹枯病菌的抑制活性，按模型(5)的抑菌率(T/%)预测值依次为116.7，169.0，96.5.其规律是随着季碳原子数、氟原子数的增多，而依次增大.之所以是随氟原子数的增多，相应预测值增大，是因为氟原子的固有属性很大(IF=2.645 8)，季碳原子的固有属性很小(IC=1.250 0)，致使季碳原子相对电性(Ec)为负值，导致这3个分子的E27亦为负值.不过这3个化合物对小麦纹枯病菌是否具有更强的抑制活性，尚有待生物实验予以验证.基于分子电性距离矢量对15种嘧啶苯磺酰脲衍生物的抽象分子结构实现数值化表征；采用最佳子集变量回归方法构建了它们对小麦纹枯病菌体外抑菌率(Tc)的最佳三元QSAR模型.通过统计指标验证，该模型呈现良好的鲁棒性与预测能力；根据进入该模型的变量组合可知，影响它们体外抑菌活性的主要分子结构单元为和.经结构修饰，提出了3个对小麦纹枯病菌具有更强预测抑制活性的化合物.【相关文献】[1] 潘里，刘卓，陈有为，等. 含有单取代嘧啶的新型磺酰脲类化合物的设计、合成及除草活性[J]. 高等学校化学学报，2013，34(6):1416-1422．[2] 郑占英，陈建宇，刘桂龙，等. 4-取代嘧啶基苯磺酰脲类化合物的合成与除草活性[J]. 农药学学报，2012，14(6):607-611．[3] 刘卓，潘里，于淑晶，等. N-(4′-芳环取代嘧啶基-2′-基)-2-乙氧羰基苯磺酰脲衍生物的合成及抑菌活性[J]. 高等学校化学学报，2013，34(8):1868-1872．[4] 陈伟，魏巍，周莎，等. 新型含苯基取代嘧啶基磺酰脲衍生物的设计、合成及生物活性[J]. 高等学校化学学报，2015，36(4):672-681．[5] 李剑，堵锡华，唐赛杰. 吲哚喹唑啉衍生物抗癌活性与拓扑参数的定量关系[J]. 湖南师范大学自然科学学报，2015，38(6):46-49．[6] 陈艳，堵锡华．多氯代二苯并呋喃Ah受体结合能力的QSAR研究[J]. 湖南师范大学自然科学学报，2009，32(2):72-75．[7] FENG C J, YANG W H. Linear QSAR regression models for the prediction of bioconcentration factors of chloroanilines in fish by density functional theory[J]. Chinese J Struct Chem, 2014,33(6):830-834.[8] RAFAEL D, ONDREJ S, DAVID M, et al. Towards understanding the mechanism of action of antibacterial N-alkyl-3-hydroxypyridinium salts: Biological activities, molecular modeling and QSAR studies[J]. Eur J Med Chem, 2016,121(4):699-711.[9] 林峰,付新梅,王超,等. 3C-like蛋白酶抑制剂的构效关系、分子对接和分子动力学[J]. 物理化学学报， 2016，32(11):2693-2708．[10] 王中钰,陈景文,乔显亮,等. 面向化学品风险评价的计算(预测)毒理学[J]. 中国科学·化学，2016，46(2):222-240．[11] 堵锡华.用新的路径定位指数和神经网络研究多溴联苯醚理化性质[J].化工学报,2014,65(4):1169-1178.[12] LIU S S, YIN C S, LI Z L, et al. 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拟除虫菊酯农药的结构效应分析及QSAR研究_李玲玉
农 药AGROCHEMICALS 第50卷第2期2011年2月Vol. 50, No. 2Feb. 2011拟除虫菊酯农药的结构效应分析及QSAR 研究李玲玉1，2，颜冬云1，2，王春光1，秦文秀1(1.青岛大学 化学化工与环境学院，山东 青岛 266071；2.中国科学院 南京土壤研究所 土壤与农业可持续发展国家重点实验室， 南京 210008)摘要：拟除虫菊酯类农药的广泛应用引起了全社会对农药安全问题的关注，很大程度上刺激了最大限度地发挥拟除虫菊酯类农药的使用效率和新型拟除虫菊酯类农药的开发。
人们越来越认识到保持拟除虫菊酯的高效性与持续攀升的使用量将需要更多地探究其结构-活性效应。
综述了不同结构拟除虫菊酯及其异构体的活性/性质差异以及国内外拟除虫菊酯类农药的QSAR 研究进展，并对拟除虫菊酯QSAR 研究进行了展望，可为新型高效低毒农药的研发提供理论支撑。
关键词：农药；拟除虫菊酯；结构效应；QSAR 中图分类号：TQ460 文献标志码：A 文章编号：1006-0413(2011)02-0083-04The Analysis of Structure Effect and Research on QSAR ofthe Pyrethroid InsecticidesLI Ling-yu 1,2, YAN Dong-yun 1,2, WANG Chun-guang 1, QIN Wen-xiu1(1.College of Chemical Engineering and Environmental Sciences, Qingdao University, Qingdao 266071, Shandong, China;2.State Key Laboratory of Soil and Sustainable Agriculture, Institute of Soil Science,Chinese Academy of Sciences, Nanjing 210008, China)Abstract: The increasing societal concern about the safety of pesticide caused by the worldwide use of pyrethroid is now providing strong drivers towards maximising the efficiency of pyredthroid utilisation and the development of new pyrethroids. There is growing recognition that the ultimate goal of achieving ef ficient and sustainable pyrethroid usage will require greater understanding of its structure-activity relationships. The paper summarized the difference of pyrethroid isomers in the activity/property, and presented the research progress and prospect on QSAR of the pyrethroid insecticides. This article would offer theoretical basis for the study of new pesticides with high ef fi ciency and low toxicity.Key words:Key words: pesticides; pyrethroid; structure effect; QSAR 拟除虫菊酯类农药作为三大工业类杀虫剂之一，其使用量的增加及不合理使用引起环境问题和农业生产及日常生活中安全问题日益突出。
定量构效关系(QSAR)在新兽药研发中的应用
定量构效关系（QSAR）在新兽药研发中的应用利用化合物定量构效关系（QSAR）方法研制新兽药，是今后药物研究开发的热点和重点。
此稿介绍应用QSAR法通过化学的合成获得新药——鱼腥草素α-位衍生物、大蒜新素衍生物和水溶性氟苯尼考琥珀酸钠的方法原理，扩大了发展新药的思路，谨供阅览。
定量构效关系（Quantitative structure-activity relationship, QSAR）是在传统构效关系的基础上，以数学和统计学手段，研究化合物分子的理化性质参数或结构参数与其生物活性的定量关系。
在药理学中，可利用化合物的理化性质参数或结构参数，结合物理化学中常用的经验方程推测化合物的药理活性，一定程度上揭示了药物分子与生物大分子结合的模式，预测或解释有机小分子的药理活性，以及在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质。
在药物设计中，可利用受体或药理作用靶位特点，结合化合物分子的量子化学参数或结构参数，通过经验方程设计新化合物结构，在体外模拟其生物活性，有目的的合成新药物分子。
1、定量构效关系（QSAR）的研究背景1868年，A Crum-Brown等人提出了Crum-Brown方程，用化学结构的函数来表示化合物的生理活性，药物构效关系研究由定性研究发展到定量研究。
随着技术和分子生物学、分子药理学的快速发展，定量构效关系已从经典的二维定量构效关系发展到具有直观性的三维定量构效关系，再到可以模拟化合物分子全部构象的四维定量构效关系，直至可以模拟诱导契合的五维定量构效关系，使人们对药物配体-受体的结合过程有了更深入的认识，这对于药物分子设计和先导化合物改造有十分重要的意义。
QSAR研究中涉及了多种经验方程。
1962年，美国波蒙拿学院的Hansch提出了表示二维定量关系的Hansch方程。
1980年代前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量构效关系的可行性。
1979年，Crippen提出“距离几何学的3D-QSAR”；1980年Hopfinger等人提出“分子形状分析方法”；1988年Cramer等人提出了“比较分子场方法”（CoMFA）。
药物设计学 第五讲QSAR
• 1863年法国斯特拉斯堡大学Cros博士的论文，他发现在哺乳动物体内 醇类的毒性随着其水溶性的降低而增加，最终可以达到一个最大值。 这是关于分子结构和生物活性之间关系的最早文献报道。
• 1868年，英国药理学家Fraser和化学家Crum Brown在研究一种生物碱 的碱性N原子甲基化前后的生物效应后，提出了化合物的生理活性依 赖于其组分的理论，即生物活性Φ应该是化合物组成C的函数： Φ＝f（C） 这就是著名的Crum-Brown方程。
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药物设计学
兰州大学药学院 李加忠
Hansch模型应用举例
Br X Y
m-X H F H Cl Cl Br I Me Br H Me H Cl Br Me Cl Me H H Me Br Br p-Y H H F H F H H H F Cl F Br Cl Cl Cl Br Br I Me Me Br Me π 0.00 0.13 0.15 0.76 0.91 0.94 1.15 0.51 1.09 0.70 0.66 1.02 1.46 1.64 1.21 1.78 1.53 1.26 0.52 1.03 1.96 1.46 σ 0.00 0.35 -0.07 0.40 0.33 0.41 0.36 -0.07 0.34 0.11 -0.14 0.15 0.51 0.52 0.04 0.55 0.08 0.14 -0.31 -0.38 0.56 0.10 Es(meta) 1.24 0.78 1.24 0.27 0.27 0.08 -0.16 0.00 0.08 1.24 0.00 1.24 0.27 0.08 0.00 0.27 0.00 1.24 1.24 0.00 0.08 0.08 log (1/C)obs 7.46 7.52 8.16 8.16 8.19 8.30 8.40 8.46 8.57 8.68 8.82 8.89 8.89 8.92 8.96 9.00 9.22 9.25 9.30 9.30 9.35 9.52 log (1/C)a 7.82 7.45 8.09 8.11 8.38 8.30 8.61 8.51 8.57 8.46 8.78 8.77 8.75 8.94 9.15 9.06 9.46 9.06 8.87 9.56 9.25 9.35 log (1/C)b 7.88 7.43 8.17 8.05 8.34 8.22 8.51 8.36 8.51 8.60 8.65 8.94 8.77 8.94 9.08 9.11 9.43 9.26 8.98 9.47 9.29 9.33
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V ol.3农药学学报N o.2 2001年6月CHI NESE JOU RN A L O F PEST ICID E SCI EN CE1～11QSAR及其在农药设计中的应用和进展钟国华* 胡美英(华南农业大学昆虫毒理研究室,广州 510642)摘 要 在介绍定量结构-活性关系(Q SA R)的基本原理后,重点评述了Q SA R各种方法的主要原理、优缺点及其在农药设计中的研究应用进展,包括取代基多参数法(Hansch法)、F ree-W ilso n法、分子轨道法(M O)、距离比较法(D ISCO)、比较分子力场分析法(CoM F A)、分子模拟法(M S)、分子对接法(M D)、人工神经网络法(A N N)以及L eapfr og法等。
关键词 定量结构-活性关系(Q SA R);农药设计20世纪60年代以前,药物研究尚处于定性结构-活性关系(Structure-activity relatio nship,SAR)阶段。
70年代以后,随着分子生物学、生物化学、结构化学、计算机化学等相关学科的飞速发展,基于药物受体靶标结构的生物合理设计已成为研究的热点。
以现代有机化学分子结构理论为基础,人们在药物分子设计中引进了极性、电子分布、空间结构等概念,并借助计算机计算各种参数,预测化合物的理化性质,进行定量结构-活性关系(Quantitative structure-activity relationship,QSAR)研究[1]。
现在,QSAR已在药物研制中被普遍采用,不仅自身已由二维2D-QSAR发展到以计算机辅助分子设计为主要研究手段的三维3D-QSAR,并且其应用范围也已延伸发展到结构-抗性关系、结构-毒性关系和结构-环境归趋关系等的研究[2,3]。
本文主要综述QSAR各种方法的主要原理、优缺点及其在农药设计中的研究应用进展。
1 QSAR的基本意义和原理结构-活性关系,即构效关系,也就是化合物的结构与其生物活性之间的规律性关系。
QSAR,就是对已知先导化合物的一系列衍生物进行定量的生物活性测定,分析衍生物的主要理化参数和生物活性的关系,建立结构-活性数学模型,并以这种数学模型来指导药物分子设计。
其主要作用表现在:¹产生先导化合物。
在计算机的帮助下,通过立体模型或多元回归分析某一系列的化合物,再结合生物测定,确定先导化合物。
这可克服传统方法需大量盲目合成和筛选的弊端。
º优化先导化合物。
运用Q SAR理论指导选择取代基,采用内插或外推的办法,改造先导化合物,设计活性更加优良的化合物。
»从分子水平和亚分子水平上阐明作用机制。
如Nishioka等用牛红细胞AChE测定了53种具有邻位、间位及对位取代基的衍生物活性,运用QSAR分析阐明了N-甲基氨基甲酸酯类化合物对酶的抑制反应机制,从而圆满地解决了这个长期未能解决的问题[4]。
邓洁等[5]用M NDO-PM3方法研究了沙蚕毒素系列化合物中二硫代磺酸盐类杀虫剂的电子结构,认为解毒剂与杀虫剂生成复合物可能是解毒作用的重要原因。
药剂由体外处理点向生物体内作用点输送的难易程度,受药剂透过细胞膜的难易、对组织内蛋白质及脂类亲和力的大小以及代谢分解难易等因素的影响,亲脂性越小,则在脂肪中越容¹*通讯联系人国家自然科学基金(39870440)资助项目2农 药 学 学 报2001年易停滞。
药剂到达作用部位后,与作用点相互作用的难易程度则与有机反应相似。
药物分子结构的电性、体积大小及亲脂性(即疏水性)与其生物活性密切相关。
经过系统的结构修饰,改变分子中某些特定位置的取代基,各种参数都会相应改变,生物活性也随之改变。
QSAR即是根据这些基本原理,在合成一系列化合物并进行生物测定后,以各种参数为自变量,以生物活性为因变量,写出由多个方程组成的方程组并求解,求出最佳模型及各项统计指标,再借助计算机和各种软件,从三维角度模拟设计分子结构,并根据这些数学和物理模型的理化意义来指导农药分子的设计优化[6]。
2 QSAR分析方法及其进展2.1 取代基多参数法(Hansch法)取代基多参数法,习惯称Hansch法,又称“超热力学方法”(Extra thermo dynamic ap-pro ach)、“线性自由能相关方法”(Linear free energ y related approach)[6]。
由于应用最广泛、理论最完善而被奉为经典的QSAR方法,其理论基础可以概括为∶生物效应=f(分配参数)+ f(电子效应)+f(立体效应)。
该模型可表示为[7]:log1/c=K1P2+K2P+K3R+K4E s+K5+……式中,K1～K5均为常数,c是指药物产生一定生物活性(如IC50、LD50、最低致死剂量M LC)的浓度(/m ol・L-1),P为取代基的疏水性参数,根据取代化合物及其母体在正辛醇及水中的分配系数而推导出来,P2项的存在表示药物在输送过程中有最佳值存在;R是取代基的电性参数,通常采用Hammett常数;E s则表示取代基的空间位阻参数(T aft常数),K1～K5由多元回归法求取。
其余常用的物理化学参数还有油水分配系数log P、碎片常数f、层析参数R m,电离常数p K a、偶极距L、反应平衡常数log K、Sterimo l参数、摩尔体积MN、相对分子质量M r等。
运用Hansch法时,当数据较多、结构变化较多时,先用星座图法[8]、Q型聚类[9]等方法对复杂模式作聚类分析,再用多元数据分析方法做更深入研究,不仅省时快捷,且所建模型具有更好的预测性[10]。
建模时,必须尽可能将具有不同理化性质的取代基包含在系列化合物内,各参数的变化范围应尽量大,各参数间的相关性尽量小,回归方程的标准偏差要尽可能小;应以多元回归分析方法及统计学检验来确定取代基的各种效应的相对重要性;某些时候,方程中的常数和可忽略的一项或数项都可删去;模型要尽可能解释物理有机现象和药物作用机理。
自70年代初以来,Hansch法在研究预测同源化合物的生物活性以及定量药物设计等方面取得了广泛的成功,不仅成功地解释了多种农药的作用机制[11,12],指导产生、优化了许多先导化合物[13～17],而且有许多成功指导创制新农药的实例[18]。
但运用Hansch法时,其局限性也很明显:必须有适用的取代基参数;需要较多的化合物,一般化合物数目为所用参数的5～10倍;所建立的模型是小分子模型,对于复杂的生物系统远远不够;主要参数都是基于二维结构的理化参数,所得模型无法反映药物分子与受体在三维空间的互补性。
这些局限性给该方法的进一步应用带来很大的限制。
自20世纪80年代中后期以来,这种传统的设计方法已有很大发展,所使用的参数由原来简单的几种物理化学参数扩展到指示变量[19]、电子结构参数(如最高占有轨道HOM O、最低占有轨道LUM O、电子密度qr、定域能Lr、分子静电势、键级等)、几何参数(如原子间距、键角、二面角、两平面角夹角等)、分子形状参数(如分子体积、表面积)、分子拓扑指数(M olecular to polo gy index)(如分子连接性指数)[20～25]以及气相色谱、高效液相色谱保留时间指数[26,27]、反相薄层层析参数[28]等,统计方法也由原来的简单回归统计分析,扩展到偏最小二乘法(Partial least squares ,PLS )[29]、多元聚类分析、SRS (Scaled rank sum s )、ALS (Adaptive least squar es)等多种多元统计方法[21]。
Fujita 等还建立了以Hansch 法为主的EMIL (Ex ample m ediated innovation for lead ecolution)系统,用以设计不同类型的先导化合物,大大提高了工作效率[11]。
2.2 Free -Wilson 法Fr ee-Wilson 法又称“数学模型”、“加和模型”、“全新途径”(de novo )[30],在数学上属于数量化理论Ⅰ型。
Free-W ilson 法认为,药物分子中的某一结构碎片(X)或结构因素(F)在某一特定位置对生物活性有特定贡献(G )。
这些特定贡献具有加和性,其和就等于化合物的生物活性(log 1/c ):Log 1/c =A +GirXir+GjsFjs式中,A ——参比化合物的生物活性;Xir ——第i 个结构碎片在r 位置上存在(=1)或不存在(=0);Fjs ——第j 个结构因素在s 位置上存在(=1)或不存在(=0);Gir 和Gis 分别为Xir 和Fjs 对生物活性的贡献。
此后,Fujita 等对Free -Wilson 法进行了改进,避免了变量间的线性相关性,建立了对称方程[31]。
Free -Wilson 法用于Q SAR ,不采用任何经验、半经验参数,是一种简洁的数学模型,它回避了直接处理分子作用时活性构象变化、生物膜中的渗透性等因素,其输出结果仅以输入的生物活性和分子结构为依据,比较直观地反映了活性与结构片段特征参数间的关系,有助于从整体分子上认识化合物,比较容易初步判断哪些基团比较重要。
美国FM C 公司研究开发农药新品种的系统中,就常用Free -Wilson 法进行构效分析[32]。
钱旭红运用该法分析了曲酸衍生物杀菌剂、咪草酯除草剂、磺酰脲除草剂和苯甲酰脲昆虫生长调节剂等类农药的构效关系,认为,在合成子概念基础上,Free-Wilson 法更简单、易用[33]。
薛明等通过Free-Wilson 法研究了鼠尾草二萜类及其衍生物的抗菌构效关系[34]。
Fr ee-Wilso n 法也存在许多不足:首先参比化合物难以选准,不同的选择将给结果带来极大的差异;其次是完全脱离开药物与生物体的关系,没有考虑到生物化学性能的多变性,过于简单地以存在或不存在来分析,对许多现象无法给予圆满的解释;第三,分析时所需要的化合物数目并没有明显减少。
所以,只有在取代基种类受到某些约束时,如在某特定位置上取代基至少出现两次以上,且每个取代基出现的次数必须大致相同时,这种方法所得的模型才有较好的预测能力[18]。
由于Free-Wilson 方程与H ansch 方程中的线性部分是相当的,而Free-Wilson 方法中的取代基部分活性与H ansch 法中的物理化学参数也有一定的相关,因此,把这两个方法合并得到的双线性模型,相当于在Hansch 法中引入指示变量,使方程式所表达的相关性更精确,因而预测生物活性时更具有实用价值,特别是化合物中某一位置上取代基改变较多,另一位置上取代基改变较少的情况下,用综合方法更为合适[12,35]。