(2)第三章第一节第二节拟胆碱药和抗胆碱药
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拟胆碱药与抗胆碱药ppt课件
[作用特点]:
后马托品
1、散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱、短暂、 维持 1-2天。
2、临床应用眼科检查、验光。
•
N胆碱受体阻断药
•
(神经节阻滞药)
• N胆碱受体阻断药
•
N胆碱受体阻断药
•
(骨骼肌松弛药)
•
除极化型肌松药
• 骨骼肌松弛药
•
非除极化型肌松药
• 琥珀胆碱 [药理作用] • 1.肌松作用 • 作用快、短，易于控制。静脉注射10~30mg琥珀胆碱后，
4、中枢作用弱。 常用于胃肠绞痛、中毒性休克
东莨菪碱
【作用特点】 1、抑制中枢作用： (1)小剂 量有明显镇静；
(2)较大剂量，催眠、麻醉。 2、 抑制腺体分泌作用强于阿托品。 3 、中枢抗胆碱作用。 4、防晕止吐
主要用于中药麻醉，震颤麻痹症，麻醉前给药、 晕动症、妊娠及放射病所致的呕吐。
人工合成阿托品类代用品
• 眼科应用
(1)虹膜睫状体炎：使环状肌、睫状肌松弛，充分休息有利 于炎症消退。常与缩瞳药合用。
(2)检查眼底： (3)验光配镜： • 抗缓慢性心律失常
用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓，房室传导阻滞等 心律失常。
• 感染性休克：
• 用于暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。
• 解救有机磷酸酯类中毒：
3、严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸 麻痹而致死。
【中毒解救】
外周症状用M胆碱受体兴奋药毛果芸香碱对抗；可用地西泮或
小量苯巴比妥对抗中枢兴奋症状；呼吸抑制需给予吸氧及人工
呼吸。
用药护理
1.用药前注意病人心率，体温，眼压 2.用药前告知副作用如：面色潮红等。 3.抢救有机磷中毒时，区分阿托品中毒和有机磷中毒中枢兴奋 症状。 4.大剂量应用时，准备好新斯的明（解救有机磷中毒时不能 用），毛果芸香碱和镇静催眠药。 5.扩瞳时间较长，注意对眼的保护。
第3章-外周神经系统用药
H O
CO O H
H O
NH 2 H O
O H
H O
NH 2
H O
CO O H NH 2
H O
H O
H O O H
NH
H O
NH 2
第三十四页，编辑于星期日：二十二点 三分。
肾上腺素受体分为α1、α2、 β1 、β2受体。
α1受体主要为收缩平滑肌，增强心肌收缩力和自主 活动。 α2受体主要控制心血管运动，抑制去甲肾上腺素的释放， 减少其更新使血小板聚集，也收缩平滑肌。
二、合成M胆碱受体拮抗剂
N+ OO
. Br-
O 溴 丙 胺 太 林 P ropantheline B rom ide
是对阿托品进行结构改造中发展出的合成抗 胆碱药.
第二十三页，编辑于星期日：二十二点 三分。
O NO
OH
阿托品
N+
O
O
乙酰胆碱
对阿托品的结构分析发现：氨基乙醇酯被认为是“药 效基本结构”。但是，阿托品的酰基部分带有苯基， 这与乙酰胆碱不同。可见酰基上的大基团对于阻断M 受体功能非常重要。
其它AChE抑制剂：
第十六页，编辑于星期日：二十二点 三分。
第二节 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs
按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性不同分 为： 1、M胆碱受体拮抗剂
2、神经节阻断剂
3、神经肌肉阻断剂
第十七页，编辑于星期日：二十二点 三分。
一、M胆碱受体拮抗剂
O NO
O O
OH
盐酸贝那替嗪
N .H C l
O
O OH
N+ .Br-
甲溴贝那替嗪
主要用作外周抗胆碱药，治疗胃酸过多和胃及十二指 肠溃疡。
药综备考药物化学知识点 拟胆碱药和抗胆碱药
乙酰胆碱（Ach）的合成由丝氨酸脱羧酶和胆碱N-甲基转移酶先后将丝氨酸脱羧和甲基化生成胆碱，再经胆碱乙酰基转移酶催化，将乙酰基由乙酰辅酶A转移至胆碱，从而合成乙酰胆碱胆碱药分类（1）M胆碱受体激动剂：氯贝胆碱、毛果芸香碱（2）乙酰胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯的明（可逆性）；异氟磷、依可碘酯（不可逆性）；解磷定（AchE复活剂）（3）M胆碱受体拮抗剂：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱（茄科生物碱类）；溴丙胺太林、哌仑西平（合成）（4）N胆碱受体拮抗剂：氯筒箭毒碱（生物碱类）；泮库溴铵、苯磺阿曲库铵（合成）乙酰胆碱不能作为治疗药物从体外补充的原因（1）乙酰胆碱对所有胆碱能受体部位无选择性，副作用大（2）乙酰胆碱为季铵结构，不易透过血脑屏障，生物利用度低（3）乙酰胆碱化学性质不稳定，口服后，在水溶液、胃肠道、血液中易被水解或AchE 水解，失去活性第一节M胆碱受体激动剂构效关系结构分解：乙酰氧基、亚乙基桥、季铵基季铵基上的N若被C取代，无活性；N上取代基以甲基为最好；“五原子规则”：季铵N与乙酰基末端H之间，以不超过五个原子的距离才能获得最大活性；氯贝胆碱：引入甲基，位阻增加，酯不易水解毛果芸香碱（09年填空：匹鲁卡品）碱性条件下水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解碱性条件下，C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱应用：缩小瞳孔、降低眼内压，用于缓解或消除青光眼的各种症状问：写出毛果芸香碱的结构式，并分析其稳定性，如何解决？（1）Pilocarpine结构中的内酯环在碱性条件下水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解（2）碱性条件下，C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱解决：先将内酯环水解开环，将其-COOH，-OH酯化，制得脂溶性高的前药。
09年填空：Pilocarpine的氨甲酸酯类似物与pilocarpine作用强度相当，但因在体内水解失活较慢，故作用时间较长C-3替换为N，稳定性增加，作用时间延长选择性作用于M受体亚型的激动剂西维美林：口腔干燥症M1受体：抗痴呆第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）Ach→乙酰胆碱酯酶（AchE）水解→胆碱+乙酸，失去活性AchEI：临床上用于治疗重症肌无力和青光眼、阿尔茨海默病（AD），农业杀虫剂，化学毒剂AchE催化Ach水解的机理Ach活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：①酯解部位：含丝氨酸、组氨酸，能与Ach 的羰基C结合；②阴离子部位：至少含有一个羧基，可能来自谷氨酸，能以静电吸引Ach 的季铵阳离子基团；③疏水区域可逆性AchEI毒扁豆碱（依色林）问：毒扁豆碱遇光、热、空气易变淡红色或红色，试说明原因，写出反应式毒扁豆碱分子中有甲氨基甲酸酯结构，易被水解失去活性，生成毒扁豆酚碱；由于有游离的酚羟基，易被氧化为红色的依色林，依色林红含有醌式结构，进一步氧化生成依色林蓝、依色林棕。
拟胆碱药及抗胆碱药PPT课件
作用最弱
.
14
传出药理
阿 托 品 的 药 理 作 用
心脏：
低剂量：心率轻度减慢（前膜的M1-R）， 中高剂量阻断窦房结M受体，使心率加速。其
对骨骼肌最为明显，能迅速制止肌束颤动；对植物 神经系统功能的恢复较差；对中枢神经系统的中毒 症状也有效。
解救有机磷中毒时，须与阿托品合用
.
11
传出药理
传出
神经系统药理
第三部分
胆碱受体阻断药
.
12
传出药理
M受体阻断药（平滑肌解痉药）
表现出与毛果芸香碱相反的作用。代
表药为阿托品。
分 类
N1受体阻断药（神经节阻断药）：
.
5
传出药理
胆碱能危象
不
剂量过大致过度兴奋而转为抑制，内源 性乙酰胆碱耗竭
良
表现为恶心、呕吐、心动过缓、肌肉颤
反
动或肌麻痹等。
应
其中M样症状可用阿托品对抗。
禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞和
支气管哮揣患者。
.
6
传出药理
是胆碱酯酶抑制剂中最早被应用的药物
不稳定性，易氧化成红色，棕色瓶内保存；
主要降低血压。代表药为六甲双铵、
美加命等。
N2受体阻断药（肌松弛药）：
用作麻醉辅助剂。代表药为琥珀胆碱、 筒箭毒碱。
.
13
传出药理
阿 托 品 的 药 理 作 用
抑制腺体分泌
汗腺和唾液腺最敏感，小剂量就有口干、皮 肤干燥，泪腺和呼吸道分泌大为减少。较大 剂量可减少胃液分泌。
眼
扩瞳：松弛瞳孔括约肌；
临
■ 滴眼时应压迫内呲，避免药物流入鼻腔，
床 应 用
引起副作用。
拟胆碱药和抗胆碱药(药理学课件)
7.某女误服“对硫磷”后，被家属送来急诊，经洗胃处 理后转入病房。下列洗胃液错误的是（ ）
A.2%碳酸氢钠 B.温水 C.茶水
D.生理盐水
E.1：5000高锰酸钾
8.有机磷酯类中毒的解救药有（
A.肾上腺素
心肌 —————心率慢 （M受体） 瞳孔括约肌和睫状肌 ——缩瞳
支气管平滑肌 ————收缩
胆囊胆道
平滑肌
————排便排尿
骨骼肌血管 ——扩张
腺体 ————分泌增多 （M受体）
运动神经
释放乙酰胆碱 骨骼肌 ——收缩 （N受体）
小结：M样作用；N样作用。
03 M胆碱受体激动药——毛果芸香碱
一、简介
从毛果芸香属植物中提取的生物碱。 现能人工合成，水溶液稳定，常用硝酸盐。
二、药理作用
毛果芸香碱能直接激动M受体，产生M样作用，以对眼和腺体（汗腺、 唾液腺）的作用尤为明显。 1.对眼睛的作用 （1）缩瞳：能直接激动瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。
4.毛果芸香碱的作用原理（ ） A、激动M受体 B、阻断M受体 C、激动N受体 D、阻断N受体 E、抑制胆碱酯酶
5.毛果芸香碱对眼的作用是（ ） A、缩瞳 B、降低眼压 C、调节麻痹 D、调节痉挛 E、升高眼压
6.新斯的明可以用于治疗（ ） A、重症肌无力 B、支气管哮喘 C、术后腹胀气 D、术后尿潴流 E、机械性肠梗阻
04 易逆性胆碱酯酶抑制药
一、简介
【作用机制】
胆碱酯酶抑制药（新斯的明）
乙酰胆碱
抑制 乙酰胆碱酯酶
水解
乙酸 胆碱
乙酰胆碱增多
（一）易逆性抗胆碱酯酶药——新斯的明、毒扁豆碱等
（二）难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
第三章拟胆碱药和抗胆碱药
M受体的结构- G蛋白偶联受体
人类M1受体演绎序列
2000年发表视紫红质三维结构
Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupled Receptor. Science 2000; 289: 739~745.
(CH3)3N+
CH3
CH3
ON
NO
(CH2)10
O
O
N+(CH3)3 . 2Br-
地美溴铵 Demecarium Bromide
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 （不是胆碱酯酶的底物）
NH2
N
他克林 Tacrine
N
CH3 H3C N O
O
OCH3
OCH3 多奈哌齐 Donepezil
O
CH3 N(CH3)2
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, Ntrimethyl-benzenaminium bromide
神经系统组成
神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
传出神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统
运动神经系统
交感神经系统 副交感神经系统
局部麻醉药
传出神经系统
拟胆碱药与抗胆碱药药物化学知识目标
硝酸毛果芸香碱
稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子 中含有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，可以水解失 活，pH=4时水解速度最慢。本品为顺式构型，受热或 遇碱可发生差向异构化而使药效(yào xiào)降低。
C2H5 OO
CH2
N CH3
OH-
H C2H5 C
N
HOOC
毛果芸香碱的水解反应
知识(zhī shi) 目标：
了解胆碱受体的类型 了解拟胆碱药的分类(fēn lèi)和作用 了解N2胆碱受体拮抗剂的作用
学习目标
理解拟胆碱药典型药物的结构特点与理化性质的 关系
理解颠茄生物碱类抗胆碱药的构效关系
掌握抗胆碱药的类型，典型药物的化学结构、理 化性质及作用特点
第一页，共60页。
简介
颠茄生物碱是一类从茄科植物颠 茄、莨菪、东莨菪、唐古特莨菪和曼 陀罗等植物中提取的生物碱。在临床 上常用的药物有阿托品、东莨菪碱、 山莨菪碱和樟柳碱（Anisodine）等。 由于阿托品的副作用较多，应用不便。 对阿托品化学结构进行改造，合成了 许多(xǔduō)作用比较单一的药物。
第二十四页，共60页。
来 源：茄科植物曼陀罗、颠茄(diān qié)及莨菪等提取的生物 碱莨
菪碱（左旋体）遇酸或碱发生消旋化转变为外消 旋体即为阿托品。阿托品的活性为左旋莨菪碱的 50%，但毒性也小一倍，使用较安全。临床上使 用其硫酸盐，阿托品已可用全合成方法制备。
第二十六页，共60页。
硫酸(liú suān)阿托品
酸(xiāo suān)毛果芸香碱
本品又名匹鲁卡品，是从芸香科植物毛果芸香的叶子 中提取的一种咪唑类生物碱，本品也可用合成法制得。
性 状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末。易溶于 水，微溶于乙醇(yǐ chún)，不溶于氯仿或乙醚。
药物化学-拟胆碱药和抗胆碱药
• 结构与性质
N CH3 N H O CH3 H O
.
HNO 3
硝酸盐的 鉴别反应
顺式构型 ，受热异构化内酯源自，易水解异毛果芸香碱，药效下降
毛果芸香酸，失去活性
19:46
二、抗胆碱酯酶药 • 概念：
①抑制胆碱酯酶（AChE）将导致乙 酰胆碱的蓄积 ——延长并增强乙酰胆碱的 作用 ②属于间接拟胆碱药
结构与性质
CH2 CH2
+ COOCH 2CH2N(CH 3)3 + COOCH 2CH2N(CH 3)3
. 2Cl -. 2H2O
具有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应
19:46
19:46
• 阿托品的维他立（ Vitali ）反应 ——莨菪 酸的专属反应：
19:46
一、平滑肌解痉药
• 合成的抗胆碱药
• 代表药：溴化丙安太林Propantheline Bromide 结构与性质
N+ O O
. Br _
O
酯键，与氢氧化钠试液煮沸 水解
19:46
二、骨骼肌松弛药
• 氯化琥珀胆碱 Suxamethonium Chloride
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的 过程及抗胆碱药的作用部位
19:46
抗胆碱酯酶 药作用部位
19:46
二、抗胆碱酯酶药
• 分类:
可逆性抗胆碱酯酶药—溴新斯的明 不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酶复 活剂—有机磷农药、碘解磷定
（一）、可逆性抗胆碱酯酶药
• 作用特点：
19:46
药物与胆碱酯酶的结合可逆而不牢固，使酶暂时性失
+
CH3 + NaO C N + NaBr ONa CH3 -CO2 CH3 CH3
N CH3 N H O CH3 H O
.
HNO 3
硝酸盐的 鉴别反应
顺式构型 ，受热异构化内酯源自，易水解异毛果芸香碱，药效下降
毛果芸香酸，失去活性
19:46
二、抗胆碱酯酶药 • 概念：
①抑制胆碱酯酶（AChE）将导致乙 酰胆碱的蓄积 ——延长并增强乙酰胆碱的 作用 ②属于间接拟胆碱药
结构与性质
CH2 CH2
+ COOCH 2CH2N(CH 3)3 + COOCH 2CH2N(CH 3)3
. 2Cl -. 2H2O
具有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应
19:46
19:46
• 阿托品的维他立（ Vitali ）反应 ——莨菪 酸的专属反应：
19:46
一、平滑肌解痉药
• 合成的抗胆碱药
• 代表药：溴化丙安太林Propantheline Bromide 结构与性质
N+ O O
. Br _
O
酯键，与氢氧化钠试液煮沸 水解
19:46
二、骨骼肌松弛药
• 氯化琥珀胆碱 Suxamethonium Chloride
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的 过程及抗胆碱药的作用部位
19:46
抗胆碱酯酶 药作用部位
19:46
二、抗胆碱酯酶药
• 分类:
可逆性抗胆碱酯酶药—溴新斯的明 不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酶复 活剂—有机磷农药、碘解磷定
（一）、可逆性抗胆碱酯酶药
• 作用特点：
19:46
药物与胆碱酯酶的结合可逆而不牢固，使酶暂时性失
+
CH3 + NaO C N + NaBr ONa CH3 -CO2 CH3 CH3
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M受体拮抗剂，他在结 构上主要由癫痂类的生物 碱和合成类的M胆碱受体拮 抗剂。
26
1. 癫痂类的生物碱
阿托品(Atropine) 东莨菪碱(Scopolamine) 山莨菪碱(Anisodamine) 樟柳碱(Anisodine)
31
生物碱类M受体拮抗剂 硫酸阿托品(Atropine Sulphate)
两部分组成：莨菪醇，莨菪酸，有2个手性C原子，但 光学活性容易被外消旋化，成为外消旋体，在这结构 中是由8个原子组成的一个双环化合物。
32
硫酸阿托品化学结构
22
其他抗胆碱酯酶抑制剂
天然产物：加兰他敏
称为氢溴酸加兰他敏，从石蒜科植物石蒜中提取，主 要用于治疗小儿麻痹症的后遗症、进行性肌营养不良、 重症肌无力、治疗老年痴呆。
23
其他抗胆碱酯酶抑制剂
他克林
属于氨基吖啶类，对AChE的抑制强度弱于毒扁豆碱， 但对阿尔菠海默病症状有明显改善。1993年成为美国 FDA批准用于治疗轻中度阿尔茨海默病症的第一个药 物。可引起肝毒性和胃肠道反应，引起谷丙转氧酶升 高，但肝毒性可逆。 24
33
硫酸阿托品水解产物的莨菪酸的
瓦特里（Vital）反应
把莨菪酸（水解下来的莨菪酸）加入HNO3，再加一点 KOH的固体或溶液，会产生复杂的颜色反应，开始是深紫 色，然后转为暗红色，最后颜色消失（瓦特里反应）。这 个反应主要是HNO3使苯环进行了硝化，在KOH作用下形 成类似于醌式的结构，这是这类化合物一个基本特征。
27
阿托品和山莨菪碱
阿托品
山莨菪碱
阿托品上有个托哌环，上面有一个醇羟基， 形成一个酯；山莨菪碱结构与阿托品基本相 似，不同的是在这个7位有1个羟基。
28
东莨菪碱和山莨菪碱
东莨菪碱
山莨菪碱
东莨菪碱和山莨菪碱在托哌环上与阿托品不 同的是有个氧桥，阿托品这个托哌环上没有 任何取代基。东莨菪碱和山莨菪碱的区别是 一个是氧桥，一个是羟基。 29
5
乙酰胆碱构效关系
补充:（1）季铵基部分：N被P、As、S、Se取代后所成的正 离子衍生物，活性<ACh；N被C原子取代，无活性；N上取代 基以甲基最好，3个甲基逐次被H取代形成的叔胺、仲胺、伯 胺活性依次降低；N原子位于环内时活性最低。 （2）亚乙基桥部分：五原子规则，N与乙酰基末端H之间不超 过5个原子的距离，主链延长，活性降代低；亚乙桥上H原子 被烷基取代，活性↓。被一个甲基取代，空间位阻↑，不易水解， 作用时间↑。 （3）乙酰氧基部分：乙酰氧基被丙酰、苯基取代，活性↓；以 不易水解的基团取代乙酰氧基, 如氨甲酰基, 活性↑, 可口服.
毛果云香碱水解
（1）它有一个呋喃酮，很容易被水解，在碱性条件 下，酯基被水解，生成毛果云香酸钠，水解以后，他 的活性消失。 （2）在3位和4位有2个手性中心，加热情况下会发生 差向异构化，生成异毛果云香碱，它没有生物活性。 12
差向异构化
当有多个手性中心时，其中只有1个手性中心产 生了构型的翻转，这就叫差向异构，在这有2个手 性中心，只有1个3位的手性中心发生了变化。
9
乙酰胆碱结构改造得到的激动剂
卡巴胆碱 (Carbachol) 氯贝胆碱 (Bethanechol Chloride) 氯醋甲胆碱(Methaoline Chloride)
10
天然产物中的拟胆碱药 毛果云香碱（pilocarpine）
20
溴新斯的明的合成
①甲基化反应，羟基与氨基都可以发生甲基化反应， 但氨基活性更强，优先反应； ②成盐反应，酚羟基弱酸性成盐后利于酰化反应； ③ 酰化成酯； ④成盐反应，与溴甲烷成季铵盐。
21
盐酸多奈哌齐 （Donepezil hydrochloride）
其他抗胆碱酯酶抑制剂
石杉碱甲
我国科学工作者从中草药千层塔中提取的生物碱，为 高效、可逆、选择性高的胆碱酯酶抑制剂。1996年国 内批准用于治疗阿尔茨海默病，治疗指数高于他克林、 毒扁豆碱和加兰他敏。
25
抗胆碱药
抗胆碱主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，作 用于胆碱受体的拮抗剂，根据它的作用部位不同，抗胆碱 药分为M受体的拮抗剂和N受体的拮抗剂，M受体与N受体 拮抗剂的用途不一样，M受体拮抗剂在临床上主要用于解 痉止痛，N受体拮抗剂可用于肌肉松驰。
13
差向异构化
当有多个手性中心时，其中只有1个手性中心产 生了构型的翻转，这就叫差向异构，在这有2个手 性中心，只有1个3位的手性中心发生了变化。
14
氯贝胆碱 Bethanechol chlorid
1．化学名：（土）-氯化N，N，N三甲基-2-氨基 甲酰氧基-1-丙铵。 2．结构特点：为季铵阳离子，符合五原子规则。 3．理化性质: 化学性质较稳定，但在胃酸中容易 被分解，对胆碱酯酶稳定。 4.用途：对胃肠道、膀胱平滑肌选择性高，对心 血管几乎无影响，临床用于手术后腹胀气、脲潴 留及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 1东莨菪碱和樟柳碱的区别是在他的羧酸部分，樟柳 碱有2个羟基，东莨菪碱有1个羟基，这是它们的主 要区别.
30
M受体拮抗剂对中枢作用大小顺序
对中枢作用大小顺序： 东莨菪碱 > 阿托品 >
（有氧桥）
樟柳碱
>
山莨菪碱
（有H原子）（有氧桥，但酸部分有羟基）（有6-羟基）
胆碱酯酶的抑制剂
乙酰胆碱在体内作用于受体以后，他很快地被 乙酰胆碱酯酶所水解。胆碱酯酶可抑制游离乙酰 胆碱的分解，导致ACh的聚积，延长其生理作用， 又称为抗胆碱酯酶药，属于间接拟胆碱药。 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂主要用于重症肌无 力、青光眼和老年痴呆症。作为药物，必须是胆 碱酯酶可逆性抑制剂。有机磷农药不可逆抑制胆 碱酯酶，可导致体内乙酰胆碱长期大量聚积，引 起中毒。
乙酰胆碱构效关系
3. 中间的亚基桥部分只有2个C原子时，活性最好， 如果延长，随道C原子数的增加，它的活性下降； 靠近酯基边用一个甲基进行取代，会增加他的位 阻减少酯酶对乙酰胆碱的水解，可使作用延长， 如甲基取代在靠铵基边，M样的作用↓，而N样作 用↑ ，如在靠酯基边除阻止酯酶的水解以外，N样 作用↓ ，M样作用↑，即在靠酯基边取代是M活性， 在靠铵基取代是N活性。
6
拟胆碱药
（Cholinergic Drugs ）
拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物。 根据作用机制不同，临床使用的拟胆碱药可分 为作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂（如毛果芸 香碱）和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂 （如 毒扁豆碱、新斯的明等）
化学名：2，3-二氢-5，6二甲氧基-2-[[1-（苯甲基）-4哌啶基]甲基]-1H-茚-l-酮盐酸盐。 结构特点: 叔胺类抗胆碱酯酶药，具有茚环和哌啶环。 代谢：口服吸收好，血浆蛋白结合率高，代谢途径有5O-脱甲基、6-0-脱甲苯甲基、N-氧化. 用途：1997年上市，是第二个上市的用于治疗阿尔茨海 默症的AChE抑制剂。为强效可逆非竞争性抑制荆， 对血管性痴呆患者也有显著疗效。
2
乙酰胆碱结构
由三个部分组成，一个是乙酰氧基的部分，一个 是亚乙基桥部分，一个是三甲铵基阳离子部分 （季铵基）。
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乙酰胆碱构效关系
1. 三甲铵基的阳离子，是活性所必须的基团，如 果 把这一部分的三甲胺基的基团加大(把甲基的位阻加 大)，活性就会明显的减弱，即这个三甲基是必须的， 加大了它的结构，活性就会减弱。 2.乙酰氧基部分，延长变成丙酰基或丁酰基，活性也 会下降；把乙基上的H用苯环来代替或用较大分子量 的基团来代替，会由拟胆碱活性变成抗胆碱活性； 把甲基变成胺基（变成胺甲酰基），羰基的亲电性 下降，不容易被胆碱酯酶水解，成为一类作用时间 比较长的化合物。 4
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溴新斯的明
化学名：N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基] 苯铵。 结构特点：季铵类结构。 代谢特点：口服在胃肠道会被部分破坏，口服剂量远 大于注射剂量；主要代谢产物为酯水解产物。 用途：溴新斯的明供口服，甲硫酸新斯的明供注射用， 用于重症肌无力、术后腹胀气及尿潴留。大剂量下可 引起恶心、呕吐、腹泻、流涎等，可用阿托品对抗。
化学名：（3R，4S）-3-乙基-二氢-4-[（1-甲基咪唑基-5-基）甲 基]-2（3H）-呋喃酮，又名匹鲁卡品。 结构特点：有咪唑环和呋喃内酯环，两个手性碳原子，呈顺式构 型。 理化性质：(1)从芸香科植物毛果芸香中提取，无臭，遇光易变 质。 (2)属于叔胺类生物碱，体内仍以季铵正离子形式发挥药效 (3)内酯环在碱性条件下水解开环，失效。(4)在碱性条件下，C-3 发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。 用途：M受体激动剂，对汗腺、唾液腺作用强，造成瞳孔缩小， 降低眼内压。用于治疗原发性青光眼，但生物利用度较低。 11
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胆碱酯酶的抑制剂 可逆性的胆碱酯酶抑制剂
毒扁豆碱（Physostigmine）
从西非出产的毒扁豆中提取的生物碱，为第一 个抗胆碱酯酶药，用于青光眼冶疗。选择性低，毒 性大，现已少用；属非季铵盐，脂溶性大，中枢作 用强，近来用作中枢抗胆碱药(阿托品、三环类抗 抑郁药)中毒解救剂。
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拟胆碱药临床用途
用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾 病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。 如心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及 分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、血 管痉挛性疾病等.
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胆碱受体激动剂
胆碱受体主要分为两类： 一类称为毒蕈碱受体（M受体）, 副交感神经节后 纤维支配的效应器上的胆碱受体； 一类称为烟碱受体（N受体），神经节细胞和骨胳 肌细胞上的胆碱受体。
毒扁豆碱
溴吡斯的明
溴新斯的明
芾吡溴铵