20121225自乳化给药系统的研究进展资料
紫杉醇自乳化给药体系的构建研究
紫杉醇自乳化给药体系的构建研究摘要紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是一种天然的抗癌原料药，是从红豆杉属植物短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离得到的单体双萜类化合物。
它对多种人肿瘤细胞系如卵巢癌、乳癌、黑色素瘤等均有明显的细胞毒作用。
由于其作用机理专门、抗癌活性显著，临床试验说明，紫杉醇可能成为治疗卵巢癌和乳癌的一线药物。
在临床应用中，紫杉醇较差的水溶性（<0.006mg/ml）导致其口服生物利用度专门低，且存在急性过敏反应等问题。
为此，我们尝试采纳自乳化药物传递系统（SEDDS），使紫杉醇与油相、水相、表面活性剂、助表面活性剂形成O/W型微乳，解决其水溶性差的问题，同时降低毒性，提高药物的生物利用度。
本研究通过对油相、水、表面活性剂、助表面活性剂的选择和配比优化，成功地将紫杉醇包埋在乳液中，由伪三元相图得到相应的微乳区域，并结合自乳化速率及对紫杉醇的溶解性能来选择处方。
最终确立微乳的最优配方为：油酸正丁酯+聚氧乙烯蓖麻油+1，2丙二醇（3:7(2:1)），经去离子水稀释迅速形成稳固的微乳，粒径在30nm。
实验条件为在37℃水浴中，温顺搅拌。
并在229nm,以甲醇：乙腈：水＝14：36：50为流淌相，流速为1ml/min的条件下，用高效液相色谱法（HPLC）准确分析紫杉醇含量，为构建紫杉醇自乳化给药体系作了初步探究。
关键词：紫杉醇自乳化微乳拟三元相图高效液相色谱Studies on the SEDDS of paclitaxelABSTRACTPaclitaxel is a kind of natural anti-cancer drugs separated from the cortices of Taxus brevifolia. It is a monomer of di-terpene. It is active to many human cancer cell systems such as ovary cancer, breast cancer and so on. Because of its special anti-cancer mechanism and its obvious effect, Paclitaxel may become the preferred drug in curing the ovary and breast cancer in recent years.To solve all kinds of troubles caused by the clinical using of paclitaxel, such as the hypersensitivity reactions and the poor bioavailability, we try to prepare a Self-emulsifying Drug Delivery System (SEDDS) of Paclitaxel . The oil, water, surfactant and co-surfactant were chosen to establish a system which can dissolve the paclitaxel. SEDDS can improve the bio-absorbption of paclitaxel meanwhile reduce its toxicity.We choose prescription by portraying the pseudo-ternary phase diagram and testing the selfemulsifying rate. We successefully embed paclitaxel in the SEDDS microemulsion, and find the best prescription : normal-butyl oleate + Cremophor-EL + propane-1，2-diol（3:7(2:1)）.The HPLC method was established to determine the concentration of paclitaxel in Self-emulsifying Drug Delivery System.Keywords: paclitaxel SEDDS microemulsions HPLC一．前言癌症是当今威逼人类健康的最凶顽疾之一，是疾病导致死亡的头号杀手。
自乳化药物传递系统的研究进展
ＳＥＤＤＳ可经淋巴管吸收，这样既可克服首过效应，也可避免 口服药物后胃肠道内酶的水解，有助于提高生物利用度¨Ｊ。 目前研制的ＳＥＤＤＳ多将自乳化浓缩液灌封于软胶囊或可充 液硬胶囊中，剂量小而准确，服用方便。 ２处方组成
作为药物载体，ＳＥＤＤＳ的所有辅料成分应无毒、无刺 激、无不良药理作用、不影响主药的药效和稳定性等。在这 一体系中，关键是根据ＳＥＤＤＳ的形成机制，结合药物的特点 来寻找合适的油相、表面活性剂和助乳化剂及其比例。在 选定油相、表面活性剂和助乳化剂后，通常采用伪三元相图 进行处方优化，以确定最佳比例和自乳化区域ＮＪ。 ２．１油相ＳＥＤＤＳ要求的油相要能以较少的用量溶解处 方量的药物，即使在低温储藏条件下，也不会有药物析出， 容易被处方中的乳化剂乳化。目前常用长链和中链有不同 程度饱和度的甘油三酯油类来设计自乳化制剂。新的半合 成中链衍生物，它们具有类似表面活性剂的两亲性，这时处 方中更亲脂的表面活性剂可视为亲水的油相∞，。 ２．２表面活性剂非离子表面活性剂在水中不解离，分子 中构成亲水基团的甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，构成
自乳体释药系统的体外评价主要包括相图、粒径、Ｚｅｔａ 电位、浊度、自乳化效率、自乳化速度和体外释放等ⅢＪ。影 响自乳化体系的因素很多，主要集中在油相、乳化剂、助乳 化剂及其配比，因此需利用伪三元相图筛选处方，以确定能 形成自微乳的区域，同时可用目测判断自乳化的形成并用 甲基蓝染色法判断乳剂的类型【ｌ“。粒径、浊度、Ｚｅｔａ电位等 是体系稳定性的指标，粒径越小，油水界面积越大，稳定性 越好。粒子极性与乳化剂的ＨＬＢ值有关，可用药物的油／水 分配系数衡量。自乳化效率指自乳化浓缩液自发形成稳定 乳剂或分散相粒径均一的乳滴的能力，可通过自乳化速率 和粒径进行评价。自乳化速度可通过目测体系中的不同浊 度变化、白服乳化平衡时间及特定波长吸收值的变化来进 行评价【ｌ…。释放试验采用的稀释介质可选择水、生理盐水、 ０．１ ｍｏｌ／Ｌ的ＨＣｌ或ｐＨ ７．４的磷酸盐缓冲液等模拟胃肠生 理环境的介质以及含有机相和人工胃液的双相溶出介质系 统。Ａｎｔｈｏｎｙ等ｍ１研究了在模拟的胃、肠环境及水中，亲脂 ．性、亲水性和亲水亲脂性药物的ＳＥＤＤＳ的释放实验，发现亲
自乳化药物传递体系的研究进展
剂有着更多的优越性。ＳＥＤＤＳ在遇到胃肠道的水性环 境可迅速乳化，形成ｏ／ｗ的含药乳粒（粒径小于５ ／＿ａｎ）。细小的油滴可从胃中迅速排空，使药物在整个胃 肠道广泛分布，从而减小了大块药物与胃肠道壁长时间 接触后产生的刺激性。与普通油溶液相比，ＳＥＤＤＳ形 成的乳剂颗粒细小，有较大的油水界面，对那些因溶出 度小而影响吸收的药物而言，ＳＥＤＤＳ可提高药物吸收 的速率和程度，提高药物的生物利用度。此外，ＳＥＤＩ］ｓ 具有吸收迅速，服用方便，制备简单，适合大规模生产等 优点，具有较大的发展前景和应用价值。
ＳＥＤＤＳ一般采用高ＨＬＢ的非离子乳化剂。非离 子乳化剂比离子乳化剂毒性低。它们只引起胃肠道壁 渗透性的可逆性转变。ＳＥＤＤＳ要在胃肠道内自乳化 并维持乳剂状态，处方内必须要有３（）％～６（）％的乳化 剂，但大量的乳化剂可能会刺激胃肠道。所以应充分考 虑乳化剂的安全性。高ＨＩ。Ｂ乳化剂的强亲水性是立 即形成０／Ｗ乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所 必要的，它能使自乳化过程更快。乳化剂是双亲性的， 它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止 药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这 对有效吸收非常重要。当乳化剂含量高到一定程度的 时候，将会导致自微乳化体系的形成一］。不同种类的 液体或同体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、 Ｔｗｅｅｎ８０是最常用的乳化剂。天然乳化剂的自乳化 能力有限，但它们口服安全性高’川。为了达到好的乳 化效果、通常采用３（）％以上的乳化剂。
此混合物系统被广泛运用于农药和杀虫剂工业中 已有多年，在７０年代未，有人提出将ＳＥＤＤＳ作疏水 性药物的载体，到８０年代，国内、外在这方面的研究已 逐渐增多。作为一种新型制剂，ＳＥＤＤＳ已越来越引起 人们的兴趣。．
自乳化释药系统研究进展
自乳化释药系统研究进展作者：张宁宁范玉玲季宇彬来源：《上海医药》2008年第01期中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)01-0031-04自乳化释药系统(self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS)是由油相、表面活性剂(surfactant，SA)、助表面活性剂(cosurfactant，CoSA)组成的固体或液体制剂,其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指37 ℃)及温和搅拌的情况下,自发乳化成粒径为5 μm左右的乳剂［1］。
当含亲水性表面活性剂(HLB>12)较高(＞40%)或同时使用助表面活性剂时,在轻微搅动下，可制得精细的乳剂(粒径＜100 nm),则被称为自微乳化释药系统(self-micro-emulsifying drug delivery systems , SMEDDS) ［1］。
本文就SEDDS研究进展作一综述。
1 SEDDS特点SEDDS制剂可提高难溶性药物和脂溶性药物的溶解度,促进药物的吸收速度和程度,提高药物的生物利用度,还可避免水不稳定性药物的水解及药物对胃肠的不良刺激［2］，SEDDS服用方便，制备简单，适合大规模生产［3］。
SMEDDS适宜用作亲脂性、溶解度低、难吸收、易水解药物的载体。
由于在制备过程中可避免光照或可在体系中加入抗氧剂,因而SMEDDS也可作为需避光或易氧化药物的载体［4］。
载药SMEDDS口服后在生理体温和胃肠道蠕动作用下,遇胃肠液自发分散成O/W型、粒径小于100 nm的载药乳液,在胃肠道均匀、快速分布,增加了药物的溶解度。
2 SEDDS口服吸收机理胃肠道消化运动提供了体内自乳化所需的搅动，因此SEDDS在与胃肠液接触时可形成微小的乳滴。
有利于提高生物利用度的机理大致包括以下几点:1）提高了药物溶解度并改善了药物溶出。
2）在胃肠液稀释下分散形成精细的乳剂，具有较大的界面积。
自乳化释药系统的研究进展
自乳化释药系统的研究进展摘要：目的：介绍自乳化释药系统的研究进展。
方法：根据国内、外文献报道，对自乳化释药系统的分类、基本概念、特点、自乳化新剂型等方面进行综述。
结果与结论：自乳化释药系统发展前景广阔。
关键词：自乳化释药系统；制备；新型制剂1980年，Armstrong和James ［1］ 提出了药物脂质释药系统的概念，随后经过研究者们对脂质释药系统的组成、形成机制、性质等的不断深入研究，发明了新型给药系统——自乳化释药系统。
早期其主要用于除草剂和杀虫剂等方面，随后人们将它作为疏水药物的载体，对其研究也逐步增多。
尤其当1994年5月环孢素ANeoral TM 在德国成功上市，将自乳化释药系统作为药物载体的研究越来越受到重视，并成为当今药物研究的一个热点 ［2］ 。
1自乳化释药系统的分类及定义1.1基本分类Pouton ［3］ 对自乳化系统的组成进行了阐述，并首次将其分类，表1所示。
表1自乳化系统分类从上表中得出：亲脂性表面活性剂（HLB＜12）可以改善组分的溶解能力。
如表面活性剂在水溶液中因疏水而不能形成胶束，那么它将存在于分散相中。
这种类型分散后可保留其对药物的溶解能力。
亲水性表面活性剂(HLB＞12）或水溶性潜溶剂与油混合也可形成自乳化系统，对于油水分配系数2＜logP＜4的药物可通过用亲水性表面活性剂或水溶性潜溶剂(如丙二醇，聚乙烯醇，乙醇等)来增加组成系统对其的溶解能力。
这种组成与TypeⅠ的不同在于分散时水溶性成份有与油相分离的趋势。
此时相分离实际上是乳化分散形成胶束的推动力，但很可能丧失对药物的溶解能力，导致在组分分散时药物部分形成沉淀。
沉淀的程度依赖于药物的物理化学性质和组分的亲水性；而且当体系中亲水性的组成比例越高时，发生沉淀的危险性就越大。
1.2相关概念自乳化释药系统(Self-emulsifyingdrugdeliverysystem，SEDDS)是由油相，表面活性剂，辅助表面活性剂组成的固体或液体给药系统，一般分装于软或硬胶囊中。
自乳化释药系统的研究进展
自乳化释药系统的研究进展摘要：目的：介绍自乳化释药系统的研究进展。
方法：根据国内、外文献报道，对自乳化释药系统的分类、基本概念、特点、自乳化新剂型等方面进行综述。
结果与结论：自乳化释药系统发展前景广阔。
关键词：自乳化释药系统；制备；新型制剂1980年，Armstrong和James ［1］ 提出了药物脂质释药系统的概念，随后经过研究者们对脂质释药系统的组成、形成机制、性质等的不断深入研究，发明了新型给药系统——自乳化释药系统。
早期其主要用于除草剂和杀虫剂等方面，随后人们将它作为疏水药物的载体，对其研究也逐步增多。
尤其当1994年5月环孢素ANeoral TM 在德国成功上市，将自乳化释药系统作为药物载体的研究越来越受到重视，并成为当今药物研究的一个热点 ［2］ 。
1自乳化释药系统的分类及定义1.1基本分类Pouton ［3］ 对自乳化系统的组成进行了阐述，并首次将其分类，表1所示。
表1自乳化系统分类从上表中得出：亲脂性表面活性剂（HLB＜12）可以改善组分的溶解能力。
如表面活性剂在水溶液中因疏水而不能形成胶束，那么它将存在于分散相中。
这种类型分散后可保留其对药物的溶解能力。
亲水性表面活性剂(HLB＞12）或水溶性潜溶剂与油混合也可形成自乳化系统，对于油水分配系数2＜logP＜4的药物可通过用亲水性表面活性剂或水溶性潜溶剂(如丙二醇，聚乙烯醇，乙醇等)来增加组成系统对其的溶解能力。
这种组成与TypeⅠ的不同在于分散时水溶性成份有与油相分离的趋势。
此时相分离实际上是乳化分散形成胶束的推动力，但很可能丧失对药物的溶解能力，导致在组分分散时药物部分形成沉淀。
沉淀的程度依赖于药物的物理化学性质和组分的亲水性；而且当体系中亲水性的组成比例越高时，发生沉淀的危险性就越大。
1.2相关概念自乳化释药系统(Self-emulsifyingdrugdeliverysystem，SEDDS)是由油相，表面活性剂，辅助表面活性剂组成的固体或液体给药系统，一般分装于软或硬胶囊中。
自乳化制剂的研究进展
［６ Ｃ ｎ ｅ Ｉｄ ｃｉｎｏ ｃｏｏ ｌ ｎｙ ｓ ｙｆｒｉｎｃ ｅ １］ ｏ ｎ ｙＡ Ｈ．ｎ ｕｔ ｆ ｒｓｍａ ｅｚｍｅ ｅ ｈｍ— ｏ ｍｉ ｂ ｏ ｇ
Ｅ３ ６ 王广基 ．药物代谢 动力学 ．北京 ： 化学工业 出版社 ，０ ５ ４ ，５ ２ ０ ：３ ４ ，
［ ］ 家 泰 ．临 床 药 理 学 ．第 ２版 ．北京 ： 民 卫 生 出 版社 ，０ １ ７ １李 人 ２ ０ ：８
～
７ ． ９
Ｅ３ 昌孝 ．药物评价学 ．北京 ： ２刘 化学工业出版社 ，０ ６ ｌ ５ ４ ． ２ ０ ：４ ～１ ９ ［３ 国才 ， ３陆 袁伯俊 ．药 物代谢 产物安全 性评 价策略 ．中国新药 杂
［３ ｉｅｓ Ｃ ， ｍｎｕ ｈＥ Ｒ ａ ａ ，ｔａ Ｃ ｍｐｒ ｉ ｆｎｎｔ ５ ｔ ｒｔ Ｌ Ｍｉ ａｇ Ｇ， ｅｇｎＲＬ ｅ １ ｏ ａｉｏ ｏ ｉｏ Ｌｔ ． ｓｎ ｉ ｒ
ｄ ｕ ｔ ｂ ｌ ｍ ｙ ｌ ｎ ，ｉ ｅ ， ｎ ｉｎ ｙ ｏ ｅ ｅ ａ ｏ ｒ ｇ ｍｅ ａ ｏ ｉ ｂ ｕ ｇ ｌ ｒ ａ ｄ ｋｄ ｅ ｆｓ ｎ ｒ ｌｃ ｍｍｏ ｂ ｒ — ｓ ｖ ｎ ｌ ｏ ａ ａ ｔ ｒ ｐ ｃｅ ． ｕ ｅａ ｓ ｏ ， ９ ５ ３ ４ ２ ９ ２ ５ ｏ ｙ ｓ ｅ ｉｓ Ｄｒ ｇ Ｍ ｔ ｂ Ｄｉ ｓ １ ７ ， （ ）： ５ ～ ６ ． ｐ
２ ０ ４（ ）： ７ ｌ ． ０ ３， ２ ９ ～ ０１
［ ５ 钟 皎 ， 晓 泉 ， 永 生 ， ． Ｐ—ＨＰ ｃ 法 研 究 不 同 性 别 的 大 鼠 １］ 柳 王 等 Ｒ Ｌ
尿 液 中 盐 酸 雷 诺 嗪 及 其 代 谢 物 的 差 异 ．中 国 药 科 大 学 学 报 ，
２０ ３ ３ ２８ ２ ． ０ ６， ７（ ）： ３ ～ ４１
自微乳化释药系统的研究进展
用， 这种药物包合在 Ｓ Ｄ Ｓ中就会影响其质量； ＭＥ Ｄ 如
果 药物 疏 水性 很 强 ，不 太 可 能和 表 面 活性 剂 发 生 作
Ｓ ＤＤＳ能 提 高 难 溶 性 药 物 的 口服 生 物 利 用 ＭＥ
度， 其促吸收机理主要有 以下几个方面：１ （ 提高药物 ）
的溶 解 度 并 改善 药 物 的溶 出 ，ＭＥ Ｓ ＤＤＳ在 胃肠 液 稀
对分子质量小的油， 能和助乳化剂一样， 插入乳化剂 的界面单分子层， 因此， 在一定范围内， 油相分子体积 越小， 对药物的溶解力越强。 ２３ 乳化 剂 ． Ｓ Ｄ Ｓ中 的乳 化 剂 通 常 为 亲 水 亲 油 平 衡 ＭＥ Ｄ （Ｌ ） Ｈ Ｂ 值较高的非离子型表面活性剂 ， 究表 明， 研 乳
作 为 Ｓ ＤＤ ＭＥ Ｓ的油 相 ，要求 能 以较 少 的量 溶解 处方 量 的药物 ， 并在 低温 贮藏 条件 下也 不会 有药 物析 出。Ｓ Ｄ ＭＥ ＤＳ的油相 多为脂 肪 酸 酯类 或经 过 结 构 改 造或 水解 后 的植 物 油类 。 目前 也常 采用 具有 不 同饱和
剂能够抑制药物 的外排作用 ， 增加药物 的吸收；４微 （）
道 ，减少 了由于药物与 胃肠壁直接接触而 引起 的刺
激； 药物 在 油 ／ 两 相 之 间 分 配 ， 靠 细 小 油 滴 的 巨 水 依 大表面 积提 高 了水 难溶 性药 物 的溶 出 ， 高 了药物 的 提 生物利 用度 ， 同时 可 以避 免水 不稳 定 药物 的水解 。
１ Ｓ ＥＤ Ｍ Ｄ Ｓ促 进药 物 吸收 的机理
用，则即使浓度较高对 Ｓ Ｄ Ｓ ＭＥ Ｄ 影响也很小或几乎
没有 ［ ” 。
２ ２ 油 相 ．
释下分散形应 增加 ， 从而 降低 表 面张 力 ， 使药
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SEDDS的吸收特点
SEDDS的吸收特点
研究证明，P-糖蛋白外排和由肠细胞色素
P450催化的Ⅰ相代谢是影响药物口服生物利 用度的重要因素。表面活性剂可以减少药物 在胃肠道的首过效应和P-糖蛋白外排，从而 增加药物的口服生物利用度。 最后是脂质的作用。药物的肠淋巴传输与脂 蛋白的脂质核心有关，SMEDDS 中的脂质可以 刺激脂蛋白的生成而促进高亲脂性药物的淋 巴传输。
自乳化释药系统
重庆医科大学 药学院 张良珂
全世界约有50%的药物由于脂溶性高、难溶于水而 导致其口服吸收率和生物利用度低、个体间吸收差 异大、给药剂量难以控制。 每年新开发的药物中有40%都属于难溶性药物. 因此改善难溶性药物的口服吸收、提高其生物利用 度，成为目前药剂学领域研究的重点和热点。
环孢素的正电荷SEDDS的生物利用度比负电荷 SEDDS的高 油—非离子表面活性剂组成的SEDDS一般带负电 可能是其中游离的脂肪酸带有的电荷
加入一些阳离子脂类，可能使乳剂液滴带 34~45mV的正电
SEDDS的处方设计
处方设计基本原则—选择最简单、有效的处方 减少表面活性剂用量 选用毒性低的辅料 保持对药物的溶解能力 乳化的液滴粒径小 SEDDS的处方需以绘制的相图为指南进行研究 将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合 在一起进行优化
自乳化的机制
形成SEDDS的两个条件 较低的油水界面张力 较显著的油水界面的破裂 当符合这两个条件之一时，外部只要提供很 小的能量，乳剂就可自发形成
界面膜—液晶层理论
在二元混合物（油—非离子表面活性剂）中加
入水 油相和水相之间形成界面膜，即液晶层，形 成水渗入油的通道（桥梁作用），水向油相 内核快速穿透，加上胃蠕动的轻微搅动，界 面被打破，即形成乳滴 表面活性剂的浓度决定形成液晶的量 液晶的量大，造成表面压力增大，界面的不 稳定性增加，有利于油-水界面的破裂
这些方法各有其优缺点 如弱酸或弱碱性药物制成可溶性盐口服给药后在胃 肠道内可因pH值变化而重新沉淀析出， 疏水性或非解离型药物所形成的环糊精包合物溶解 度较小， 固体分散体等新型给药系统的载药量决定了其更适 用于给药剂量小的药物， 微球、纳米粒制剂的稳定性始终难以真正解决且无 法进行工业化量产。
目前上市的自乳化制剂很少，只有三种：环孢素A （Sandimmun Neoral®）、利托那韦（Norvir®）、 沙奎那韦（Fortovase®）。
自乳化释药系统的特点
(1)体内自乳化 在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕 动的作用下形成O/W型乳剂，液滴粒径小于500nm (2)改善药物的口服吸收 SEDDS与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴 乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态 药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收 的速度和程度 （3）提高药物的稳定性 可减少药物的水解
SEDDS由药物、油、表面活性剂、辅助表 面活性剂混合制成
这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年 20世纪70年代末，有人建议将SEDDS用作
疏水性药物的载体 20世纪80年代，国外在这方面的研究逐渐增 多
1994年5月德国上市的环孢素为自乳化系统的软胶囊， 口服后在胃肠道中，与水分进行自微乳化。其生物 利用度较口服溶液剂高，使肾移植排斥反应发生率 降低。
Ⅰ型药物能获得最理想的口服生物利用度。但在现有的药物 当中，这种理想的口服药物并不多见。据统计，在世界卫生 组织基本药物列表的130 种口服药物中，只有32 种药物属 于BCSⅠ型药物。
Ⅲ型和Ⅳ型药物的渗透性低，难以透过生物膜，很难采用药 剂学手段来提高口服吸收，因此最好的方法是化学结构修饰 或者重新进行先导化合物的优化研究，以获得具有良好透膜 性能的化合物。 在新发现的候选药物中，有约40%属于渗透性良好而水难溶 性的Ⅱ型药物。此类药物在胃肠道的溶出过程是其口服吸收 的限速步骤，因此可以采用各种药剂学方法来提高溶出速率 或者在胃肠道中维持药物为溶液状态，进而达到提高口服生 物利用度的目的。
适用制成SEDDS的药物
脂溶性或水难溶性的药物 硝苯地平 灰黄霉素 环孢素 伊曲康唑 卡马西平 氟康唑 吡罗昔康 吲哚美辛 类固醇 二氟尼柳
地高辛 布洛芬 地西泮
SEDDS与SMEDDS为大量水溶性差、在水中不稳 定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的 选择
不同的药物对SEDDS的影响是不一样的 取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性
增溶过程是自发进行的过程 有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶液之
间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳
SMEDDS 能够显著提高水难溶性药物的口服生物利 用度。它能改善口服吸收的机制很多 首先是制剂的增溶作用，能够维持药物一直处于溶 解状态；而且遇水分散形成的微小乳滴具有很大的 表面积，也能促进药物释放和吸收。 其次是表面活性剂的作用。带有不流动水层的肠上 皮细胞膜是药物吸收和扩散的主要限速屏障，表面 活性剂能够插入细胞膜，破坏脂质双分子层的结构 从而增加细胞的通透性。
(4)减少对胃部的刺激 药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅 速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布， 从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而 引起的刺激。
(5)制备简单 将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方 便
SEDDS的处方组成
油相
硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、 亲脂性活性成分、抗氧剂、香料 表面活性剂 非离子表面活性剂 两性表面活性剂 辅助表面活性剂（脂肪醇、多醇类、多醇 酯、有机酸等）
界面张力学说 认为界面张力起重要的作用 随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张 力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳 化化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界 面张力，体系自发地分散成微细液滴。
增溶理论
表面活性剂在高浓度时，形成胶束
大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶
束内部，形成分散的微小液滴
影响SEDDS中药物口服吸收的主要因素 （1）赋形剂 表面活性剂和辅助表面活性剂的HLB值高，微 乳存在的区域宽，溶出速率快。 HLB值在10~15之间的表面活性剂 中等链长脂肪酸的单酸甘油酯
恰当地选择表面活性剂、辅助表面活性剂及其 浓度，可形成最佳的自乳化处方
(2)乳滴粒径 SEDDS的生物利用度随粒径减小而显著上升 乳滴粒径越小，油水界面的面积越大，乳剂 的稳定性越好，药物从乳滴中释放速率越快
自乳化给药系统
自乳化给药系统(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems, SEDDS)是近年来国内外发展起 来的一种新型脂溶性基质口服给药系统，是由难溶 性药物、表面活性剂、助表面活性剂和油脂所形成 的均一透明的溶液体系
自乳化给药系统的主要特征
在体温条件下，遇体液后在胃肠道蠕动的促 使下乳化，形成粒径在100~500nm的水包油型 乳剂 乳化前，系统(或内容物)为均一、澄清的液 体
SEDDS中的表面活性剂（乳化剂） 选用乳化剂的原则 适当的HLB值 HLB值在11~15之间，自乳化能力强， 形成的SEDDS具有最佳溶出。 适当的浓度 常用浓度为30~60(质量分数)，形成的 乳液粒径较小。浓度过高，虽然可形成更细的乳滴， 但药物从胶束中的释放会缓慢，还会对胃肠道产生刺 激。 安全性 毒性、刺激性小 大剂量应用会刺激胃肠道， 小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜渗透性的不可逆 性改变
Emulsifier Drug Oil phase
自微乳化释药系统的概念
液滴粒径小于100nm的自乳化给药系统
当亲水性表面活性剂HLB值＞12,含量较高≥40(质 量分数)，在体温条件下，遇水形成液滴粒径小于 100nm的乳剂；self-microemulsifying durg delivery systems， SMEDDS 自乳化释药系统、自微乳化释药系统主要是乳剂中液 滴（内相、分散相）粒径存在差异，通常将二者统称 自乳化释药系统。
油相应具备的性质
溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物，并 在低温贮藏条件下也不会有药物析出 易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化 性质稳定、安全 油相在SEDDS中的质量分数 一般为35~70
油的种类
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
天然植物油 安全、稳定，溶解性能差、自乳化效率低 经结构改造或水解的植物油 流动性好、溶解性和自乳化 能力强 改良的大豆油 花生油 橄榄油 红花油 半合成中链脂肪酸酯（C8~C10） 具有类似表面活性剂的两 亲性，流动性好、溶解性和自乳化能力强 丙烯基乙二醇月桂酸酯 聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯 三甘油辛酸/癸酸酯 甘油油酸酯 2-辛基十二烷基豆寇酸酯 油酸山梨醇酯 (Arlace l80) 椰子油C8/ClO丙二醇双酯 (Captex 200) 椰子油C8/ClO甘油三酯 (CapteX355)、Miglyol812
需要考虑 SEDDS最终要制成软胶囊供使用 如果含有乙醇及其他挥发性成分，则这些物 质可能会穿透囊壳，降低制剂的溶解力，导致 药物沉淀 如果选用无醇处方，又可能降低对亲脂性药 物的溶解力
例 环孢素SEDDS软胶囊 1.处方 环孢素100mg 丙二醇100mg 无水乙醇100mg 精制植物油320mg 聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油380mg 2.制法 药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混 匀，得澄明黏性液体，制成软胶囊，即得。
药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结 合作用，这种药物分散在SEDDS中就会影响其质量， 如苯甲酸。 药物疏水性强，在油/表面活性剂复合系统中性质稳 定，不太可能和表面活性剂发生作用，对SEDDS影响 也较小或几乎没有。
可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活性剂的比 例进行优化
SEDDS中的油相