流行病临床试验设计
临床流行病学的研究设计类型
例如，采用青霉素治疗肺炎球菌脑膜炎，从患者不同 的结局中，分析该抗生素的疗效。但是必须注意仅从临床 资料的结局进行分析总结时，一定不要将构成情况作为率 来进行描述。
(一) 病例分析研究的性质
3．为临床诊治研究提供信息和探讨方向
可通过对个别病例进行极详尽的描述和完善的临床及实验 室研究的报道，探讨疾病的致病机制及治疗方法的机理。
提供疾病一些少见的症状，报告难以置信的怪诞病例。 由于个案报告固有的偏倚及不能估计发生的频率或机遇的
作用，除极少数例外情况案报告不能作为改变临床实践的证据。
(二) 个案报告的内容
一般要求在个案报告中包括下列五个方面的内容： 1．说明该病例为何值得报告； 2．提供病例的描述和数据资料； 3．提出所述病例是一种未报道过的疾病的论 据，或指出病例的独特之处并加以讨论 4．病例的各种特点还可能有哪些其它的解释； 5．结论以及指出该病例给予作者和读者的启示
临床流行病学的 研究设计类型
主要内容
➢个案报道和病例分析 ➢描述性研究 ➢病例对照研究 ➢队列研究 ➢多阶段复合设计研究 ➢实验流行病学
流行病学一般方法
描述流行病学 分析流行病学 实验流行病学 理论流行病学
具体设计类型包括
论
个案报告(case report)
证
因
病例分析(case analysis)
➢ 个案报告对资料的完整性有较高的要求。因此，应检查 各项资料是否齐全，若资料欠缺则不能报告。
➢对任何个案资料均必须强调其总体完整性，包括患者的性 别、年龄、职业、民族、籍贯、主诉、现病史、既往史、 体格检查、实验室检查、特殊检查、临床诊断和治疗经过 等。病志中应当详细记载疾病发生发展的经过，各项检查 的所见及数据，诊断与鉴别诊断的依据。临床资料部分中 治疗措施及效果观察是个案报告的重点，尤其对发病过程、 症状、体征及检查结果应作重点描述。
流行病学实验研究
第十六章流行病学实验研究流行病学实验研究包括：临床试验、现场试验，设计方法主要有随机化对照试验和类实验。
第一节概述一、概念实验：严格控制条件，人为采取措施，前瞻观察效应。
流行病学实验研究：通过比较给予干预措施的实验组人群和对照组人群的结局，从而判断干预措施效果的一类前瞻性研究方法。
实验研究比观察性研究能更好地控制各类偏倚，在同样的受控条件下容易重复。
“人为介入”（干预）存在突出的伦理问题。
二、特点1、实验法：必须控制研究因素和外部因素，研究对象分组要遵循随机化的原则。
2、对照：有平行对照组。
3、干预三、分类1、临床（治疗）试验在医院进行，研究对象高度选择（主要是病人），受控条件较好。
2、现场试验（1）个体实验：在一定区域或实地环境下进行，研究对象为定义明确的人群，包括病人和正常人，研究期间长，受控条件较差。
但研究对象处于真实生活环境中，外推普遍性好。
处理分配单位是个体。
（2）社区干预试验：与个体试验的主要区别是：处理分配单位是群体。
四、优缺点1、优点①人为控制条件，标准化评价②实验组和对照组的可比性好③外部因素对结果的影响小④验证因果关系的强度高2、缺点①设计和实施较复杂②结论外推到一般人的代表性较差③存在医德和伦理问题第二节临床试验的定义和特征一、定义按实验法的原理，运用随机分配的原则将实验对象分为试验组和对照组，给予前者某种治疗措施，不给予后者该措施或给予安慰剂，经过一段时间同等观察后评价该措施产生的效应。
其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究。
通常应用临床随机对照试验（RCT）二、特征1、论证强度高2、前瞻性研究3、人道主义原则4、研究对象的依从性5、实施的复杂性第三节临床试验设计的组成部分一、研究因素1、性质研究因素主要是外界强加于研究对象的，其性质可是生物的、化学的、物理的和社会的因素，也可是研究对象本身具有某些特征。
2、强度所使用的药物或措施的总量、次数、每次的剂量、疗程的数量等。
临床流行病学的设计类型
4 ．总结临床问题，资料收集简便、迅 速，容易获得研究结果。 （五）病例分析性研究的步骤 1．确定病例是否值得分析总结 2．了解该题在近期内的主要文献 3．阅读主要病历 4．制订分析计划
第二节 描述性研究
（descriptive study）
概念：又称描述流行病学(descriptive epidemiology)，是利用已有的资料或特 殊调查的资料进行整理归纳，对疾病或 健康状态在人群中的分布情况加以描述， 并通过初步分析，提出关于致病因素的 假设和进一步研究的方向
描述性流行病学研究设计可包括
–
– –
现况调查 (cross sectional study)
纵向研究 (longitudinal study) 生态学 (ecology)研究
一、现况调查
现况调查是指在特定的时间内（某时 点或短时间内），通过调查的方法，对特 定人群中某疾病或健康状况及有关因素的 情况进行调查，从而描述该病或健康状况 的分布及其与相关因素的关系 现况调查又称现患调查、横断面调查、 患病率调查
第三节 病例对照研究
一、基本概念 本法是选定患有某病和未患某病的人群， 分别调查其既往暴露于某个或某些危险因 子的情况和程度，以判断暴露危险因子与 某病有无关联及其关联程度的研究方法。 用途 1）探索疾病的可疑危险因素 2）检验病因假说 3）提供进一步研究的线索
特点1.属于回顾性观察研究方法 2.设立对照 3.观察者由“果” 至“因” 4.不能确实证明暴露与疾病的因果关系 二、研究分类和步骤 （一）成组病例对照研究 （二）配比病例对照研究 1.匹配/配比(Matching) 2.成组配比（category matching） 3.个体配比（individual matching）
3临床流行病学研究设计类型
• 病例报告至今仍是研究临床医学重要方法 之一，据统计，国外的评分医学期刊，大 约20%～30%的原著中刊登10例以下的病 例报道，尤其是以人类新发生的疾病或临 床事件的首例报告。许多疾病首次认识都 是通过病例报告形式。
（二）个案报告内容 • 病例报告通常首先选择具有特殊临床价值 的病例作为研究对象，全面介绍该病例的 发生、发展与自然转归，以及疾病的诊断、 鉴别诊断和治疗情况，寻找各种影响因素， 然后制订可行性诊治方案，忠实记载医疗 经过，并评定疗效。
（1）编码
• 一个新药的临床实验，采用多中心(Multicenter)随机平行对照设计(Parallel Group Design)，实验药与对照药在外观（形状、 大小、颜色等）、剂型与用法上完全相同。
• 处理编码是按随机数字进行的。
（2）应急信件
• 在双盲实验中，受试者和研究者都不知道入 组病人使用的是何种药物。万一病人发生紧 急情况或需要抢救，怎么办？
• 对照 Control • 盲法 Blinding • 伦理、依从性、失访等
1、随机
增加可比性
随机抽样 随机分组
总体 ‖ 样本 （研究对象） ‖ ‖ 试验组 对照组 效果评价
2、对照
有比较才有鉴别 抵消非试验因素的干扰和影响 空白对照 对照组不给予任何处理 色、气味等方面相同但不含有效作 用成分的制剂 标准对照 与目前临床上公认的、效果肯定的
5、常见疾病的异常现象，出现特殊临床表现 及病程发展特殊的的病例：“肺癌眼部转 移2例报告”，“残角子宫妊娠破裂1例报 告”。
6、不典型或少见复杂疾病的临床误诊或误治 的病例：“肺癌臂丛神经损害误诊为神经 要型颈椎病2例报告”，“全身淀粉样变误 诊为慢性肾炎尿毒症1例报告”。
流行病学实习三——临床试验设计北京大学
流行病学实习三——临床试验设计北京大学近年来，随着人们对健康意识的提高和医学科技的不断进步，临床试验在医学领域扮演着至关重要的角色。
临床试验作为确认新药疗效、评估治疗手段有效性以及研究特定疾病群体表现等的重要途径之一，对保护人类健康具有重要意义。
本文将以北京大学为例，探讨其中一次临床试验设计。
在北京大学医学部的临床试验中心，研究人员进行了一项针对心血管疾病的临床试验，旨在研究不同药物对于高血压患者的疗效。
该试验采用随机分组的方法，将患者分为两组，一组接受传统治疗，另一组则接受新型药物治疗。
通过比较两组患者的症状、生命体征以及心血管相关指标的变化，研究人员旨在评估新型药物的安全性和疗效。
为了确保试验结果的准确性和可靠性，研究人员在试验设计上做了多重考量。
首先，他们选择了足够数量的患者样本以保证试验结果的统计学意义。
通过统计计算，确定了每组患者的样本量，并在临床试验中进行招募和筛选工作。
其次，为了避免潜在的干扰因素对试验结果的影响，研究人员使用随机分组的方法，将患者随机分配到两个治疗方案中，从而避免了选择性偏倚的发生。
这样做可以将患者个体差异的影响降至最低，并确保两组之间在静态上具有可比性。
此外，在试验过程中，北京大学的研究人员还关注到了试验结果的可操作性和实用性。
他们依据临床实际，采用了一种标准化的测量方法来记录患者的症状和生命体征变化，并制定了一套符合临床实践的评估指标，如血压、心率等。
这些指标的选择不仅符合国际标准，还与临床医生在日常工作中常用的评估方法相一致，这使得试验结果更具可操作性，并有助于将研究结论迅速应用于临床实践。
当然，在临床试验中，保证患者的伦理权益是至关重要的。
北京大学医学部的研究人员严格遵守了相关伦理规范，并获得了相应的伦理审批。
在试验过程中，他们为患者提供了详细的试验资讯，并在患者明确知情并同意的情况下进行试验。
同时，研究人员监测患者的健康状况，并在试验过程中及时提供必要的医疗援助和支持，确保患者的健康与安全。
实习6 实验流行病学研究
HBsAg
（-）
181
234
415
合计
195
238
433
χ²=8.13，p<0.05，差别有统计学意义。
对最初血清学阳性者还需分析：
实习6 实验流行病学研究
二、基本特症：
前瞻 前瞻性研究 干预 施加一种或多种人为干预处理 随机 研究对象随机分配到比较组 对照 有平行的、可比的实验组和对照组
概念、特征
随机化分组
干预措施
有效
实验组
研究对象
无效
有效
对照组
无效
前詹性研究
三、分类
⑴ 临床试验(clinical trial)：其研究对象是病人，以 个体为单位进行随机化实验分组的实验方法。 ⑵ 现场试验(field trial)：是以现场中尚未患病的人 作为研究对象，并随机化分组，接受处理或某种预 防措施的基本单位是个人。 ⑶ 社区试验(community trial) ：是以现场尚未患所 研究的疾病的人群作为整体进行实验观察，接受干 预的基本单位是整个社区，或其某一人群的各个亚 人群。
四、流行病学实验的用途
1.干预措施的效果评价 2.评价某种新的治疗药物，疗效或制剂的效 果 3.探讨疾病的病因 4.医疗保健措施的评价
五、实验设计
包括研究目的、现场选择、对象选择、 样本量估计及随机、对照、盲法观察等。
要注意的问题是：选择的研究对象要有 代表性；计算样本量大小时，应考虑失访对 结局及检验差异的影响，对失访率预先做出 估计，用加大样本量给以补救；观察期限不 要过长，否则可能因人员流动、生活习惯的 改变、社会环境的变化等因素给终点评估造 成困难。
在实施HB疫苗免疫计划前，曾对该地某农村地区儿童和孕妇的 HBV感染流行率进行调查。现况研究表明，儿童感染HBV的危险性 很高。纵向研究表明，30%新生儿具有从母体被动获得的抗-HBs， 当这种被动免疫消失时，HBsAg流行率急剧上升，但在出生6~12月 仍有3%婴儿具有抗-HBs，2岁时17%的儿童HBsAg阳性。在6~7岁时 80%儿童至少一项HBV标志阳性，在13岁时儿童HBV感染率与成人 相同(13%HBsAg阳性，91%既往或近期HBV感染)。因此，在该地 感染发生于生命的最早期。
流行病学 第八章 临床试验
临床试验Clinical trialClinical trial1本次授课重点内容临床试验的概念临床试验的设计临床试验中对照的选择和类型临床试验的评价原则2一、临床试验概述临床试验的意义临床试验的分期临床试验的特点临床试验的主要应用范围31.1.临床试验临床试验临床试验（临床试验（Clinical trail Clinical trail）是以患者）是以患者为研究对象，对比观察干预措施效应的前瞻性研究狭义的临床试验通常是指用来比较不同的处理的处理((药物或治疗方法）对某种疾病疗效的治疗试验4临床试验的意义2.临床试验的意义2.新药物和新的治疗方法出现如何选择合适的药物和治疗方法使患者受到更大的益处和最小的风险临床试验是科学证据的主要来源，是临床治疗进步的基础5国际上关于新临床试验的分期Ⅰ期临床药理学毒理学研究Ⅱ期疗效的初步临床研究Ⅲ期全面的疗效评价蕌蕌Ⅳ期销售后的监测蕌6Ⅰ期临床试验Ⅰ期临床试验：在大量的基础研究之后，新的药物或疗法用于人体试验。
是小规模的临床试验，又称探索性试验，是新药临床评价的最初阶段。
7地点：有条件的单位人群：自愿者，知情同意患者，不少于20例 目的：提供人体试验的基本数据，为Ⅱ期临床试验打下基础存在弱点：观察数量少，没有对照，结论不确定8Ⅱ期临床试验Ⅱ期临床试验：是对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。
是评价药物疗效与不良反应，决定最适剂量的主要阶段。
9设计方案：严格的随机对照试验以平行对照为主，通常与标准疗法进行比较研究的例数不少于研究的例数不少于200200例例对药物的安全性、有效性、使用剂量等做出初步的评价10Ⅲ期临床试验Ⅲ期临床试验，是多中心临床试验，最好选择最好选择33家以上的指定医院进行，实例。
300例。
验组例数一般不少于300验组例数一般不少于需要诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。
11第一、二、三类新药均须进行第一、二、三类新药均须进行ⅢⅢ临床试验。
流行病学实验
（4）安慰剂效应（placebo effect）
（5）潜在的未知因素的影响
16
3.设立对照的方式
（1）标准疗法对照（有效对照）：
最常用，以常规或现行的最好的疗法（药物或 手术）作为对照。 适用于已有肯定疗效治疗方法的疾病。 安慰剂：不含有效成分，但外形、颜色、大小和味
道与实验药物或制剂极为相近。通常用乳糖、淀粉、生 理盐水等成分制成。
3.盲的原则
可减少或消除由主观因素所产生的偏倚。
9
（七）主要用途
1.用于验证病因假设。 2.用于评价疾病预防措施的效果。 3.用于评价保健设施和保健工作的效果。 4.用于评价某种新药、疗法的效果。
10
二、设计与实施
（一）明确实验研究目的
目的要明确（验证病因Байду номын сангаас考核效果）
目标要具体（降低病死率或提高治愈率）
11
（二）确定研究对象
根据研究目的，制订入选标准和排除标准。
可选择： • 干预措施对其有效、无害的人群 • 预期结局事件发生率较高的人群 • 容易随访的人群 • 依从性好、乐于接受并坚持试验的人群 需排除的研究对象: 对干预措施禁忌者、无法追踪者、 可能失访者、拒绝参加实验者及不符合入选标准者。
（1）分组方法不同。
（2）有无干预措施。
6
（四）主要类型
1.临床试验（clinical trial）：
是以病人个体为单位，对某种药物或治疗方法的 效果进行检验和评价。
2.现场试验（field trial）：
是以健康个体为单位，对某种预防措施的效果进 行评价。
3.社区试验（community trial）：
分析方法：意向性分析、遵循研究方案分析、接受干预措 施分析
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影响预后因素进行分层随机抽样，共获得367名患者，详见
表1和表2。
按4︰2︰1的比例分组，共治疗观察了左旋吡喹酮组245
例，吡喹酮组122例，安慰剂组71例。
.
7
表1 血吸虫病患者性别、年龄构成情况
组别 例数 男 女 成年人 儿童
左旋吡喹酮 245 112 133 158
87
吡喹酮 122 59 63 86
另外，测量结果时是否采用盲法亦具有重要的价值。
（盲法观察、结局效应）
.
17
三、是否对被研究对象有明确的限定 这是防治性研究能否正确被应用的重要环节。 根据研究对象选择的纳入和排出标准，可知道研究对 象的临床特点或类型，如应用此结果于相似的患者，应获 得相同的结果。 但要注意的是对研究对象愈加限定，就越会影响用于 一般患者的外推。 （研究对象）
失访情况 失访率均未超出10%。
.
11
表3 治疗3个月与6个月后粪孵复查结果
组别
治疗后粪便检查结果
治疗3个月后
治疗6个月后
例数 转阴数（%）
例数 转阴数（%）
左旋吡喹酮 230 196（85.2）
228 200（87.7）
吡喹酮 115 83（72.1）
110 81（73.6）
安慰剂
65
25（38.4）
（结局效应）
.
20
以上六条标准，其重要性顺序递减。 评价结果的真实性：第1、4、6条； 评价结果的重复性：第2、3、4、5条。
轻度感染
重度感染
例数 转阴数（%）
例数 转阴数（%）
93
80（86.0）
137 116（84.7）
54
39（72.2）
61
44（72.1）
147 119（81.0）
198 160（80.8）
.
13
表5 不同感染度患者治疗6个月后粪孵复查结果
组别
左旋吡喹酮
吡喹酮 合计
治疗6个月后
轻度感染
重度感染
例数 转阴数（%）
常用剂量为60mg/kg，疗程为1～2天，疗效可达90%。
吡喹酮由左旋及右旋异构体各半混合组成，经动物试验 证实其有效杀虫成分为左旋体，右旋体杀虫作用甚微。左旋 吡喹酮经药理和动物试验证明有效率达95%。
为进一步比较左旋吡喹酮与吡喹酮对人类早期慢性日本
血吸虫病疗效上的差异，进而选择更佳药物，以推广应用，
36
安慰剂 71 33 38 51
20
合计 438 204 234 295 143
性别构成组间比较：X2 = 0.23，P = 0.89
年龄构成组间比较：X2 = 2.11，P = 0.35
.
8
表2 血吸虫病患者感染度构成情况
组别
感染度（毛蚴只数/30g粪） 例数
＜5 5~9 10~14 15~19 ＞20
.
18
四、是否注意了统计学的和临床的重要意义
统计学意义主要是评价实验组与对照组间出现的差异， 是否来自防治措施本身的作用，其来自单纯机遇影响的可 能性有多大。统计学差异的显著性并不表明临床疗效差异 大小，它只评价这种差异的真实程度。
临床意义除考虑防治措施产生的效果大小外，亦从药 物价格的高低、副作用出现的频率及严重性等进行评价。 防治性研究的结果必须具有明确的临床意义，才能具有实 际的应用价值。
实习讨论
临床试验设计与评价
.
1
复习相关内容: ➢临床试验设计的基本原理 ➢临床试验设计的三要素 ➢临床试验设计的三原则 ➢临床试验设计的评价方法
.
2
课题名称: 左旋吡喹酮与吡喹酮一剂疗法
治疗血吸虫的临床疗效分析
.
3
吡喹酮是目前我国治疗日本血吸虫病的首选药物，具有 疗效高、毒性低、抗虫谱广、安全、可靠等特点。
.
10
➢结局效应
效应指标 粪孵虫卵阴转率（三送三检）；
结果判断 阳性为无效（三次检验中出现一次或 一次以上阳性者为阳性）。阴转者为有效（三次 检验都是阴性则为阴转者）。
观察方法 治疗后3个月及6个月分别检查其粪 孵阴转率，见表3-5。
副作用的观察 该药仅有很轻微的头昏、腹痛、 恶心、腹胀等副作用。
（结果分析、实用性）
.
19
五、防治性措施的具体内容是否明确可行
防治性结果能否正确应用，要求对措施的内容和方法 作尽可能详细的描述，如有关药物治疗的剂型、剂量、给 药途径、疗程，以及相关的配套治疗。
（研究因素-干预措施）
六、报道的结果是否包括了全部纳入的病例
要求失访的比例不能超过10%，如超过20%，则最终 结果可能完全失去真实性。
63
19（30.1）
合计
410 304（74.1）
401 300（74.8）
治疗3个月后组间阴转率比较：X2 = 58.12，P ＜ 0.0001
治疗6个月后组间阴转率比较：X2 = 86.90，P ＜ 0.0001
.
12
表4 不同感染度患者治疗3个月后粪孵复查结果
组别
左旋吡喹酮
吡喹酮 合计
治疗3个月后
故设计此方案进行临床疗效考核。
.
4
实习内容一：
根据题意设计研究方案
.
5
实习内容二：
文献评阅
.
6
➢研究方案
试验采用随机分组作随机对照试验研究；
➢研究对象
试验在血吸虫病高流行区进行。
通过人群筛查，以反复粪孵证实，临床检查确定的无并
发症的慢性早期患者。
对普查筛选出来的病例，按性别、年龄与感染度等重要
这是决定防治研究的结果是否真实的最关键问题；
强调随机对照试验结果的真实性和可靠性，并不排斥其 他非随机试验的结果，但在判定和解释结果时，其治疗效果 的真实性有所差别。（随机、对照）
二、是否观察和报告了全部临床有关的结果
为更好地评价和应用防治性研究结果，应报告防治措措 施产生的正、反两方面的作用，即产生的效益和危害。
例数 转阴数（%）
92
82（89.1）
136 118（86.7）
51
38（74.5）
5944（ຫໍສະໝຸດ 2.9）143 120（83.9）
195 161（82.1）
.
14
研究结论：
左旋吡喹酮疗效明显优于吡喹 酮，且副作用轻微，适合大规模普 治应用。
.
15
附：
防治性研究评价 的参考标准
.
16
一、是否真正随机分配
左旋吡喹酮 245 66 38 35 20 86
吡喹酮 122 38 22 18 16 28
安慰剂 71 17 12 12 7 23
合计 438 121 72 65 43 137
感染度构成组间比较：X2 = 7.43，P = 0.49
.
9
➢研究因素（干预措施）
药物剂量均为30mg/kg，一剂口服； 为限制沾染和干扰的发生，获得较好的依从性， 对所有随机抽取的研究对象均采用送药上门，一次 口服疗法，并看着病人服下。