I期药物临床试验的设计与操作
创新药物Ⅰ期临床试验的设计与实施
1.如何科学地确定最大起始剂量
① 确定最大起始剂量的依据 ② FDA推荐的药物安全起始剂量的估计 ③ 强化安全和风险意识！
2. 正确地估算最大给药剂量
① 最大给药剂量确立的原则 ② 估算和运用最大给药剂量时必须关
注的问题
3. 安全合理考虑剂量递增幅度
① 剂量递增的目标与基本原则 ② 剂量递增过程中的几项规定 ③ 观察时间的界定 ④ 根据试验收集的结果注意调整！
创新药物I期临床试验设计关注点
耐受性试验(tolerance trial)方案设计 药代动力学试验(pharmacokinetics trial)设计 试验应该如何交叉设计？
耐受性试验的具体目标是什么？
为了获得创新药物首次进入人体安全性的最基本信息 须计算最大起始剂量，而后剂量爬坡 最终获得单次给药的最大耐受剂量（MTD） 得出后续临床给药的安全剂量范围和发现安全隐患 为后期的临床试验提供人体可以接受的、相对安全的 剂量范围
4. 安慰剂设置与终止标准可操作
① I期临床试验的安慰剂对照 ② 明确的规定终止试验标准 ③ 不良反应程度的判断标准
药代动力学试验方案设计关注点
确定药代动力学研究目标和内容 关注人体药代试验的设计要素 建立与确证适合试验的生物样本分析方法 探索并确定药代研究的给药剂量 食物对药代动力学试验研究的影响 药代动力学特征分析的必要性
肝、肾功能损害患者的药代动力学研究 老年、儿童患者的药代动力学研究
关注人体药代试验的设计要素
1. 什么样的受试者可以参加试验？ 2. 合理确立药代试验给药剂量 3. 如何选择药代试验的设计方式？
1.什么样的受试者可以参加试验？
年龄和体重 年满18岁以上的青年人和成年人 一般在18~45岁 一般男性≥50kg，女性≥ 45kg
I期临床试验的定义和目的及操作要求
I期临床试验的定义和目的及操作要求I期临床试验是新药研发过程中的第一步，也被称为人体安全性试验阶段。
该阶段旨在评估新药的安全性和可耐受性，并确定最佳的剂量范围。
本文将详细介绍I期临床试验的定义、目的以及操作要求。
一、定义I期临床试验是指将新开发的潜在药物或治疗方法应用于人类体内，以评估其安全性和可耐受性的试验。
这一阶段通常在新药通过动物实验后展开，试验对象为正常健康志愿者。
二、目的1. 评估新药的安全性：I期临床试验的主要目的是确定新药在人体内的安全性。
试验将药物以适当的剂量给予志愿者，并密切监测其体内反应和不良事件发生情况，以确定是否存在潜在的风险或药物引起的副作用。
2. 确定最佳剂量范围：在I期临床试验中，研究人员会测试不同剂量的药物，并观察其作用和副作用的关系。
通过分析试验结果，确定最佳剂量范围，即能够产生预期治疗效果，同时最小化不良反应的药物用量。
3. 收集初步药代动力学数据：在I期临床试验中，研究人员还会评估新药的药代动力学特性，例如吸收、分布、代谢和排泄等。
这些数据有助于进一步了解新药的体内行为，指导后续临床试验的设计。
三、操作要求1. 遵循伦理原则：I期临床试验必须遵循伦理原则，并经过相关伦理委员会的审查和批准。
研究人员应保护试验对象的权益和安全，并确保试验过程中的知情同意和保密性。
2. 确定试验组规模和组成：在I期临床试验中，试验组规模通常较小，一般在20-100名志愿者之间。
试验组的组成应代表目标患者群体的特征，例如年龄、性别、疾病状态等。
3. 设计详细的试验计划：研究人员需要制定详细的试验计划，明确试验时间、剂量选择、观察指标和数据收集方法等。
同时，应制定应急措施以应对可能发生的意外事件或不良反应。
4. 清晰记录试验数据：试验过程中，研究人员需要准确地记录各个志愿者的试验数据，包括药物剂量、不良事件、生理指标变化等。
这些数据将作为进一步分析和评估的依据。
5. 定期安全评估和数据分析：在试验进行过程中，研究人员应定期进行安全评估和数据分析。
一期临床试验
一、I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三局部，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。
I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名〔INN〕、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表〔CRFs〕及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法〔要点见后〕；⑼观察指标〔见后〕；⑽数据处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。
1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设抚慰剂对照组进行随机双盲对照试验。
②最小初试剂量按Blackwell改进法计算并参考同类药物临床用量进行估算〔见李家泰主编【临床药理学】第二版1998：298〕。
③最大剂量组确实定〔相当于或略高于常用临床剂量的高限〕。
④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。
由最小剂量组开始逐组进行试验，在确定前一个剂量组平安耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。
⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反响有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。
⑥与试验方案同时设计好病例报告表〔Case Report forms,CRFs〕、流程图〔Chart〕与各项观察指标。
2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。
i期临床试验方案设计
i期临床试验方案设计临床试验是药物研发过程中不可或缺的环节，通过对人体进行系统的观察和评估，可以验证药物的安全性和有效性。
i期临床试验是其中的首个阶段，其方案设计的合理性和科学性对后续试验的进行具有重要影响。
本文将围绕i期临床试验方案设计展开探讨。
1. 试验目标和背景i期临床试验的目标是评估新药物的安全性和耐受性，并初步了解其药理特性。
在设计试验方案之前，需要对新药物的背景进行充分了解，包括其药物作用机制、临床前研究结果以及相关的治疗需求。
这些信息将有助于确定试验的具体目标和合理的样本容量。
2. 试验设计2.1 试验类型根据药物的特性和研究目的，可以选择不同类型的试验设计，如平行组设计、交叉设计或队列设计等。
对于i期临床试验，一般采用平行组设计，将接受治疗药物和对照药物的患者分别分配到两个组别，并比较两组之间的差异。
2.2 随机化和对照为了降低偏倚和提高可信度，i期临床试验通常采用随机化和对照的设计。
随机化可以保证患者的分组是随机的，从而减少个体差异对试验结果的影响。
同时，对照组的设置可以帮助评估新药物的疗效和安全性。
2.3 样本容量估计样本容量的合理估计是保证试验结果具有统计学意义的前提。
基于期望效应和抽样误差的估计，可以通过统计学方法确定所需的样本容量。
通常，样本容量越大，试验结果的可信度就越高。
3. 主要观测指标和次要观测指标为了评估新药物的有效性和安全性，需要明确主要观测指标和次要观测指标。
主要观测指标通常是疾病的治疗效果或生物学指标的改善程度，而次要观测指标则是为了更全面地评估药物的疗效和安全性。
4. 不良事件监测和评估在i期临床试验中，不良事件的监测和评估是至关重要的。
不良事件是指在试验过程中出现的与药物治疗相关的不良反应或不良事件。
需要建立完善的监测系统，并根据国家和国际相关规定进行报告和评估。
5. 数据分析计划数据分析计划是试验设计的重要组成部分，直接关系到试验结果的可信度和解读。
I期临床试验的设计与操作
I期临床试验的设计与操作在临床试验的设计与操作中，关键的部分是确保试验的科学性、严谨性和可靠性。
一个成功的临床试验需要经过严格的设计、具体的操作步骤和合理的数据分析方法。
本文将介绍临床试验的设计和操作的一般步骤，以确保试验结果的准确性和可信度。
一、临床试验设计1.确定研究目的：在设计临床试验之前，首先要明确研究的目的。
研究的目的可以是评估一种治疗方法的疗效、比较不同治疗方法的效果、研究疾病的发病机制等。
确定清晰的研究目的有助于明确研究的研究问题和相应的研究设计。
2.确定研究对象：在确定研究对象时，需要考虑研究中包含的人群特征、疾病严重程度、疾病持续时间等因素。
选择合适的研究对象有助于确保试验结果的有效性和可靠性。
3.制定研究方案：在制定研究方案时，需要考虑研究的设计类型、样本量的确定、分组方法、随机化方法、盲法等。
制定科学合理的研究方案可以提高试验的严谨性和可靠性。
4.编制研究流程：在设计临床试验时，需要编制详细的研究流程，包括研究的具体操作步骤、参与者的招募方法、数据收集和处理方法等。
编制清晰的研究流程有助于确保试验的顺利进行和数据的准确性。
5.确保试验安全性：在设计临床试验时，需要确保试验的安全性，包括遵循伦理原则、保护研究对象的权益和安全、避免潜在风险等。
确保试验的安全性是临床试验设计的一个重要考虑因素。
二、临床试验操作1.招募研究对象：在进行临床试验时，需要招募符合研究要求的研究对象。
招募研究对象时需要明确研究的入选和排除标准，并对研究对象进行初步筛选和评估。
2.确保试验的执行质量：在进行临床试验时，需要确保试验的执行质量，包括遵循研究方案的操作步骤、确保数据的准确性和完整性、保证试验的严谨性等。
执行质量的保障是一个成功临床试验的关键。
3.盲法管理：在进行临床试验时，需要注意盲法管理，即试验人员和研究对象对治疗分组信息的不知情。
盲法管理有助于减少主观因素的干扰，确保试验结果的客观性和可靠性。
1期临床实验
1期临床实验1期临床实验是新药研发过程中的一个关键步骤，它对新药的安全性和有效性进行初步评估，并为后续的临床试验提供重要的依据。
本文将围绕1期临床实验的定义、设计、实施和意义等方面展开论述。
1. 1期临床实验的定义1期临床实验是新药研发中的第一个临床阶段，也称为I期试验或初步人体试验。
它是在动物实验和体外试验的基础上，首次将新药用于人体，通过观察和评估新药在人体内的代谢、药效和安全性等方面的表现，为进一步的临床试验提供数据支持。
2. 1期临床实验的设计1期临床实验的设计需要考虑多个方面的因素。
首先，需要确定实验的目的和研究问题，明确评估的指标和终点，以确保实验结果的科学性和准确性。
其次，要制定详细的实验方案，包括实验对象的选择标准、药物剂量的确定、实验周期的安排等。
此外，还需要制定严格的伦理审查方案，保护被试者的权益和安全。
3. 1期临床实验的实施1期临床实验需要在符合伦理规范和法律法规的前提下进行。
首先，实验组织者需要向相关监管机构提供研究计划和相关文件，经过严格审查后获得批准。
然后，为了保证实验的严谨性和可靠性，应选择合适的研究中心和研究人员进行实施。
实验过程中，需要仔细监测被试者的反应和不良事件，并及时采取措施确保其安全。
4. 1期临床实验的意义1期临床实验对于新药研发具有重要的意义。
首先，它可以初步评估新药的药物代谢、药效和安全性，为后续的临床试验提供重要依据。
其次，通过观察和记录实验结果，可以进一步了解新药在人体内的药物动力学和药物作用机制，为后续的药效学研究提供基础数据。
此外，1期临床实验还可以为临床用药的合理性和疗效评价提供初步参考。
5. 总结1期临床实验是新药研发中不可或缺的一环。
它通过将新药引入人体，初步评估新药的安全性和有效性，为后续的临床试验提供重要的数据支持。
在实施1期临床实验时，需要严格按照相关的伦理规范和法律法规进行，以保证实验的科学性、可靠性和安全性。
通过不断完善1期临床实验的设计和实施，有助于加快新药的研发进程，为人类的健康福祉做出更大的贡献。
I期临床试验的设计与操作
I期临床试验的设计与操作一、设计1.人体试验对象的选择：I期临床试验应选择符合研究目的和药物特性的特定受试者群体，例如健康志愿者或特定病种的患者。
同时，需要确保参与者的知情同意，并建立详细的纳入和排除标准。
2.药物剂量与给药方式的确定：根据动物实验数据和早期临床试验结果，确定合理的药物剂量范围和给药方式。
常用的剂量选择方法包括多剂组顺序递增、单剂组数剂量递增和定剂量方法。
3.试验设计与样本容量的确定：常见的试验设计包括单剂组试验和多剂组试验。
单剂组试验适用于初步评估药物的安全性和耐受性，而多剂组试验则用于评估不同剂量下药物的药效和副作用。
样本容量的确定应基于统计学原理，以保证试验结果的可靠性和有效性。
4.试验期限和随访时间的安排：试验期限的选择应考虑药物的代谢动力学特性和动物实验数据等因素，一般为数天到数周不等。
随访时间的安排则取决于药物的生物学半衰期和可能发生的不良反应，通常至少应为药物最长半衰期的两倍。
二、操作1.药物的制备和质量控制：药物的制备应符合药物管理法规的要求，包括药物的质量控制、标准溶液的制备和新药形式的选择等。
2.受试者的招募和筛选：根据纳入和排除标准，通过广告、公告等渠道招募符合条件的受试者，并进行初步的问卷调查和体格检查等筛选工作。
3.试验方案的制定和提交：试验方案应按照国家和地区的伦理审查和药物监管要求制定，包括试验目的、设计、样本容量、试验流程和药物给药方法等内容，并提交给相关机构进行审批。
4.数据的采集和分析：试验过程中需要进行严格的数据采集和记录，包括受试者的基本信息、药物治疗结果和不良事件等。
此外，还需要进行统计学分析，并撰写试验报告和结论。
5.不良事件的监测和处理：对于试验过程中的不良事件，需要进行及时的监测和处理，包括记录、报告和紧急医疗处理等。
同时，还需建立完善的质量管理和安全监测制度，确保试验过程的安全性。
总之，I期临床试验的设计和操作是保证试验顺利进行和获得可靠结果的基础。
I期临床试验的设计与操作
新药临床试验的原理与操作（4）——I期临床试验的设计与操作（上）I期临床试验(phase I clinical trial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。
I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。
其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。
由于药物不同，对I期临床试验的设计与实施的要求也有所不同。
本讲主要介绍一般性要求，而具体的设计与实施尚应参阅相应药物的临床研究指导原则。
1 试验前的准备1.1 临床试验前的研究资料当一个新药经过充分的临床前研究，在动物实验中证明了安全性和有效性，可报请药品监督管理部门，经审查批准后进行临床试验。
同意I，II，III期临床试验的批复常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则，只有在I期试验完成并制定出安全的给药方案后方可进行其后各期的临床试验。
新药进行临床试验前，一般应具备下述几项基本研究资料：综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等。
1.2 制定I期临床试验研究计划［1，2］新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要责任，因此I期临床试验必须事先制定周密的研究计划。
1.2.1 选择受试者按照规定的技术要求，I期临床试验应选择健康成年人(经过体格检查，无严重的心、肝、肾、造血功能障碍者)及少数适宜的患者，均以自愿为原则，男女数量最好相等(临床药代动力学研究常选择男性)。
女性受试者应排除怀孕、月经期。
妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。
除非是儿科方面的特殊需要，儿童一般不作为受试者。
国外多选用健康年轻的男性志愿者作初期人体试验，因为他们不太可能突然发生与给药无关的疾病，而试验中发生不良反应的原因也易于判定。
但在某些情况下，则不宜用健康志愿者作I期临床试验，而应选择少数适宜的患者。
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I期药物临床试验的设计与操作李金恒 刘玉秀 洪立基 I期临床试验(phase I clinical trial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。
I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。
其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。
由于药物不同，对I期临床试验的设计与实施的要求也有所不同。
本讲主要介绍一般性要求，而具体的设计与实施尚应参阅相应药物的临床研究指导原则。
1 试验前的准备 1.1 临床试验前的研究资料 当一个新药经过充分的临床前研究，在动物实验中证明了安全性和有效性，可报请药品监督管理部门，经审查批准后进行临床试验。
同意I，II，III期临床试验的批复常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则，只有在I期试验完成并制定出安全的给药方案后方可进行其后各期的临床试验。
新药进行临床试验前，一般应具备下述几项基本研究资料：综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等。
1.2 制定I期临床试验研究计划［1，2］ 新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要责任，因此I期临床试验必须事先制定周密的研究计划。
1.2.1 选择受试者 按照规定的技术要求，I期临床试验应选择健康成年人(经过体格检查，无严重的心、肝、肾、造血功能障碍者)及少数适宜的患者，均以自愿为原则，男女数量最好相等(临床药代动力学研究常选择男性)。
女性受试者应排除怀孕、月经期。
妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。
除非是儿科方面的特殊需要，儿童一般不作为受试者。
国外多选用健康年轻的男性志愿者作初期人体试验，因为他们不太可能突然发生与给药无关的疾病，而试验中发生不良反应的原因也易于判定。
但在某些情况下，则不宜用健康志愿者作I期临床试验，而应选择少数适宜的患者。
例如抗肿瘤的化疗药物(特别是细胞毒药物)，应在较晚期的癌症患者中进行I期临床试验。
对于有关的检查项目，目前尚无统一标准。
根据我们的经验，至少应包括下列各项：体格检查方面，身高、体重不超常，无阳性体征发现，如心、肺听诊及血压正常，胸、腹部叩、触诊无异常发现，无明显的皮下淋巴结肿大等；实验室检查项目包括血、尿常规；血液生化检查，包括胆红素、转氨酶、血浆蛋白质、血糖、肌酐、尿素氮等；心电图检查等，上述检查结果均应在正常范围内，此外，还应询问受试者的既往病史、用药史。
需要指出的是，心电图检查与心功能检查非同一概念，使用中勿予混淆，心电图检查结果正常不要写为“心功能正常”。
另外，有个别研制单位以检查项目无统一标准等为由，少做或不做有关的检查，这样既不符合有关的法规要求，也会因此而在试验中或结束后引出不必要的麻烦或纠纷。
1.2.2 受试者签署知情同意书 应让志愿受试者事先对试验目的、试验药物的主要药理作用、可能发生的不良反应与受试者的权益等有所了解，并签署知情同意书。
1.2.3 受试者排除标准 不应入选的受试者包括：①健康检查不符合受试者标准；②经常用药、嗜烟酒，4周内参加过其他临床试验；③3个月内用过已知对某脏器有损害的药物或目前正在使用药物者；④有药物过敏史；⑤试验前患过重病；⑥有胃肠或肝、肾病史或现有上述疾病；⑦有其他影响吸收、分布、代谢和排泄等因素。
1.2.4 对研究人员的要求 I期临床试验的指导者应为有经验的临床药理医师，或受过临床药理培训的有经验的临床医师。
主要研究人员均应为医师。
研究人员不仅应对受试者健康情况和试验药物的药理、毒理充分了解，还应对试验药物的给药途径、给药方法和可能发生的不良反应及其防治措施有充分把握；必须自始至终对受试者的安全与健康负责，必须准备好应付意外的急救措施，对用药后发现的不良反应要给予有效的治疗与补偿。
1.2.5 研究场所的要求 必须在能够进行细致观察，并能对紧急情况采取及时和必要的一切医疗措施的环境和条件下进行试验。
药品临床研究基地应组建专用的I期临床试验病房并配备具有资格的医护人员和必要的抢救设备、药品，应有严格的管理规范。
2 耐受性试验而后 耐受性试验在健康志愿者中进行。
试验前应检查是否有国家药品监督管理局批准进行临床试验的批文，是否有药检部门对准备用于人体试验的该批新药出具的质量合格批件。
试验者事先应对可能出现的不良反应有充分的认识和估计，准备好处理意外的所有条件、仪器等。
受试者在试验前后均应按规定要求检查各项生理、生化指标，以有助于判定机体对试验药物的耐受程度。
2.1 试验设计 2.1.1 目的及意义 研究人对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的给药方案。
2.1.2 受试者及分组 国家药品监督管理局颁发，自1999年5月1日开始施行的《新药审批办法》要求I期临床试验所需要的受试者例数为20～30例，一般选18～50岁健康成年人，男女各半，志愿受试。
从最小剂量到最大剂量之间设3～5组，每组6～8人。
有经验的临床药理基地单位在进行低剂量耐受性试验时，有时每组仅设2～3人，接近治疗量时，每组才试6～8人。
2.1.3 初试剂量的确定 确定新药的初试剂量必须十分慎重，以保证安全为原则。
如无人体试验数据文献资料，可以参考动物试验的剂量(如ED50，LD50和慢性毒性剂量以及药代动力学参数等)，估计出一个预测剂量，然后以不大于该预测剂量十分之一的剂量为人用的初试剂量。
初试剂量也可以用改良的Blackwell方法计算：算出2种动物LD50的1/600，算出2种动物(啮齿类与非啮齿类动物各1种)亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/60。
以上述4种剂量中最小的剂量作为人用初试剂量(按kg体重折算)。
还可用Dollery法，采用最敏感动物最小有效量的1%～2%。
现有资料表明，药物消除速率与动物体表面积成正比。
在实际应用中，亦可按体表面积换算动物与人的有效剂量，以此剂量的1/10为人的起始用量。
需要指出的是，由于药物的不同，选择初试剂量的方法也不一样，没有固定模式，应视具体情况而定。
对那些有明显药理活性的新药，起始剂量还应更小。
切不可机械地按动物的剂量折算为人用剂量。
2.1.4 剂量的递增 当初试剂量应用后如无不良反应，就可逐步递增剂量，以尽快找出最大耐受剂量。
毒性小的药物可成倍增量，毒性较大的药物递增幅度应小些；初期增加幅度可较大，后期则应较小。
另外，也可按改良Fibonacci法递增，即当初试剂量为n(g/m2)时，其后按顺序递增的剂量分别为2n，3.3n，5n，7n，此后则依次递增前一剂量的1/3。
2.1.5 最大耐受剂量 试验开始前，应规定耐受性试验的最大剂量，即临床应用该类药物的单次最大剂量。
一般用动物在长期毒性试验中引起功能或脏器可逆性损害剂量的1/10作为估计的最大耐受量，或根据同类药品的临床最大耐受量作出估计。
Dollery法估计的最大剂量为不大于动物最大耐受量的1/5～1/2。
从初试剂量到最大剂量之间分几个剂量级别，需视药物的安全范围大小，根据需要而定。
一般可分3～5个剂量组，对一些未知性较大的药物可分5～8个剂量组。
在达到最大剂量仍无不良反应一般即可终止试验并以此为最大耐受量。
反之，如果在剂量递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应中止试验，并以此前的剂量为最大耐受量。
耐受性试验时，每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增与累积耐受性试验，以确保受试者安全。
每个剂量需要一组受试者，要在一个剂量组试验结束后才能进行下一个剂量组的试验。
以上初试剂量及最大耐受剂量的估计主要是针对一类新药而言。
对系国外已批准生产的二类新药，其剂量、疗程乃至药代动力学数据大多有文献资料，一般可参照国外报道的剂量进行耐受性试验，但需注意药物反应的种族差异。
2.1.6 设置安慰剂对照组 I期临床试验中要不要设安慰剂对照组一直是个有争议的问题。
对此我国没有作具体要求，实际工作中通常要根据具体情况而定。
有时为了判明临床试验中出现的某些不良反应确是由于药物所引起，而不是受试者的心理作用或其他非药物性因素(如环境或生理性波动等)所致，设置安慰剂对照则有助于说明问题。
安慰剂本身也可引起“不良反应”。
但也有人认为由于I期试验受试者人数较少，有时即使设置安慰剂对照组也不一定都能说明问题，反而增加了受试者数量和经费开支等。
国内也有学者认为I期临床试验还是应尽可能设置安慰剂对照组，因为I期的主要目的是观察不良反应，而健康志愿者往往易受到各种暗示作用而产生一些假性不良反应，如设置安慰剂对照组则可予以排除。
2.1.7 给药途径 根据新药的药理及用药目的选择合适的给药途径。
常用口服法，根据需要也可采用注射法或其他给药途径。
口服给药者，一般应在禁食12h后空腹服药。
2.1.8 观察指标 依各类药物的药理特征而定。
一般应包括神经、呼吸、泌尿、消化等系统的症状和体征以及肝、肾功能，血、尿常规，血小板计数，心电图以及各类药物所需的特殊检查项目。
对自觉症状描述应客观，切勿诱导与暗示，客观指标应在与试验前同条件下进行复查，有异常发现应重复检查，以便确认。
2.2 试验评价 耐受性试验可分为急性、亚急性两个阶段，前者为单次给药后观察24～48h，后者则根据需要而观察多日。
按《新药审批办法》规定，目前只需进行急性耐受性试验。
评价人对药物的耐受性可采用主观症状，以及体征、生理、生化、血液学等检查的客观指标。
近来已经发展了有测量各种普通症状的定量方法如多种“问卷”及目视模拟标尺法，用以评价受试者的自我感觉及副作用。
结构明确的问卷法测验在实践中应用较为广泛。
问卷法所用的工具为各种量表(scales)，这些量表是根据测验的性质及用途的不同而编制，并经过统计学处理(信度、效度及项目分析)的标准化的测验表(inventory)，也称问卷(questionnaire)。
测验表的结构明确，包括很多具体问题，这些问题从不同角度来了解受试者的情况。
受试者对每个问题按实际情况作答，并据此换算为数量予以评定。
问卷法用于自已作答的称为自陈量表(self-report inventory)，它又可分为：是非式，对问题回答“是”或“否”；二择一式，对两个内容相反的问题，让受试者选择其一；等级式，对某一问题分为不同等级作答［3］。
目视模拟标尺(visual analogue scale, VAS)又称视觉模拟评分法，是受试者针对某种主观感觉的程度作自我判断的方法。
实际操作中有二种方法，一是事先将某种主观感觉分出等级(如0～3级，共4级)，由受试者自己选择；二是由受试者在事先给定带有刻度的标尺上划一记号来表达某种感觉的程度。