第 四 讲遗传病及HGP

亨廷顿氏病
是一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作， 渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。
Nancy Wexler 领导的研究组在委内瑞拉西北
一个小山村里进行调查并作出富有成效的研究。
最终找到缺陷基因位于4号染色体。此基因
包含一段 CAG 重复序列，相当于谷氨酸重复序
列。正常基因含10－34 个 CAG 拷贝，病人含
有三条 21 号染色体所致。
先天愚型病 患者有三条 21 号染色 体
先天愚型病
患者 有 独特的 面部特征
经过良好的训练, 唐氏综合症患者也能有幸福 和丰富的生活
新生儿患病概率与母亲年龄有关
（2）多基因遗传病
有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否， 不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。 相当一部分常见病或多发病，如：糖尿病、高血 压、神经分裂症、支气管哮喘等，都属多基因遗传 病。
美国政府决定于 1990年正式启动HGP，预计
用 15 年时间，投入 30 亿美元，完成 HGP。
由国立卫生研究院和能源部共同组成“人类 基因组研究所（NHGRI）” 逐渐地，HGP 扩展为多国协作计划。参与者 包括：欧共体、日本、加拿大、俄罗斯、巴西、
印度和中国等国的科学家。
不同物种基因组的大小与长度
生命科学导论
滁州学院化学与生命科学系 朱双杰
第四讲 遗传病和人类基因组计划
一、遗传病的特征与分类
二、遗传病的诊断与治疗 三、人类基因组计划（HGP）
一、遗传病的特征与分类
1、第一例遗传病的发现
1902 年英国医生加洛特（A.Garrod）从家族病史，
发现并研究了第一例遗传病――，并发现该病在
家族中的遗传遵循孟德尔规律，由单个隐性基因
Y-连锁遗传
毛耳(hairy ears)
3、遗传病对人类健康的影响到 底有多大？
（1）单基因遗传病的患者在人群中比例不高。 以上所说的遗传病都属于单基因遗传病。即 病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。单基 因遗传病的发病率较低，几百分之一至几万分 之一。
此外，遗传病还有两个类型：
染色体病
由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改 变所致的遗传病，称为染色体病。这种疾病已记 录有 500 多种，其中，性染色体异常占 75％， 常染色体异常占 25％。如：先天愚型病是因为
40 以上甚至 100 个拷贝。
亨廷顿氏病是第一个被发现的显性遗传病。
家族性高胆固醇血症
这种病的患者身体内，编码低密度脂蛋白
( LDL )受体的基因突变。
LDL受体分布在细胞表面，功能是把血流中 的 LDL 吸收到细胞中来。LDL 受体蛋白失去功能， 便形成高胆固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。
LDL 受体基因在 19 号染色体上。但属不完全显 性。CC 纯合子在初生婴儿中占 1/106，在很小年纪 就得心脏病。Cc杂合子孩子在初生婴儿中占1/500，
向病人体内补充缺失的蛋白质。
如：血友病－－补充凝血因子Ⅷ。
有时，补充必要的酶也很起作用。纤维性囊
泡化病（CF）是美国白色人种中较为常见的遗传
病。病儿从肺、胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、
消化等功能。5岁前可能因呼吸阻碍致死。
（3）基因治疗 遗传病的根治应该是基因治疗，但是基因治 疗的难度很高。 1990 年第一例基因治疗临床试验使腺苷酸脱 氨酶（ADA）基因进入骨髓细胞，再送回病人体内， 治疗严重综合免疫缺失症（SCID）获得初步效果。
• Lamda 噬菌体
– 48.6 kb, 17 微米
• 大肠杆菌
– 4,000 kb, 1.56 mm
• 酿酒酵母
– 13,500 kb, 4.6 mm
• 果蝇
– 165,000Байду номын сангаасkb, 56 mm
• 人
– 2,900,000 kb, 990 mm
Lamda Phage
(2)一些模式生物和病源物的全基因组测定
二、遗传病的诊断和治疗
1、遗传病的诊断有三个层次
（1）检查特征的异常代谢成份
如： 血红蛋白 血友病 凝血因子Ⅷ
（2）调查家族病史，以查明遗传病的遗传
特征
（3）检查异常基因是遗传病确证的关键步骤。 RFLP 技术的应用，使异常基因的检查有可 能从研究实验室进入医院。
2、限制性内切酶图谱多态性技术（RFLP）
40 个
275 个 实践意义
SnRNA
tRNA 基因
病源微生物——病理机制 药物、疫苗
测 序 胶 图
DAN
DNA测序峰形图
人类基因组计划发展过程:
• 1986 [美] Dulbecco首次提出了“ 人类基因 组工程”。原计划约10-15年完成，耗资30亿美 元，其宏伟的程度堪与Manhatto原子弹计划和 Appolo登月计划相提并论。
• 1990年时死亡原因主要是心血管病、癌症等。
在一些发达国家，
婴儿死亡率中的 50％ 归因于遗传病。
我国 每年出生 1500 万婴儿中，3％ 带有先天缺陷， 其中 80％ 与遗传病有关。
加上，医学生物学研究的深入，使越来越多的 代谢疾病和器质性疾病中遗传因素被揭示出来， 归入多基因遗传病，所以遗传病对人类健康的威 胁益凸现出来。
实施基因治疗的必要步骤如下：
• • 找到致病基因 克隆得到大量与致病基因相应的正常基因
• 采取适当方法把正常基因放回到 病人身 体内去
•
进入体内的正常基因应正常表达
三、人类基因组计划
1、人类基因组计划的启动
1986 年诺贝尔奖获得者R.Dulbecco提出人类基
因组计划——
测出人类全套基因组的 DNA 碱基序列（1n:3X109 b）
• 2003年4月14日
• 美，英 日，德，法，中六国科学家完成了人类基
因组序列图的绘制，实现了人类基因组计划的所
有目标。
• 2003年人类表观基因组计划(Human Epigenome Project )于10月7日正式启动。这是世界上首项针
对控制人类基因“开”和“关”的主要化学变化
进行的图谱绘制工作，它将帮助科学家建立人类 遗传与疾病之间的关键联系。
因为有环境因素的影响，包括：饮食、妊娠 、 创伤、情绪等，于是，遗传的影响程度不一， 被称为“遗传易感性”。
（3）随着医学的进步，对人类威胁很大或引起 婴儿死亡率甚高的许多传染病，如：鼠疫、天花等
已得到控制。代谢疾病，器质性疾病和遗传病对人
类健康的影响相对的增长。
• 1900年的主要死亡原因是流感、结核病及肠胃疾病
物种 酒酵母 枯草杆菌 幽门螺杆菌 全基因组 1.35 x 107 bp 4.2 x 106 bp 1.6 x 106 bp 完成年份 1996 1997 1997
梅毒螺旋体
1.13 x 106 bp
1998
理论意义
酵母—第一次揭示真核生物全基因组。 已大致确定：5885 个编码蛋白基因 140 个 rRNA 基因
基因突变后，使限制性内切酶切点改变，导 致电泳条带的改变。 在 RFLP 实际操作中，还是要使用放射性探针。
DNA电泳与限制性酶切图谱
基因突变使得内切酶图谱改变
酶切 电泳
放射性探针杂交 图谱多态性
RFLP 用于
镰刀状贫血症基 因检查 －珠蛋白基因
正常有 1150 bp 和 200 bp， 突变后
控制。
尤其难得是，加洛特预测，尿黑酸病病人缺 乏一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症
状称为“先天性代谢差错”。
后来的研究证明加洛特的预见是对的。
加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现。
当时，对遗传病的认识是：
由于某个基因的缺失、突变或异
常，导致一定病症的出现。
可以遗传给下一代子女。
这类病的遗传遵循孟德尔规律。
父母一方有 病症，子女 出现病症的 概率为 50％ ，
亨廷顿氏病
母/女 常常是 缺陷基因携 带者。 病症更多出 现在儿子身 上。 血友病 红绿色盲
肌营养不良症
例
家族性高胆固
醇血症
苯丙酮尿症（PKU）
亦是苯丙氨酸代谢紊乱病症。但是疾病后果的 严重程度远大于尿黑酸症。因为脑发育受阻，严 重脑力呆滞，智商 0－50 。
尿 黑 酸 病
苯 丙 酮 尿 症
白 化 病
苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病
白化病
是苯丙氨酸代谢途径中又一种“遗 传病”。也是常染色体隐性遗传。
尿 黑 酸 病
白 化 病
苯 丙 酮 尿 症
苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病
白 化 病
白化病鳄鱼
镰刀状贫血症
由于红血球不正常带来严重后果。 问题在于血红蛋白 - 链 一个谷氨酸残基变成了 缬氨酸残基。
有意思的是在非洲大陆某些地区镰刀状贫血 症发病率高，携带者也多。这些地区恰恰又是一 种恶性疟疾流行地区。分析表明，镰刀状贫血症 缺陷基因携带者比正常人对恶性疟疾有抗性。
恶性疟疾流行地区
镰刀状贫血病基因 高频地区
显性遗传病
裂手裂足 (龙虾爪手) 多指 短指 软骨发育不全
（a）
（b）
短指畸形。（a）为正常的手指； (b)为短指。
• 2004年10月国际人类基因组计划合作组织在 《Nature》杂志上宣布误差小于10万分之一的 人类基因组完成图已成功绘就。已将原来15万
个“缺隙”减少到341个。完成图显示人类基因
组只含有2～2.5万个基因，比原来的估计要少。
3、对人基因组计划的质疑
花这样大力气集中做一件事
是否值得？ 是否冲击了生命科学其他重要问题的
血友病家族的一个著名的例子是英国维多利 亚女王（1819－1901）家族。维多利亚女王身上 的血友病缺陷基因—使凝血因子Ⅸ失活—通过皇