方法学验证中各项指标的深度剖析
方法学验证中各项指标的深度剖析
供试品溶液 5mg/ml 20μl 100μg 100%（5000 倍）
对照溶液 50μg/ml 20μl 1μg
1%
最低检出量 1μg/ml 20μl 20ng
0.02%
积分参数的设定
● 积分参数的设定是非常重要的。由斜率(Slope)、 峰宽(Width)、最小峰面积(Min Area)组成。
● 采用强破坏试验破坏出杂质。如中国药典中的氧 氟沙星所有品种，均在HPLC法的色谱条件下拟 定了：取供试品溶液，置紫外灯下（254nm）照 射4小时以上，使产生的紧邻主峰前的杂质峰与 主峰的分离度应符合规定。
● 不采用任何方式。
四、检测限
● 信噪比的三倍 —— 纯属“纸上谈兵”， 实际测定中根本用不上。 ● 是相对值，不是绝对值。是相对于供试品 溶液浓度的多少分之一而言，一般至少要在 5000倍以上。
有关物质、含量与自身对照三者浓度的关系
浓 度 进样量 绝对值 相对于样品测定浓度的
最大进样量 50mg/ml 以上 20μl
且使主成分峰不拖尾即可。 ● 柱温对分离效果的影响虽有一定的影响，但不甚
显著，如有柱温箱，通常设定不超过35℃。 ● 溶剂的选择应测定样品溶液在该溶剂中的稳定性
来衡量，尽量勿选择挥发性强的溶剂；同时应保 证对照溶液的主成分峰面积精密度良好。
质量标准中制订有关物质的原则
● 采用杂质对照品法、用于降解产物的准确测定， 如氢氯噻嗪、对乙酰氨基酚等。
RSD
杂质-1（为已知杂质）
青蒿琥酯
杂质-2
峰面积 14811 36028 59520 68980 78948 91708
百分比 0.14% 0.35% 0.57% 0.66% 0.75% 0.86%
方法学验证中各项指标的深度剖析2015讲解
质量标准中制订有关物质的原则
● 采用杂质对照品法、用于降解产物的准确测定， 如氢氯噻嗪、对乙酰氨基酚等。
● 采用强破坏试验破坏出杂质。如中国药典中的氧 氟沙星所有品种，均在HPLC法的色谱条件下拟 定了：取供试品溶液，置紫外灯下（254nm）照 射4小时以上，使产生的紧邻主峰前的杂质峰与 主峰的分离度应符合规定。
四、检测限
● 信噪比的三倍 —— 纯属“纸上谈兵”， 实际测定中根本用不上。 ● 是相对值，不是绝对值。是相对于供试品 溶液浓度的多少分之一而言，一般至少要在 5000倍以上。
有关物质、含量与自身对照三者浓度的关系
浓 度 进样量 绝对值 相对于样品测定浓度的
最大进样量 50mg/ml 以上 20μl
入1%浓度的杂质对照品，以模拟样品 中有可能存在的状态。
介绍配制方法 —— 先配制杂质贮 备液，再用供试品溶液（或浓的对照 品溶液）来稀释，简便、易行！
存在问题 —— 配制相同浓度，测定 样品时，主成分峰骤然加大，将杂质 峰覆盖。
强破坏试验的目的： 验证药品在遭遇了极端的气候环境 条件下产生的杂质，在所建立的色谱 条件下是否能够分离、测定。
方法学认证中溶液稳定性的全面判定 不能单从主成分入手！ 还要注意所有组分的百分比变化，
绝对值变化！
流速、柱温与溶剂的选择
● 在测定时通常调节流速使主成分保留时间稍长些， 且使主成分峰不拖尾即可。
● 柱温对分离效果的影响虽有一定的影响，但不甚 显著，如有柱温箱，通常设定不超过35℃。
● 溶剂的选择应测定样品溶液在该溶剂中的稳定性 来衡量，尽量勿选择挥发性强的溶剂；同时应保 证对照溶液的主成分峰面积精密度良好。
强力破坏试验
● 水破坏 取原料适量，加水溶解后，在90℃放置24小时。 ● 氧化破坏 取原料适量，用5%过氧化氢溶液溶解后，在 90℃放置24小时。 ● 强碱破坏 取原料适量，用1mol/L氢氧化钠溶液溶解后， 在90℃放置24小时。 ● 强酸破坏 取原料适量，加1mol/L盐酸溶液溶解后，在 90℃放置24小时。 ● 高温破坏 取原料适量，依据各自品种的熔点不同，在高 温下破坏至外观性状改变 ● 强光破坏 取原料适量，置紫外灯下照射48小时。
必读的方法学验证总结
必读的方法学验证总结新药申报时，药品质量标准中分析方法必须验证；药物生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法必须进行验证。
一、分析方法学验证事项药物分析检验时药品生产的GMP的药物分析的方法学验证，是保证药物分析结果准确性的前提和基础，也是实现药物分析检测GMP的必然要素。
构成药物分析中的检测方法验证，这要涉及到以下些方面的内容：1、分析方法验证成功的前提条件：（1）仪器已经确认、校正并在有效期内（2）经过培训的人员（3）可靠稳定的对照品（4）可靠稳定的实验试剂（5）确认受试溶液的稳定性，在规定时间内无降解。
2、分析方法学验证所要求验证的内容：（1）含量的测定（2）杂质的含量测定（3）药物的定性鉴定（4）药物的含量均匀度测定（5）药物的微生物检测（6）药物的细菌内毒素的检测验证内容准确度：准确度是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，用百分回收率表示。
测定回收率R（recovery）的具体方法可采用加样回收试验法来进行测定。
加样回收试验已准确测定药物含量P的真实样品+已知量A的对照品（或标准品）测定，测定值为M。
数据要求:规定的范围内，至少用9次测定结果评价，如制备高、中、低三个不同浓度样品各测三次。
精密度：（重复性、中间精密度和重现性精密度是指在规定条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。
用偏差（d）、标准偏差(SD)、相对标准偏差(RSD)（变异系数，CV）表示。
（1）重复性(repeatability):在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度；在规定的范围内，至少用9次测定结果评价，如制备三个不同浓度样品各测三次或把被测物浓度当作100%，至少测6次进行评价。
（2）中间精密度同一实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备所得结果的精密度。
（3）重现性(reproducibility)不同实验室，不同分析人员测定结果的精密度。
方法学验证中各项指标的深度剖析 谢沐风
● 检测波长的确定 涉及到各被检测物质在该波长下的响应因子是否 相同，即所谓重量校正因子的问题。（ 。（f=A杂质 被 杂质/A被 相同，即所谓重量校正因子的问题。（ 杂质 测成分） 测成分） 选取主成分与各杂质具有相同紫外吸收的波长 （f=1.0）。 ）。 选取各杂质紫外吸收大于主成分紫外吸收的波长 ），这样可更加严格控制杂质的限度 （f>1.0），这样可更加严格控制杂质的限度。 ），这样可更加严格控制杂质的限度。 如选取各杂质紫外吸收小于主成分紫外吸收的波 应必须加入重量校正因子（ ），否则将得 长，应必须加入重量校正因子（f<1.0），否则将得 ）， 到错误的判断。 到错误的判断。
专属性试验验证图谱
配制相同浓度， 存在问题 —— 配制相同浓度，测定 样品时，主成分峰骤然加大， 样品时，主成分峰骤然加大，将杂质 峰覆盖。 峰覆盖。 强破坏试验的目的： 强破坏试验的目的： 验证药品在遭遇了极端的气候环境 条件下产生的杂质， 条件下产生的杂质，在所建立的色谱 条件下是否能够分离、测定。 条件下是否能够分离、测定。
测定结果： 测定结果： 1）阐述如何看待截距和斜率、如何应用。 ）阐述如何看待截距和斜率、如何应用。 2）误差在哪里，应用时的注意事项。 ）误差在哪里，应用时的注意事项。 3）为什么没有不成线性的？通常 、H、O、 ）为什么没有不成线性的？通常C、 、 、 N结构，紫外监测器决定。 结构， 结构 紫外监测器决定。 个别化学键所致。梯度洗脱时， 个别化学键所致。梯度洗脱时，有时会 出现不成线性。 出现不成线性。 4）都成线性、为何还要做？最小二乘法的 ）都成线性、为何还要做？ 原理知晓。 原理知晓。
唑 来 磷 酸 结 构 式
引申使用： 引申使用： 1）有关物质测定 归一化法和自身对照法的 ） 相互妙用。 相互妙用。 2）缓释制剂溶出度测定，对照品浓度设定 ）缓释制剂溶出度测定， 为中间浓度。举例说明。 为中间浓度。举例说明。 3）回收率试验为何做 ）回收率试验为何做80%~120%即可？亦 即可？ 即可 及样品浓度与对照品浓度接近到何等程度的 理解。 理解。 4）国内只注重相关系数，不注重截距。 ）国内只注重相关系数，不注重截距。
分析方法验证的内容
分析方法验证的内容在科学研究和工程实践中，分析方法验证是非常重要的一环。
通过验证分析方法的准确性和可靠性，可以确保数据和结果的准确性，为后续的研究和实验提供可靠的基础。
本文将围绕分析方法验证展开讨论，包括其定义、重要性、常用的验证方法等内容。
首先，分析方法验证是指通过实验和比较，验证分析方法的准确性和可靠性。
在科学研究和工程实践中，我们常常需要进行数据分析和实验测试，而分析方法的准确性直接影响到结果的可信度。
因此，验证分析方法是确保数据和结果准确的重要手段。
其次，分析方法验证的重要性不言而喻。
在实验研究中，如果采用的分析方法不准确或不可靠，将导致实验结果的误差和偏差，甚至影响到研究结论的正确性。
而在工程实践中，如果分析方法不准确或不可靠，可能导致产品质量的下降，甚至带来安全隐患。
因此，验证分析方法对于科学研究和工程实践来说至关重要。
那么，我们应该如何进行分析方法验证呢？常用的验证方法包括对照实验、模拟实验、重复实验等。
对照实验是指在同一条件下使用不同的分析方法进行实验，比较结果的差异来验证方法的准确性。
模拟实验是指通过数学模型或计算机模拟来验证分析方法的可靠性。
重复实验是指在不同条件下重复进行实验，以验证方法的适用性和稳定性。
通过这些验证方法，可以全面地评估分析方法的准确性和可靠性。
除了以上提到的验证方法，我们还可以采用统计分析、误差分析、灵敏度分析等手段来验证分析方法。
统计分析可以帮助我们评估分析方法的可靠性和置信度。
误差分析可以帮助我们识别和评估分析方法的误差来源和大小。
灵敏度分析可以帮助我们评估分析方法对参数变化的敏感程度。
这些手段可以帮助我们全面地验证分析方法的准确性和可靠性。
综上所述，分析方法验证是确保数据和结果准确的重要手段，对于科学研究和工程实践至关重要。
通过对照实验、模拟实验、重复实验等验证方法，以及统计分析、误差分析、灵敏度分析等手段，可以全面地评估分析方法的准确性和可靠性。
只有确保分析方法的准确性和可靠性，我们才能获得真实可靠的数据和结果，为科学研究和工程实践提供可靠的基础。
杂质检查方法的方法学验证各项指标分析
杂质检查方法的方法学验证各项指标分析姓名：王芳药物分析中药品检验基本程序包括：鉴别、检查、含量测定、写实验报告等步骤检查项下包括反映药品安全性有效性的试验方法和限度、均一性、纯度等制备工艺要 求等内容。
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、 疗效,甚至对 人体的健康有害的物质。
杂质的来源可由生产和贮藏过程中引入：①生产过程中主要是由 于所用原料不纯或者原料反应过程中反应未完全 ，以及反应的中间产物、 反应的副产物等 造成药品原料中杂质的存在；或者是由原料生产过程中反应的溶媒、催化剂等溶剂的残留 所造成的药物的杂质。
②贮藏过程引入主要是受温度、 湿度、日光、空气等外界条件的影响或者受微生物的作用产生的杂质。
在药物的研究、 生产、贮存和临床应用等方面，必 须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。
原料药和制剂主要是对药物中的微量杂质进行纯度检查，以判断药物纯度是否符合杂 质限量的规定要求，而生物制品的杂质检查除包括一般杂质检查，特殊杂质检查外还应对 其进行安全性检查。
杂质定量、定性检查方法主要是根据药物和特殊杂质在理化性质上的 差异来进行的，可以采用容量分析法，光谱法分析法，色谱分析法等，各种检测方法所需 的方法学验证的指标包括准确度，精密度，专属性，线性，范围，检测线、定量线，耐用 性八项指标，但采用不同方法所需的指标不尽相同，杂质限量检查一般需要验证专属性， 检测线，耐用性。
而杂质定量分析方法除检测限外其它指标一般都需验证 ⑷。
不同实验应该根据不同实验目的对对各项指标进行验证，下面就杂质种类及近年来检 测杂质最常用的检测方法进行分析：1、 特殊杂质特殊杂质是指在药物制备和贮存过程中 ， 或合成过程中产生的副产物等，多指有机杂质, 性的对映体。
HPLC 法测定萘普生缓释片有关物质的含量： 该缓释片主药是萘普生，特殊杂质为(6—甲氧基—2—萘乙酮)，方法采用高效液相色谱法(HPLC)法；色谱柱：以十八烷基硅烷键 合硅胶为学号: 由于药物性质不稳定而产生的降解产物 也包括残留溶剂和手性化合物中无特殊毒相；检测波长为240nm;流速：/min; 进样量：10卩I .填充剂；以/L的磷酸二氢钾一甲醇-乙腈(40: 25: 35) 磷酸调节PH至为流动1.1.1 系统适应性：首先针对高效液相色谱法应进行系统适应性指标（理论塔板数、分离度、重复性、拖尾因子）验证，该实验得出萘普生主峰与已知杂质峰（6-甲氧基-2-萘乙酮）分离良好，萘普生主峰理论半数大于5000,符合规定。
方法学验证中各项指标的深度剖析-
一、线性试验
主成分含量测定 以测定浓度为100% ， 50%~120%之间选取5个点即可。
溶出（释放）度测定 以释放量的10%～ 120%间选取5个点即可。
杂质含量用杂质对照品准确测定 以杂质限 度为100% ，50%~120%之间选取5个点即可。
130
120
91708 5.923 0.86
110
100
90
80
70
60
0
2
4
6
10432888 8.410 98.16
160
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140
130
120
110
59185 14.626 0.56
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90
80
70
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8
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12
14
16
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20
22
24
m in
时间(h) 0 0.5 1 1.5 2 3
RSD
● 采用自身对照法时，对照溶液与供试品溶液必须 在同一斜率、峰宽下进行积分计算。
● 供试品溶液最小峰面积的设定将直接导致测定结 果。设定得太小，会导致很多小峰甚至是基线漂 移的小峰均被积分出作为杂质峰，从而导致杂质 峰面积增加，易判断为不合格；如设定得过大， 又将反映不出杂质情况。
方法学认证中的耐受性试验 是指更换试验因素，如不同人员、 不同仪器，不同色谱柱型号、厂家， 不同试剂等因素。这一点才是真正至 关重要的！认证时不可能做到这一点， 出现问题时往往要考虑到。
四、检测限
● 信噪比的三倍 —— 纯属“纸上谈兵”， 实际测定中根本用不上。 ● 是相对值，不是绝对值。是相对于供试品 溶液浓度的多少分之一而言，一般至少要在 5000倍以上。
深度解读分析方法学验证各项关键指标要求
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的分离。
系统适用性试验的配制方法： 在100％浓度的主成分溶液中加 入1%浓度的杂质对照品，以模拟样品 中有可能存在的状态。 介绍配制方法 —— 先配制杂质贮
备液，再用供试品溶液（或浓的对照
品溶液）来稀释，简便、易行！
专属性试验验证图谱
存在问题 —— 配制相同浓度，测定 样品时，主成分峰骤然加大，将杂质 峰覆盖。
●
方法学认证中的耐受性试验
是指更换试验因素，如不同人员、 不同仪器，不同色谱柱型号、厂家，
不同试剂等因素。这一点才是真正至
关重要的！认证时不可能做到这一点， 出现问题时往往要考虑到。
方法学认证中溶液稳定性的全面判定
不能单从主成分入手！ 还要注意所有组分的百分比变化，
绝对值变化！
10 6
三、准确度试验 用回收率来衡量
作法：在80%~120%间选择3点或5点， 原因是由外标一点法决定的。
已知杂质、且有杂质对照品的，可采
用加入法，即加样回收率来评价。
一般情况下，只要空白辅料无干扰，
回收率均是良好的！
四、专属性
有关物质为主，其他检测项目（含量） 基本上均参照有关物质。
有关物质的验证，采用中间体和降解产
VWD1 A, Wavelength=280 nm (XMF\05112203.D)
15.753
mAU 6 4 2 0 0 5 10 VWD1 A, Wavelength=280 nm (XMF\05112204.D) 15
20
25
30
35
40
min
6 4 2 0 0 5 10 VWD1 A, Wavelength=280 nm (XMF\05112205.D) 15
有关物质、含量与自身对照三者浓度的关系
浓 度 进样量 绝对值 相对于样品测定浓度的
最大进样量 50mg/ml 以上 20μl 供试品溶液 对照溶液 最低检出量 5mg/ml 50μg/ml 1μg/ml 20μl 100μg 20μl 20μl 1μg 20ng 100%（5000 倍） 1% 0.02%
14.812
15.928
mAU
20
25
30
35
40
min
mAU 6 4 2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 min
谢沐风 上海市药品检验所 xiemufeng@
一、线性试验
主成分含量测定 以测定浓度为100% ，
50%~120%之间选取5个点即可。
溶出（释放）度测定 以释放量的10%～ 120%间选取5个点即可。 杂质含量用杂质对照品准确测定 以杂质限 度为100% ，50%~120%之间选取5个点即可。
9 0
4502 2.729
8 0Βιβλιοθήκη 8.410 98.167 0
6 0 0
1043288
2
4
6
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1 4
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2 2
2 4
杂质-1（为已知杂质） 时间(h) 0 0.5 1 1.5 2 3 RSD 峰面积 14811 36028 59520 68980 78948 91708 百分比 0.14% 0.35% 0.57% 0.66% 0.75% 0.86%
强破坏试验的目的：
验证药品在遭遇了极端的气候环境
条件下产生的杂质，在所建立的色谱
条件下是否能够分离、测定。
● 检测波长的确定 涉及到各被检测物质在该波长下的响应因子是否 相同，即所谓重量校正因子的问题。（f=A杂质/A被 测成分） 选取主成分与各杂质具有相同紫外吸收的波长 （f=1.0）。 选取各杂质紫外吸收大于主成分紫外吸收的波长 （f>1.0），这样可更加严格控制杂质的限度。 如选取各杂质紫外吸收小于主成分紫外吸收的波 长，应必须加入重量校正因子（f<1.0），否则将得 到错误的判断。
青蒿琥酯 峰面积 10369600 10146525 10382388 10344541 10360386 10432888 0.96％ 百分比 99.26% 98.89% 98.58% 98.45% 98.33% 98.16%
杂质-2 峰面积 57511 55786 58098 59521 59172 59185 百分比 0.55% 0.54% 0.55% 0.57% 0.56% 0.56%
测定结果： 1）阐述如何看待截距和斜率、如何应用。 2）误差在哪里，应用时的注意事项。 3）为什么没有不成线性的？通常C、H、O、 N结构，紫外监测器决定。 个别化学键所致。梯度洗脱时，有时会 出现不成线性。 4）都成线性、为何还要做？最小二乘法的 原理知晓。
唑 来 磷 酸 结 构 式
引申使用： 1）有关物质测定 归一化法和自身对照法的 相互妙用。 2）缓释制剂溶出度测定，对照品浓度设定
为中间浓度。举例说明。
3）回收率试验为何做80%~120%即可？亦
及样品浓度与对照品浓度接近到何等程度的
理解。
4）国内只注重相关系数，不注重截距。
二、精密度试验
重复性试验：连续进样6次。 中间精密度试验和重现性试验通过“耐用 性试验中的溶液稳定性试验”来体现。 浓度极低时才会不理想，加大进样量。 色谱峰形极为重要，对称性、柱效等参数。 加大柱温、增加流动相中有机相比例，使被 测物质峰尽快出峰。
90℃放臵24小时。
● 高温破坏 取原料适量，依据各自品种的熔点不同，在高
温下破坏至外观性状改变
● 强光破坏 取原料适量，臵紫外灯下照射48小时。
四、检测限
●
信噪比的三倍 —— 纯属“纸上谈兵”，
实际测定中根本用不上。
●
是相对值，不是绝对值。是相对于供试品
溶液浓度的多少分之一而言，一般至少要在 5000倍以上。
杂质-3 峰面积 5032 22331 31717 33898 38065 450002 百分比 0.05% 0.22% 0.30% 0.32% 0.36% 0.42%
新杂质
mAU
9 0 8 0 7 0 6 0
10 1
91708 5.923 0.86
10 1
10 0
均未 检出
流速、柱温与溶剂的选择
●
在测定时通常调节流速使主成分保留时间稍长些，
且使主成分峰不拖尾即可。
●
柱温对分离效果的影响虽有一定的影响，但不甚
显著，如有柱温箱，通常设定不超过35℃。
●
溶剂的选择应测定样品溶液在该溶剂中的稳定性
来衡量，尽量勿选择挥发性强的溶剂；同时应保
证对照溶液的主成分峰面积精密度良好。
质量标准中制订有关物质的原则
介绍该项检测的由来和历史背景 要看主峰里是否有杂质，如何判 断？但需注意DAD检测器的局限性，
介绍“土办法”！
结果：目前从来没有推翻现行色
谱条件的。意义在哪里。如何应用，
拿到只是“走形式”？
最小峰面积的设定
● 其设定，不是绝对值，而是相对值。
● 英国药典中有明确的说明：凡有关物质的检测采用HPLC
●
采用杂质对照品法、用于降解产物的准确测定，
如氢氯噻嗪、对乙酰氨基酚等。
●
采用强破坏试验破坏出杂质。如中国药典中的氧
氟沙星所有品种，均在HPLC法的色谱条件下拟
定了：取供试品溶液，臵紫外灯下（254nm）照 射4小时以上，使产生的紧邻主峰前的杂质峰与 主峰的分离度应符合规定。
●
不采用任何方式。
典型强破坏试验图谱
积分参数的设定
●
积分参数的设定是非常重要的。由斜率(Slope)、 峰宽(Width)、最小峰面积(Min Area)组成。
●
采用自身对照法时，对照溶液与供试品溶液必须 在同一斜率、峰宽下进行积分计算。
供试品溶液最小峰面积的设定将直接导致测定结 果。设定得太小，会导致很多小峰甚至是基线漂 移的小峰均被积分出作为杂质峰，从而导致杂质 峰面积增加，易判断为不合格；如设定得过大， 又将反映不出杂质情况。
● 原料药销售与购买的合同中，为确保双方达成一致意见，
此点应予以重视。
强力破坏试验
● 水破坏 取原料适量，加水溶解后，在90℃放臵24小时。
● 氧化破坏 取原料适量，用5%过氧化氢溶液溶解后，在
90℃放臵24小时。
● 强碱破坏 取原料适量，用1mol/L氢氧化钠溶液溶解后，
在90℃放臵24小时。
● 强酸破坏 取原料适量，加1mol/L盐酸溶液溶解后，在
法测定时，均规定舍弃对照溶液主峰面积几分之几的峰面积。 普通样品测定时，通常为1/10~ 1/20（即相当于样品测定浓 度的0.1%~0.05%）。如规定杂质限度为1.0%，对照溶液峰 面积为10000，那么，最小峰面积可考虑设定为1000~500 左右。新药稳定性考核时，可设定到0.01%的最小峰面积。
220 m 8 m :1 n , n 傾 僗 僩 梟 乕 僱 昗 僥 乕 弨 塼 傾 僗 僩 梟 2R p 乕 僱 昗 僥 乕 弨 塼 0- e4
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